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亚历山德拉·切萨诺*和莎拉·沃伦

【摘要】免疫疗法治疗癌症的最新成功导致了许多新化合物的开发。需要新型的临床级生物标志物来指导这些药物的选择，以获得患者受益的最大可能性。用于免疫治疗的预测性生物标志物与用于靶向治疗的传统生物标志物不同：与使用单个分析物生物标志物相比，免疫反应和肿瘤生物学的复杂性需要更全面的方法。本文综述了有效开发免疫肿瘤疗法的新型生物标志物方法，强调了下一代基因表达谱分析技术的发展前景，该技术可以有效地组织和解释生物学信息，从而在个体患者水平上发挥最大的预测价值。

关键词：生物标志物；免疫疗法免疫肿瘤学PanCancer IO360；基因表达谱基因表达签名纳米线

1. 介绍 

免疫疗法已被证明是治疗各种晚期和转移性癌症的有效方法[1]。然而，尽管第一波针对免疫调节剂的抗体的临床成功是细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）和程序性死亡配体1（PD-L1）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1） ，只有部分未选患者表现出持久反应[2]。此外，当在非选择或次优选择的患者群体中将这些药物作为单一药物在早期治疗中进行测试时，该领域正在见证3期试验的显着失败[3-7]。最后，初步数据表明，尽管这些药物的组合在某些情况下很有希望，但与毒性和成本增加相关[8,9]。免疫肿瘤学靶标的数量很高并且还在增长，针对这些靶标的治疗剂的潜在组合以及此类试剂与常规护理标准剂的组合的数量甚至更多。因此，要完全实现这种抗癌方法的潜力，就需要开发和实施新型的临床级生物标志物，以指导选择具有针对多种耐药和免疫逃逸机制的互补作用机制的药物。本文将从机械学的角度讨论旨在通知有效药物开发的新型生物标志物方法，以及免疫疗法的临床实施（即患者富集）。

2. 理想的免疫肿瘤（IO）患者浓缩选择（即“预测性”）生物标记物的必要功能

肿瘤学中的生物标志物可大致分为预后性和预测性。预后生物标志物定义为生物标志物，用于识别临床事件作为疾病自然史的一部分的可能性，例如患有疾病或所关注疾病的患者的疾病复发或进展[10]。这些生物标志物有助于告知患者有关复发风险或中位生存期，也可用于临床试验的前瞻性分层。

预测性生物标志物定义为用于鉴定更可能从某种治疗中受益的患者亚组的生物标志物。相对于未选择的人群，仅用生物标志物定义的亚组中的相关治疗药物治疗那些患者应可提高疗效的可能性。此外，无法预期会受益的患者不会接受潜在的毒性治疗，因此可以转诊为更可能有效的治疗。在靶向抗癌治疗领域，药物作用机制包括直接干扰已确定的致癌驱动因子（例如表皮生长因子（EGF）受体或人表皮生长因子受体2（Her2）表达），单一分析物生物标志物传统上，临床上一直使用直接测量肿瘤细胞上药物靶标是否存在的方法来鉴定可能从靶向治疗中受益的患者亚群。

对于免疫肿瘤学（IO）药物，即作用于宿主免疫系统的药物，情况截然不同，这些药物最终构成“疗法”，即与肿瘤作斗争。

癌症中的免疫反应反映出一系列精心调节的事件，这些事件可以自我传播（由梅尔曼和陈定义为癌症-免疫周期[11]）。这个周期的每个步骤都需要协调许多因素，包括刺激性和抑制性。这就是为什么对癌症免疫过程的评估理想地应全盘考虑而不是单个要素来解决的原因。

在患有癌症的患者中，癌症的免疫周期不能达到最佳状态。但是，任何给定患者中的一个或多个限速步骤可能不同。由于癌症免疫疗法的目标是启动或重申癌症免疫力的自我维持循环，使其能够放大和传播抗癌反应，因此最有效的方法将涉及选择性靶向任何给定患者中的限速步骤。因此，需要生物标记物在个体患者水平上鉴定障碍和基础生物学，以指导适当的治疗干预。

现在已经认识到，癌症-免疫相互作用受到一组复杂的肿瘤遗传和表观遗传因素以及宿主基因组和环境因素的影响，它们共同起作用，共同控制着抗癌反应的强度和时机。由于免疫反应和肿瘤生物学的复杂性，单一分析物生物标志物的信息量不是很高。

由于技术的飞速发展，今天，我们可以使用技术平台来测量影响癌症与免疫相互作用的因素，这些技术平台可以分别测量不同类型的潜在信息分析物（DNA，RNA和蛋白质）。免疫肿瘤学（IO）转换研究中当前的基本挑战仍然是可从小型临床样本中获得的有用信息量，以及如何轻松，及时地将数据整合为生物学和临床可行的信息。

3. IO治疗的批准和候选生物标志物

检查点抑制剂的开发在利用免疫系统排斥肿瘤方面取得了里程碑式的成就，为强大的新型遗传分析工具为免疫肿瘤学带来革命性发展奠定了基础。

检查点抑制（即针对适应性外周免疫抑制相关通路的抗体，例如CTLA-4，PD-1和PD-L1）是一种特别有前途的抗肿瘤策略，似乎在许多类型的肿瘤中都具有临床意义。此外，记忆性T细胞反应的产生可提供长期免疫力，这已被临床观察到的广泛反应所证实。此外，在对癌症免疫相互作用的生物学机制有了更深入的了解的基础上，涌现了一系列针对活化和抑制性T细胞受体的新免疫疗法，包括组织浸润淋巴细胞（TIL）在内的过继细胞疗法（ACT），嵌合体抗原受体（CARs），T细胞受体（TCR）修饰的T细胞和双特异性抗体现已通过临床评估，其中两种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）产品最近在美国被批准用于治疗难治性血液系统恶性肿瘤（特别是急性淋巴细胞白血病和弥漫性大B细胞淋巴瘤）的患者亚组[12-14]。

以下各节回顾了目前正在使用和正在研究中的与检查点抑制剂一起使用的生物标志物，主要是针对PD-1和PD-L1的生物标志物，因为临床上有用的生物标志物可预测对CTLA4治疗的反应仍未得到满足。另外，针对肿瘤内不同细胞群体的不同生物标志物也正在作为其他免疫治疗方法的IO生物标志物进行研究，但仍处于开发的早期阶段，例如调节性T细胞（Tregs），淋巴细胞活化基因3 9LAG-3），骨髓来源的抑制细胞（MDSC）和吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO）。时间将证明这些分子是否将在临床中发挥作用。

最后，开发用于癌症疫苗和CAR-T治疗的预测性生物标志物的工作也在进行中，但仍在初步阶段。在这方面，表征治疗前免疫状态的生物标志物显示出了希望，在某些情况下，已经鉴定出基因签名，这些标志似乎是有益于应答的免疫状态的有用指标[15,16]。

4. 通过免疫组织化学（IHC）测量靶标

由受体PD-1及其配体PD-L1和PD-L2组成的信号轴是T细胞功能的负调节剂。 PD-1的作用是抑制周围持续进行的免疫反应，以控制感染和炎症后的组织损伤。目前，已批准针对PD-1或PD-L1的多种抗体，主要用于治疗晚期转移性癌症，包括转移性黑素瘤，转移性非小细胞肺癌（NSCLC），复发或转移性头颈癌，难治性经典霍奇金淋巴瘤，尿路上皮癌，胃癌和带有生物标记物的癌症被称为高微卫星不稳定性（MSI-H）。对于这些疗法（后者除外），迄今为止，PD-L1IHC是评估的主要诊断方法。不幸的是，迄今为止的实践是使用不同的抗体，平台，评分系统和临界值独立开发抗PD-L1 IHC诊断测定。结果，当前的治疗和诊断矩阵对临床中的测试和决策提出了复杂的挑战。

除了当前的PD-L1 IHC分析存在的问题外，PD-L1作为单一分析物的生物标志物还具有以下缺点：主要是细胞，空间和时间异质性，所有这些都导致较差的预测准确性（尤其是较差的阴性预测值）这种生物标志物在临床中的应用[17]。此外，PD-L1表达与预后的关系尚存争议，并且在肿瘤类型之间也不同[18]。

最后，即使在高度选择的人群中，也只有不到四分之一到一半的患者从抗PD-1或抗PD-L1治疗中获得了临床益处。对反应的更准确预测可能取决于对复杂且不断发展的肿瘤免疫微环境的更多信息量度，并且可能涉及多个分析物。

5. 测量肿瘤抗原性：肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性（错配修复缺陷）

与多种癌症类型的免疫疗法反应相关的生物标志物是肿瘤突变负荷。ipiplimumab在晚期黑色素瘤的研究中首次观察到突变负荷与对免疫检查点抑制剂（在这种情况下为CTLA-4阻断剂）的反应之间的关联[19,20]，这增加了肿瘤的遗传环境可能影响肿瘤的可能性。免疫疗法提供的临床益处。

肿瘤突变负荷是肿瘤基因组内突变数目的量度，其定义为肿瘤基因组每个编码区域的突变总数。肿瘤类型中突变负荷的变异性很大，范围从几个突变到数千个突变。

低级和儿科恶性肿瘤的突变负荷最低，而与环境DNA损伤相关的上皮癌的突变程度最高。例如，在非小细胞肺癌患者中，从未吸烟者的肿瘤的体细胞突变比吸烟者肿瘤的体细胞突变少，而吸烟者的肿瘤可能具有10倍以上的突变[20]。

研究表明，高的肿瘤突变负荷与黑色素瘤[19,21]，NSCLC [22,23]和尿路上皮癌[24]对检查点抑制剂的较好应答率相关。在对抗PD-1和抗PD-L1药物表现出有限反应的肿瘤类型中观察到较低的肿瘤突变负荷，例如大肠，卵巢和前列腺肿瘤[25]。

肿瘤突变负荷可以通过全外显子组测序来确定，但是由于其成本高和生物信息学要求高，因此在临床上无法广泛使用该方法。因此，人们正在努力开发从广泛使用的下一代测序基因组中准确估算总突变量的方法。研究表明，整个基因组的突变负荷可以通过对只有几百个基因的小得多的序列进行测序来推断[26-28]。可以使用靶向测序小组估计突变负荷，其准确性与使用全外显子组测序报道的准确性相似[27,29]。例如，Foundation One测试（Foundation Medicine，美国马萨诸塞州剑桥市的Foundation Medicine）是一种经过验证的靶向测序方法，可以表征已知在实体瘤中发生突变的324个基因中的突变。因此，该测试于2017年12月获得FDA的批准，可检测先前出于临床管理目的被诊断患有任何类型实体瘤的患者的肿瘤中的突变，包括在某些癌症类型中选择适当的FDA批准的治疗方法。作为实验室开发的测试，Foundation One分析还用于证明突变负荷预测尿路上皮癌[30]，黑素瘤[31]，肺癌[32]和结直肠癌[ 33]，对于这种适应症，正在临床试验中对其进行前瞻性评估。

高肿瘤突变负荷还与DNA错配修复途径的基因突变有关（黑素细胞刺激激素（MSH）2，MSH6，MutL同源1（MLH1），减数分裂后分离的2蛋白（PMS2）），微卫星不稳定性（ MSI）和DNA聚合酶（POLE）[29]。进一步支持高突变负荷和对免疫治疗的反应之间的关联，即错配修复（MMR）缺陷型肿瘤，其基因组包含大量体细胞突变，易受免疫检查点封锁[34]。

通过全面的基因组分析测量的肿瘤突变负荷是一种重要的新兴生物标志物，在预测对免疫检查点抑制剂反应的能力方面显示出希望。需要进行进一步的研究以充分了解这种新型生物标记物如何补充当前的靶向免疫疗法及其在多种肿瘤类型中的应用。将肿瘤突变负荷与其他参数（例如基因和蛋白质表达，新抗原，MSI状态和免疫靶标）结合起来的多成分预测生物标志物系统，可能需要使医生更准确地选择将从这些疗法中受益的患者。

2017年，派姆单抗被批准用于治疗患有不可切除或转移性实体瘤的患者，这些患者已被鉴定为患有MSI-H或错配修复缺陷（dMMR），因此成为美国食品和药物管理局批准的首项癌症治疗方法（ FDA（美国食品药品管理局（FDA）），而不是根据肿瘤起源细胞。根据新的FDA标签，dMMR的存在是成人或儿童中任何不可切除或转移性实体瘤中使用检查点抑制剂派姆单抗的充分指示。由于实验室开发的测量dMMP或MSI-H的检测方法可作为与熟悉的结直肠癌相关的遗传综合征的一部分进行常规检测，因此未同时批准互补或伴随诊断方法。

6. T细胞的定量和表征

通过浸润免疫细胞表达PD-L1的潜在重要性[17]，CD8 +肿瘤浸润淋巴细胞的存在和位置[35]以及肿瘤免疫中的其他因素，目前正在研究微环境[36]，以识别临床结果的更敏感和更具体的预测因素。在许多类型的肿瘤中，相对于没有免疫浸润的肿瘤，肿瘤浸润淋巴细胞的存在与预后的改善有关。基于IHC的结肠癌Immunoscore®测定法（IS Colon； HalioDx SAS，法国巴黎）是在结肠癌的背景下开发的，众所周知，结肠癌是具有免疫原性的，可通过测量体内免疫反应来评估宿主的免疫反应-和福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织切片中肿瘤周围T细胞浸润。评分系统源自免疫情况（不同肿瘤区域内适应性免疫细胞的类型，功能方向，密度和位置），并且基于两个淋巴细胞群体（CD3，CD8或CD8，CD45RO）的测量在肿瘤的核心和浸润边缘。 Immunoscore已显示是结直肠癌的临床有用的预后标志物[37]，并且正在其他肿瘤中进行研究，作为对检查点抑制反应的预测指标。

除了枚举肿瘤内的T细胞外，表征T细胞群体的克隆性作为推断肿瘤反应性T细胞克隆扩增的一种方法也可能是有益的。免疫测序是一项能够对T细胞和B细胞谱进行分析的技术。对于给定的T细胞克隆，重排的CDR3序列是唯一的，并且随着该克隆响应抗原刺激而扩增，其流行率会增加。免疫测序法可捕获特定的单个克隆以及完整的CDR3库。该技术可作为一种商业化的检测方法ImmunoSeq（美国华盛顿州西雅图市的自适应生物技术公司）使用，尽管在这种情况下尚未确定其临床实用性。

在使用派姆单抗治疗后，ImmunoSeq已被用于对转移性黑色素瘤患者肿瘤内的T细胞谱进行测序，以检测应答者与非应答者之间所得免疫谱的差异[37]。来自应答者的预处理样品显示出更高的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）比例和更高的克隆性，而来自非应答者的样品显示出更低的TIL水平和更大的多样性。

7. 基因表达签名

与在很大程度上保持恒定的肿瘤中的突变基因相反，免疫反应是动态的并且迅速变化。因此，癌症免疫治疗领域面临的问题是如何衡量不断发展的免疫反应，识别有助于临床获益的免疫反应以及通过联合疗法朝着这个方向推动每个患者的免疫反应。基因表达签名可能是最丰富的诊断信息来源。基因表达签名是一组提供信息的基因的组合表达模式

在诊断，预后或预测治疗反应方面。

在免疫肿瘤学中，使用基因表达谱特征，可以鉴定出晚期实体瘤的两个主要子集：

• 大约三分之一的肿瘤具有T细胞发炎的肿瘤微环境特征（T细胞标志物，趋化因子，巨噬细胞激活的抗原，I型干扰素（IFN）转录谱），显示出预先存在的适应性免疫反应，因此提示该表达局部抑制因素的作用对于这种类型的肿瘤，有助于制止外周耐受的药物在临床上更有可能成功。

• 非T细胞发炎的肿瘤无T细胞浸润，提示缺乏先天免疫激活或T细胞运输受阻。这些肿瘤需要通过克服中枢耐受性或通过操纵干扰T细胞贩运的致癌基因信号通路来激活先天免疫应答的治疗方法。

目前，尽管所有开发检查点抑制剂的主要公司都在使用不同的研究级检测方法，但尚无批准的检测方法来测量肿瘤炎症水平[38]。一种基因签名，即肿瘤炎症签名（TIS），已被开发为一种临床级的检测方法，可提供有关肿瘤炎症特征的定量和定性信息。肿瘤内的免疫环境，报告免疫浸润的存在以及T细胞的功能状态。在NanoStringnCounter®基因表达系统（NanoString Technologies，Inc.，西雅图，华盛顿州，美国）上开发的TIS是一种18个基因的标记，可测量肿瘤内外周抑制的适应性免疫应答[2]。 TIS包含与抗原呈递，趋化因子表达，细胞毒活性和适应性免疫抗性有关的IFN-γ反应基因。

TIS是默克公司开发的一种临床级试验方法，用于预测对派姆单抗的免疫反应[2]。通过一系列培训活动，首先使用来自黑色素瘤的临床试验样本，然后扩展到其他肿瘤类型，开发并发展了该测定法，以定义10种癌症（黑色素瘤，膀胱癌，胃癌，头癌）中由全肿瘤T细胞发炎的表型和颈部鳞状细胞癌（HNSCC），三阴性乳腺癌，肛管，胆道癌，结直肠癌，食道癌和卵巢癌）。随后的研究证明了TIS在其他临床环境中的价值，例如在新辅助环境中用ipilimumab加nivolumab治疗的黑色素瘤[39]，以及在ipilimumab高剂量干扰素治疗的黑色素瘤中的价值[40]。在HNSCC肿瘤中，相对于PD-L1 IHC，TIS具有更高的敏感性和更高的阴性预测价值，可检测出对派姆单抗的应答者。此外，在HNSCC中，突变负荷和TIS评分均独立预测了人乳头瘤病毒（HPV）和爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）阴性的患者对pembrolizumab的反应。然而，只有TIS评分在HPV阳性或EBV阳性患者中是可预测的，据推测，其中病毒致癌基因驱动肿瘤发生和免疫反应，且突变负荷较低[41]。

基因表达分析的传统方法对于临床应用具有局限性。例如，逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）一次测量一个基因的表达，而多重表达谱分析技术（如覆盖数以千计的转录本的微阵列）通常很昂贵，并且在评估低表达水平时缺乏灵活性和可重复性。高质量的RNA样品，例如FFPE样品。因此，能够从有限数量的劣质材料中进行生物标志物多重分析的平台非常有吸引力。

Nanostring Technologies nCounter平台（美国华盛顿州西雅图的NanoString公司）是一种相对较新的技术，已在各种临床和研究应用程序中使用。自动化的nCounter平台可将荧光条形码直接与特定核酸序列杂交，从而允许在一个样品中对多达800个靶标进行非扩增测量[42]。上面讨论的TIS是在NanoString平台上开发的，可与pembrolizumab一起使用。

随着基因表达签名变得越来越复杂，它们会产生更多可用于诊断，预后或预测治疗反应的信息。这些强大的检测方法利用了免疫系统的巨大多样性和灵活性，对于癌症的个性化治疗具有广阔的前景。图1提出了一个框架，用于组织要理想地在单个测定中进行测量和整合的生物学信息，以指导有效的药物开发和最终的临床实施。简而言之，人类的抗癌免疫力在组织学上可以分为三种主要表型：发炎的表型（也称为“热”表型），免疫排斥的表型和免疫-沙漠表型（后两种被认为是“冷”肿瘤）[ 43]。重要的是，每种都与特定的潜在生物学机制有关，这些机制可能阻止宿主免疫反应根除癌症。因此，在个体患者的水平上识别这些机制对于当前和新的治疗方法的开发和临床实施都是至关重要的。

Ayers等人描述的TIS基因表达谱分析算法。 （2017）[2]是此决策树的基础。然而，尽管有必要，但适应性免疫反应的存在并不总是足以对PD-1–PD-L1封锁做出反应。可能存在周围免疫抑制的其他机制，包括其他检查点抑制剂以及阴性调节细胞亚型，例如调节T细胞（Tregs）和髓样来源的抑制细胞（MDSCs）。对于非发炎的表型，需要回答的下一个重要问题是T细胞运输或适当的T细胞启动和激活是否存在缺陷。这些可能是内在的肿瘤（激活改变局部趋化因子状态的致癌途径；存在血管因子，屏障或基质特异性抑制）或对宿主具有特异性。

PanCancer IO 360™检测（美国华盛顿州西雅图的纳诺String技术公司）是基因表达测量的研究小组，其设计是在图1中描述的概念框架的背景下进行的，旨在评估与潜在的免疫逃逸机制相关的变量通过治疗干预进行调节。使用770基因表达面板和相关的分析工具和服务套件，使用单一样品进行的单一测定分析了肿瘤免疫基质相互作用。 IO360面板设计用于实体瘤组织（切除活检，芯针活检或切除的材料），并与FFPE，新鲜或冷冻的组织或纯化的RNA兼容。

图1.基于免疫的可操作分类癌症。 Ag =抗原； BETi =溴结构域和末端蛋白的抑制剂；卡波=卡铂; CSF1 =菌落刺激因子1； CFM ＝环磷酰胺； CTLA-4 =细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4； HDAC =组蛋白脱乙酰基酶； HMA =次甲基化剂； IDO ＝吲哚胺2，3-二加氧酶； IO =免疫肿瘤学； LN =淋巴结； LAG-3 =淋巴细胞激活基因3； MDSC =髓样抑制细胞；P13K ＝磷酸肌醇3-激酶； PD-1 =程序性细胞死亡-1； PD-L1 =程序性细胞死亡配体1; STING =干扰素基因的刺激物； TIM3 = T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3； TME =肿瘤微环境； Treg =调节性T细胞； TLR =收费型受体； Wnt =无翼，int-1。

该小组涵盖了大约13种不同的生物学过程和46种原型特征，包括TIS，并允许并行评估在发炎的肿瘤表型的情况下运行的其他免疫逃逸机制（例如其他检查点抑制剂和/或抑制性免疫细胞群或免疫代谢物）以及“免疫排斥”或“免疫沙漠”肿瘤表型（例如影响免疫细胞运输的致癌途径的激活或抗原呈递过程的内在改变）。测量了影响肿瘤免疫反应的关键生物学活性，包括dMMR，抗原呈递，肿瘤细胞增殖，细胞毒性活性，糖酵解和致癌途径。这些生物活动已被捕获为多基因签名。

IO360小组支持签名开发，以潜在地预测患者对各种免疫治疗干预措施的反应。在专家组的框架内，肿瘤的生物学可以与特定药物的作用机制相匹配。内容选择该小组以在多种肿瘤类型中提供信息，并且包括多种肿瘤利用的免疫逃逸的概况机制所包括的基因标记；因此，期望能够快速发展新的特征以预测肿瘤对免疫疗法的反应。

8. IO生物标志物临床开发中的挑战和未来方向

借助提供更丰富的动态免疫肿瘤微环境概况的新型组学技术，免疫肿瘤转化研究的基本挑战不再是研究的目标，而是可以从一个单一且宝贵的临床样本中获得多少信息性数据，以及如何在快速变化的治疗环境中轻松地将数据整合到具有生物学和临床作用的信息中。特别是，除了PD-1–PD-L1和CTLA-4，还开发了其他检查点抑制剂，以及新的IO方法，例如癌症疫苗，带有嵌合抗体受体表达T细胞的过继细胞疗法（CAR-T） ，免疫反应的小分子调节剂（例如toll样受体（TLR）激动剂）和基于核酸的疗法。当这些药物到达诊所后，可能需要新的诊断方法来选择患者，并使用生物标记物来监测免疫反应。竞争小组将需要共同努力，开发针对疾病生物学的通用检测方法，因此可在具有相同作用机制的多种药物中使用。监管机构可能会要求更高的功效（即，对可能有益的亚群进行更准确的定义），从而进一步促进对准确而精确的预测性测试的需求。

通过同时分析数百或数千个基因，下一代技术可提供大量数据，这些数据可用于确定可操作的突变，从而指导治疗决策。诸如IO360泛癌工具之类的测定方法可以根据给定肿瘤和宿主免疫系统的生物学特性来测量和整合多个信号。理想情况下，“通用测试”将为所有治疗方式（免疫肿瘤学，靶向治疗，化学疗法）以及给定患者给定药物的受益风险特征提供一组明确的治疗选择。

致谢：NanoString Technologies的研究资金为手稿撰写提供了支持。

作者贡献：莎拉·沃伦（Sarah Warren）和亚历山德拉·切萨诺（Alessandra Cesano）撰写并审查了手稿。作者感谢克里斯汀·戴尔（ChristineDale）为手稿准备工作提供的帮助。

利益冲突：Sarah Warren和Alessandra Cesano是NanoString Technologies的员工和股东。

参考文献(只展示部分参考文献内容，查看全部可到原网站查看)

1. 法尔科纳（S.E.P. Diamandis； Blasutig，I.M.癌症免疫疗法：癌症终结的开始？

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2. 艾尔斯（M.朗塞福德，J。 Nebozhyn，M .；墨菲（E.罗伯达（A.）考夫曼;奥尔布赖特郑京东; Kang，S.P .；香卡兰（V.）等。 IFN-γ相关的mRNA谱预测对PD-1阻断的临床反应。

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