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耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响(上)

耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响(上)

医学 临床研究 文献翻译
105
2020-12-10 19:21:04


营养素

耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响


耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响(下)

来源于:MDPI

Leslie A.Consitt 1,2,3,*,Courtney Dudley 4和Gunjan Saxena 1

1 俄亥俄州大学俄亥俄大学生物医学系,美国俄亥俄州45701; saxenag@ohio.edu

2 俄亥俄州大学俄亥俄肌肉骨骼和神经病学研究所,雅典,俄亥俄州45701,美国

3 俄亥俄州大学糖尿病研究所,雅典,美国俄亥俄州45701

4 俄亥俄州大学生物科学系,美国俄亥俄州45701; cd630016@ohio.edu

  


收到:2019年9月16日;接受:2019年10月18日;发布时间:2019年11月3日


摘要:衰老与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生有关。尽管这个过程是多方面的,但骨骼肌与年龄相关的变化有望导致葡萄糖代谢受损。其中一些变化包括肌肉减少症,胰岛素信号传导受损和葡萄糖利用不平衡。耐力和阻力运动训练已被认可为改善老年人葡萄糖耐量和全身胰岛素敏感性的干预措施。虽然两种运动通常都会提高老年人的胰岛素敏感性,但发生这种运动的代谢途径可能不同,并且可能取决于肥胖和2型糖尿病等既往疾病的状况。在这篇综述中,我们将首先重点介绍骨骼肌与年龄相关的变化,这可能会导致胰岛素抵抗,然后是对老年人对胰岛素刺激的葡萄糖代谢的耐力和抵抗力训练适应性的比较。

 

关键词:年龄骨骼肌;胰岛素敏感性耐力运动抵抗运动; AS160;丙酮酸脱氢酶糖原





1.
年龄和胰岛素抵抗 

据估计,60岁以上的人中有30%受2型糖尿病的影响[1]。衰老与葡萄糖耐受不良和全身胰岛素抵抗相关[2-8],导致这些疾病的因素复杂且可能是多方面的包括年龄[2],体育活动减少[9],发炎[10],和/或体内脂肪增加[9,11]。由于骨骼肌是胰岛素介导的葡萄糖摄取的主要靶标[12],因此与年龄相关的该组构和代谢变化也被认为在老年人胰岛素抵抗的发病机理中起主要作用。


2.年龄和骨骼肌萎缩

与年龄相关的肌肉萎缩早在25岁开始,并在之后加速,因此,到80岁时,约40%的外侧股外侧肌(大腿肌肉)丢失了[13]。当前讨论年龄相关的肌肉质量下降(称为肌肉减少症)的许多文献集中在对肌肉力量和力量的不利影响上,导致运动能力丧失和无法进行日常活动,包括爬楼梯和举起物体[14] 。虽然这些显然是至关重要的问题,但也应注意,肌肉减少症对葡萄糖的摄取具有有害作用,因为它减少了胰岛素刺激的葡萄糖处置的可用肌肉[15]。

Lexell等人的早期工作。 [13]报告说,随着年龄的增长而发生的萎缩是由于I型(氧化性)和II型(糖酵解性)肌肉纤维的损失以及纤维尺寸的减小引起的。


(横截面积)主要影响II型纤维[13]。这些发现后来得到了Coggan及其同事(1992年)的支持[16],他们报告说,老年人群的腓肠肌IIa型和IIb型截面积与年幼的相比有所减小,尽管百分比没有差异。I型和II型纤维。

除了横截面积的损失外,II型纤维似乎也受到老化过程中葡萄糖代谢的负面影响。单纤维蛋白质组学分析显示,与年轻人相比,经常活动的老年人的II型纤维中参与糖酵解和糖原代谢的蛋白质下调[17]。此外,据报道,与年轻人(约29岁)相比,老年人(~64岁)和年轻人(~29岁)相比,负责胰岛素刺激葡萄糖摄取的转运蛋白GLUT4蛋白在II型纤维中减少,但在I型纤维中没有减少[18]。虽然肌萎缩可能在胰岛素抵抗中起作用,但是骨骼肌内发生的与年龄有关的代谢和细胞变化被认为具有重要作用,并且一直是研究人员试图阐明与年龄相关的胰岛素抵抗的细胞内机制的焦点。目前的审查将概述其中的一些机制,然后进行讨论和

改善老年人胰岛素敏感性的两种有效干预措施的比较:耐力和抵抗运动训练。


 

3.年龄和骨骼肌胰岛素抵抗

为了研究引起胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少的细胞机制,一些研究已经检查了骨骼肌中胰岛素信号传导级联。在人[2,8]和动物[19-21]模型中都报告了骨骼肌胰岛素信号的年龄相关损伤。在健康,对胰岛素敏感的个体中,胰岛素与胰岛素受体结合以启动信号传导级联反应,这涉及胰岛素受体的磷酸化,胰岛素受体底物1(IRS-1)与磷酸肌醇3激酶(PI3K)的缔合,苏氨酸的Akt2磷酸化308和473位丝氨酸,以及AS160在许多位点上的磷酸化,使4型葡萄糖转运蛋白(GLUT4)易位到质膜[22,23]葡萄糖进入肌细胞(肌细胞),会经历非氧化性葡萄糖处置(主要是糖原合成)或线粒体葡萄糖氧化(图1)。

为了研究胰岛素信号传导障碍是否会导致与年龄相关的胰岛素抵抗,我们小组研究了久坐的成年男性和女性,年龄范围广泛(18-84岁),均在基线和60分钟内进行了股外侧肌活检。高胰岛素-正常血糖钳夹[2]。我们确定,随着年龄的增长,胰岛素刺激的AS160在丝氨酸588,苏氨酸642和丝氨酸666(而不是丝氨酸318或751)上的磷酸化会受到损害,并伴随着全身胰岛素抵抗的发生[2]。先前的研究已经确定胰岛素可以诱导AS160在丝氨酸318,丝氨酸588,丝氨酸751和苏氨酸642上的磷酸化[24],并且这些位点位于Akt磷酸化的共有序列内[24]有趣的是,胰岛素刺激丝氨酸473上的Akt磷酸化保留在我们的老年人中,这表明已知另一种调节AS160磷酸化的激酶和/或磷酸酶[25–27]在与年龄相关的AS160磷酸化损伤中起作用。无论损伤的来源如何,衰老对胰岛素刺激的丝氨酸588和苏氨酸642磷酸化均具有负面影响,这一事实至关重要,因为据信这两个位点对GLUT4易位性的综合影响最[24]


与我们的发现相反,Peterson等人。 [8],报道了在老年人中AS160上游的损伤,其与重指数(BMI),脂肪质量和习惯性体育活动相匹配的年轻个体。在那项研究中,高胰岛素血症20分钟后,老年人的骨骼肌Akt活性低于年轻人。不同的发现可能是由于测量了磷酸化与活性之间的关系。然而,也可以想到,Akt测量的时机发挥了作用。我们以前曾报道过,老年人对高胰岛素血症的代谢反应延迟[28],并且在胰岛素刺激20分钟后,无论年轻人还是老年人都不会达到稳态的葡萄糖摄取。因此它是在老年人中,高胰岛素血症期间骨骼肌Akt活性可能减弱,但在达到稳定状态时,其骨骼肌Akt活性可恢复至其年轻同龄人。但是,仍存在与年龄有关的特定位点AS160磷酸化缺陷,至少部分导致老年人的胰岛素抵抗。迄今为止,还没有已知的研究以人类的纤维类型研究年龄对胰岛素信号的影响。然而,据报道,在老年大鼠中,离体大鼠比目鱼肌(主要是I型纤维)中胰岛素刺激的Akt磷酸化受到了损害,但上表皮比目鱼肌(主要是II型纤维)却没有受损[20],这表明应该在人类中进行进一步的研究。



人体胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖代谢概述.png

图1.人体胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖代谢概述。胰岛素与胰岛素受体结合后,它会激活信号传导级联反应,从而导致4型葡萄糖转运蛋白(GLUT4)易位至质膜,从而促进葡萄糖吸收进入肌肉细胞。进入细胞的大部分葡萄糖要么以糖原的形式存储,要么在线粒体中被氧化,要么转化为乳酸。 IRS-1:胰岛素受体底物1; PI3K:磷酸肌醇3-激酶; GS:糖原合酶; PDH:丙酮酸脱氢酶。 

在某些[2,18,29],但并非所有[29-31]研究中,骨骼肌GLUT4随着衰老而减少。这些不一致的发现可能部分归因于受试者之间的纤维类型差异。加等。[18]报告说,与年轻人(平均年龄29岁)相比,股外侧肌II型纤维中GLUT4的年长者(平均年龄:64岁)减少了约25%,而在I型纤维中没有观察到差异。尽管整个肌肉中GLUT4的含量很重要,但是响应胰岛素刺激的信号而特别位于质膜中的GLUT4的含量具有更大的生理意义。不幸的是,由于通过传统技术分离质膜所需的组织数量,尚无已知研究调查人类衰老对GLUT4转运的影响。据报道,在老年(24个月)大鼠的股四头肌中,响应胰岛素,GLUT4易位至质膜的能力受损[32]。两者合计,这些结果表明,与年龄相关的胰岛素信号转导障碍可能有助于减少GLUT4从细胞内GLUT4储存囊泡(GSV)到质膜的运输,最终导致胰岛素抵抗和衰老。


4.年龄和非氧化性(糖原合成)和氧化途径

据报道,与年轻人相比,老年人的胰岛素刺激的非氧化处置率降低了[33-35]。尽管非氧化代谢可以包括糖原合成以外的其他途径(即磷酸戊糖和己糖胺生物合成途径),但大多数骨骼肌的非氧化代谢是通过糖原合成途径发生的,这将是本综述的重点。早期研究表明,老年人的静息骨骼肌糖原存储量比年轻个体低约60%[36],这明年龄相关的糖原合酶途径受损。支持这一点的是,据报道,与年轻人相比,在老年人中胰岛素刺激的骨骼肌糖原合酶活性降低了[34,37]。

当体重和体重指数相匹配[39]以及将氧化速率归一化为总葡萄糖处置量时[40],也有证据支持老年人胰岛素刺激的葡萄糖氧化受损。老年人降低了胰岛素刺激的葡萄糖摄取的事实(可能是通过降低的胰岛素信号传导以及可能是如上所述的GLUT4引起的)常常混淆了准确比较负责肌肉内葡萄糖利用的细胞内途径的能力。例如,老年人中细胞内途径的活性降低(氧化或糖原合酶)可能仅归因于进入肌肉的葡萄糖减少(即,葡萄糖可利用性降低)。为了控制老年人降低的葡萄糖摄取量,Gumbiner等人。 [40]使年龄较大的个体的胰岛素刺激的葡萄糖摄取与年龄较小的个体相匹配,并报道了老年人的全身葡萄糖氧化减弱,而两组之间的非氧化代谢(包括骨骼肌糖原合酶测量)相似。根据他们的发现,他们得出结论,与年龄有关的胰岛素刺激的葡萄糖氧化减少可导致与衰老相关的胰岛素抵抗,而与葡萄糖摄取的缺陷无关。


我们的小组推测,在控制胰岛素刺激的葡萄糖摄取时,老年人的肌内葡萄糖可能会优先从氧化运往厌氧代谢。在高胰岛素-正常血糖钳制过程中,我们报道了在正常化后的葡萄糖摄取后,老年人的血浆乳酸水平高于年轻人群。特别令人感兴趣的是,胰岛素刺激的乳酸盐增加与骨骼肌丙酮酸脱氢酶(PDH)调节(磷酸化)受损有关[41]。 PDH是一种线粒体酶,可将葡萄糖(丙酮酸)的副产物转化为乙酰辅酶A,并进入柠檬酸循环进行氧化。其他人也报道了在胰岛素刺激期间老年人骨骼肌PDH通量减少[8],突显了一种潜在的机制,其有助于减少葡萄糖氧化。综合起来,这些研究提供了证据,表明在胰岛素刺激的情况下,骨骼肌PDH的调节可能会因衰老而受损,从而导致葡萄糖减少

氧化,可能对代谢柔韧性和胰岛素敏感性有不利影响[42,43]。


5.老年人的体育锻炼,运动和胰岛素敏感性

长期以来,体育锻炼与年龄增长的个人优越的健康状况和生活质量的提高相关[44]。哈佛校友健康研究的一项研究表明,没有重大健康风险的老年男性(平均年龄:66岁)可以通过成为“周末战士”(每周至少1000 kcal)来减少死亡的风险[45],这表明即使每周进行一到两次运动也可以延长一个人的寿命。与不活动的老年人相比,一生中一直活跃的老年人的代谢健康水平更高[46]。许多研究人员认为,随着年龄的增长,体育活动的减少是决定与年龄相关的胰岛素抵抗程度的主要因素[9]。据报道,缺乏运动是造成7%的2型糖尿病病例的原因[47],而参加运动会增加个人无糖尿病的寿命[48]。鉴于传统研究的重点是尝试确定运动强度对改善胰岛素敏感性的要求,而目前的研究表明,总累积活动时间是最重要的变量改善久坐的人的胰岛素敏感性[49]。考虑到骨骼肌在葡萄糖处置中的重要性,响应运动引起的肌肉收缩而发生的肌肉适应可能有助于改善胰岛素敏感性。尽管不是当前论文的重点,但急性运动对新陈代谢的影响不应忽略,在其他地方进行回顾[50]。许多对照运动训练研究表明,与年轻人相比,老年人的全身胰岛素敏感性和骨骼肌代谢得到改善,从而成为改善或预防老年人群胰岛素抵抗的有效干预措施[2,3 ,51–53]。以下将描述已记录的骨骼肌细胞内适应性变化,这些变化可响应耐力或抵抗力训练而提高老年人的胰岛素敏感性。

6.耐力训练

研究耐力训练对中老年男性影响的早期研究表明,与年轻人相比,他们在全身有氧能力和骨骼肌代谢适应能力方面有相当的提高[54]。随后的研究旨在探讨骨骼肌的细胞机制,耐力训练可改善老年人胰岛素敏感性,包括改善胰岛素信号级联和葡萄糖利用。


6.1老年人的耐力训练和骨骼肌胰岛素信号传导

尽管有报道说耐力训练会增加老年个体的骨骼肌Akt蛋白质含量[37,55],但当将其标准化为总蛋白质时,似乎不会改变胰岛素刺激的Akt磷酸化水平[2,55]或较年轻的个体[56] 。尽管这些发现暗示由于蛋白质增加,Akt容量可能会增加,但它们也表明,如果存在改善的敏感性/效率,则它位于Akt的下游。为此,我们的研究小组报告说,在3个月的中等强度耐力训练(VO2peak为70-75%VO2peak)中,无论肥胖和肥胖的年轻人和老年人,在丝氨酸位点588上胰岛素刺激AS160磷酸化水平升高(〜25%)。妇女[2]标准化AS160总蛋白时。特别令人感兴趣的是,我们还观察到了老年人(而非年轻人)中胰岛素刺激的AS160苏氨酸642(〜57%)和丝氨酸666(〜80%)磷酸化位点的改善,这表明年龄较大的个体可能对中度的人特别敏感。增强AS160磷酸化的强度耐力训练[2]。虽然尚不清楚AS160丝氨酸666对GLUT4易位的影响,但这些发现支持改善胰岛素敏感性的机制,因为AS160苏氨酸642对葡萄糖的摄取至关重要,丝氨酸588上增强的磷酸化对GLUT4易位具有额外的刺激作用[ 24]。


初步证据表明,老年人体内和年轻人体内脂肪的增加都可能减弱运动训练对AS160的影响。与我们在非肥胖人群中的研究结果相反,在肥胖,年龄较大的成年人(包括饮食引起的体重减轻)中进行了6个月的中等强度(60-70%VO2peak)耐力训练,并未改善胰岛素刺激的AS160磷酸化(使用抗体)设计优先检测位点苏氨酸642)[57]。同样,在年轻的肥胖个体中进行短期训练对胰岛素刺激的AS160磷酸化没有影响[58]。

在过去的几年中,高强度运动训练因其减少的时间投入和提高的年轻人对胰岛素敏感性的能力而备受关注[59]。数据表明,这些胰岛素增敏作用可扩展至老年人[52,60]。此外,据报道,在没有减轻体重的情况下,需要高强度而不是中等强度的运动来改善肥胖,老年个体的全身胰岛素敏感性[52]。最近,Mandrup等。 [60]研究了3个月的高强度有氧运动训练(骑自行车)对久坐,体重正常,绝经后妇女的影响。结果表明,高强度运动可增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取和骨骼肌Akt磷酸化(但不包括糖原合酶活性),这与以前的发现不同包括中等强度的运动(在上下讨论)。虽然这是调查高强度运动训练对老年受试者胰岛素信号传导影响的唯一已知研究,但它可能通过与传统的中强度耐力训练不同的细胞机制,提供了改善肌肉中胰岛素作用的证据。有必要进行进一步研究,研究在Akt下游进行高强度运动训练的效果,尤其是在肥胖的老年人中。


除了增强胰岛素信号传导外,在老年人的耐力训练中,增加的GLUT4可用性还可能在改善胰岛素敏感性中发挥作用。据报道,中等强度的耐力训练从7天到6个月不等,可使老年人骨骼肌GLUT4蛋白含量增加10%至106%[2,30,31,37,55,61,62]。有趣的是,最短的培训时间在GLUT4中获得了最大的收益。考克斯等。[30]报告说,在VO2peak为〜75%的情况下连续7天骑自行车1 h,老年女性(54%)和男性(106%)的骨骼肌GLUT4升高,而年轻女性中骨骼肌GLUT4的升高也相似。这些数据以及年轻个体的结果[63]表明,中等强度,高频,耐力训练会在一周内显着增加GLUT4,尤其是如果该肌肉被大量征用(即,骑行过程中的巨大肌群)而没有其他改善的话在随后的几周训练中观察到可能因肥而受的胰素信传导改善不同,据报道,训练导致的GLUT4升高在老年肥胖者中[55],以及老年2型糖尿病患者[31]。

总而言之,似乎胰岛素信号级联的改善和GLUT4可用性的提高可能至少部分地有助于响应中度至高强度耐力训练的老年非肥胖个体的胰岛素敏感性增强。肥胖和/或2型糖尿病的成年人可以通过耐力训练获得增加GLUT4蛋白含量的好处,这可能有助于通过这类运动训练改善他们的胰岛素敏感性。


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