褪黑激素能否成为治疗COVID-19患者的潜在“银弹”？（上）

6. 褪黑激素和神经保护

在患有严重COVID-19疾病的患者中，已记录到神经系统并发症，包括失眠，中风，瘫痪，颅神经功能缺损，脑病，del妄，脑膜炎和癫痫发作（参见，例如[64,96]）。神经系统异常是否由SARS-CoV-2本身，由其触发的夸大的细胞因子反应和/或由脑血管中血块形成的增加引起，尚待确定。在有神经系统症状的患者中，脑脊液自身抗体增多[97]，脑白质改变[98,99]以及发生心理和精神病学后果[100]。

在最近的研究中（截至目前（2020年11月23日）作为预印本发布），认知测试数据来自84,285名英国智能测试参与者，他们完成了有关可疑和生物学确认的COVID-19感染的问卷调查[101]。在控制了年龄，性别，教育水平，收入，种族，种族和先前存在的医学疾病之后，那些已经康复的人（包括不再报告症状的人）表现出明显的认知缺陷。在该数据集中，观察到的赤字规模相当于20至70岁之间的全球绩效平均10年下降。作为比较，这组作者指出，这一赤字大于平均512名表示中风的人和1016名患有学习障碍的人的平均赤字[101]。因此，“脑雾”，即混乱，健忘，无法集中注意力，疲倦和智力低下[102,103]可能因此成为COVID-19感染的新兴主要后遗症（图1）。

在这种情况下，褪黑激素的神经保护特性值得考虑[104]。对在认知能力下降早期使用褪黑激素的已发表数据进行的分析一致显示，退休前每晚服用褪黑激素可改善睡眠质量和认知功能疾病[105]。褪黑激素治疗的患者表现出明显好转在各种神经心理学测试中的表现。他们在贝克抑郁量表中的得分也较低，同时睡眠和清醒的质量得到改善[106]。

图1.褪黑激素是COVID 19大流行中潜在的“银子弹”，如大脑所示。褪黑素可能通过干扰SARS-CoV-2 /血管紧张素转换酶2的缔合而具有抗病毒活性。褪黑激素作为一种抗氧化剂，抗炎和免疫调节化合物，会损害SARS-CoV-2感染的后果。褪黑激素是一种有效的生长期药，可逆转重症监护病房患者的昼夜节律紊乱和del妄。褪黑激素可以预防COVID-19感染患者的神经后遗症，例如“脑雾”和认知功能减退。褪黑激素可以作为增强抗SARS-CoV-2疫苗功效的佐剂。 BBB：血脑屏障。

视网膜细胞特别容易发生神经变性。例如，在帕金森氏病患者中，有较薄的筛板（视网膜视神经轴突行进的部位）[107]。最近的一项研究[108]探索了褪黑素治疗对认知障碍最小的患者的筛板厚度的影响。 6个月后，用0.15mg/kg褪黑素可显着增加筛板的厚度和海马体积，与未经治疗的组相比，CSF的tau含量降低，并且迷你智力得分提高。总的来说，这些数据支持褪黑激素减少大脑变性的有效性，并强调其在COVID-19的神经系统后遗症中的治疗意义。

7. 褪黑激素作为抗SARS-CoV-2疫苗的佐剂

现在，许多制药公司都在努力生产针对SARS-CoV-2的安全有效疫苗。但是，即使建立了这种疫苗，与健康和年轻人相比，老年人和其他高危人群的疫苗功效也可能较差。褪黑激素可能有助于缩小这方面的差距[109]。

褪黑激素可以增加IgG抗体反应并抵消皮质类固醇和/或急性应激的免疫抑制作用的第一个证据[110]。褪黑素可有效对抗衰老中观察到的免疫抑制[111,112]。褪黑激素的这种作用与CD4 + T淋巴细胞的增加有关[113]。

关于疫苗，多项研究表明，外源性褪黑激素可作为佐剂，改善癌症疫苗中的CD8 + T细胞反应[114,115]，以及针对多种病原体的体液反应[116]。褪黑激素通过增加褪黑素来增强对疫苗的免疫反应外周血CD4 + T细胞和IgG表达B细胞。这些发现特别有趣，因为最近对恢复期的COVID-19患者进行的一项研究发现，CD4 + T细胞对刺突蛋白（大多数疫苗的主要靶标）有强烈反应，而且这种反应与抗SARS-S水平相关。 CoV-2 IgG和IgA [117]。然而，在许多患者中，由于已经报道了复发，因此免疫反应可能还不够，因此，长期的自然免疫似乎无法阻止当前和将来的发作[118]。

因此，必须开发有效的疫苗以控制该疾病。 COVID-19患者，特别是老年患者，显示出CD8 + T细胞数量减少抑制IL-2和IL-2受体。众所周知，褪黑激素可以刺激IL-2的产生，并且这样做可以使CD4+ T细胞增加[119]。因此，将其用于抗SARS-CoV-2疫苗可增强对病毒最有效的免疫力。外源性褪黑激素的给药可以增加免疫反应的效力和疫苗诱导的免疫持续时间。而且，由于褪黑素具有抗氧化特性和对免疫系统的多效作用，因此它也可以预防疫苗的不良反应[109]。

8. 结束语

毫无疑问，当前的COVID-19大流行是最近历史上最具破坏性的事件。该病毒对年轻人造成的损害相对较小，但对老年人和患有慢性炎性疾病的人则构成威胁生命的危险。与其他原因相比，年轻人遭受COVID-19的痛苦不及老年人，因为他们的循环褪黑素水平更高。

病毒会引起炎症细胞因子和活性氧的显着增加，而褪黑激素是最好的天然抗氧化剂，抗炎症细胞保护剂，在老年患者中的含量非常低[34]。严重受损的COVID-19患者的一般免疫力受损，褪黑激素可刺激免疫力。因此，以足够的剂量使用非常安全的褪黑激素药物可以预防冠状病毒患者中严重疾病症状的发展，减轻其症状的严重性，和/或减少在活动后冠状病毒感染对患者健康的免疫病理学感染阶段已经结束。此外，褪黑激素可能有助于减少再感染，并作为未来疫苗的强大免疫增强佐剂（图2）。

图2.褪黑激素作为SARS-CoV-2感染中的多因素治疗剂。有关说明，请参见文本。 ROS：自由基氧；RNS：自由基氮。L / M R：淋巴细胞/单核细胞比率。

参考文献(展示部分，其余可到原网站查看)

1. 罗比（Roby，C.A.）狼人（幻想生物）；卡文迪许广场：美国纽约，2005年。

2. 张荣;王X. Ni，L.; Di，X .;马宝牛，S .;刘超雷特（RitJ） COVID-19：褪黑激素可作为潜在的辅助治疗方法。生命科学2020，250，117583。[CrossRef]

3. Kleszczyn´ski，K .； A.T. Slominski；斯坦布林克雷特（RitJ）迫切需要使用褪黑激素对抗COVID-19的临床试验。营养素2020，12，2561。[CrossRef]

4. 黄锡基;李伟；摩尔，新泽西州；崔H. Farzan，M. SARS冠状病毒S蛋白的193个氨基酸片段有效地结合了血管紧张素转化酶。J.Biol。化学2004，279，3197–3201。 [CrossRef]

5. 严河;张Y李Y霞郭Y； Zhou，Q.全长人ACE2识别SARS-CoV-2的结构基础。科学2020，367，1444–1448。 [CrossRef]

6. Gurwitz，D.血管紧张素受体阻滞剂作为暂定的SARS-CoV-2治疗药物。药物开发。 Res。 2020年

81，537–540。 [CrossRef]

7. BahrampourJuybari，K.； M.H. Pourhanifeh； Hosseinzadeh，A .； K.Hemati； Mehrzadi，S.褪黑素对包括COVID-19在内的病毒感染的潜力：当前证据和新发现。病毒库。 2020，287，198108。[CrossRef]

8. 周Y；侯Y；沉建A.Kallianpur； Zein，J .;卡尔弗（D.A.）法哈，南。 Comhair，S .；菲奥基（Fiocchi）密歇根州加克;等。一种网络医学方法，用于调查和基于人群的COVID-19疾病表现和药物再利用验证。公共科学图书馆2020，18，e3000970。 [CrossRef]

9. Al-Zaqri，N .； T. Pooventhiran； A.Alsalme；瓦拉德，我。约翰，上午；Thomas，R.褪黑激素的结构和物理化学评估及其溶液状态的激发特性，重点是其与新型冠状病毒蛋白的结合。 J.摩尔酒2020，318，114082。[CrossRef]

10. Feitosa，E.L .； F.T.D.S.S.Júnior；内托，J.A.D.O.N .;马托斯，L.F.L .; M.H.D.S.Moura;罗萨莱斯（T.O.）； De Freitas，G.B.L. Covid-19：合理发现褪黑激素作为sars-cov-2主要蛋白酶抑制剂的治疗潜力。诠释J. Med。科学2020，17，2133–2146。 [CrossRef]

11. 贝尼特斯·金Ríos，A。;马丁内斯，A .； Antón-Tay，F. Ca2 +/钙调蛋白依赖性的体外抑制

褪黑激素的激酶II活性。 Biochim。生物物理学。 ActaGen.Subj。 1996，1290，191–196。 [CrossRef]

12. 贝尼特斯·金（G. Huerto-Delgadillo，湖； Antón-Tay，F。3H褪黑素与钙调蛋白的结合。生命科学1993年

53，201-207。 [CrossRef]

13. 兰伯特新泽西州克拉克;胡珀（N.M.）；特纳（A.J.钙调蛋白与血管紧张素转化酶2（ACE2）相互作用并抑制其胞外域脱落。 FEBS Lett。 2008，582，385–390。 [CrossRef] [PubMed]

14. 杰希（L. Ji，X .; Milinovich，A .；埃尔祖鲁姆，S。鲁宾B.戈登，S。杨，J .； Kattan，M.W. COVID-19阳性检测的个体化风险预测：来自11,672名患者的结果。胸部2020，158，1364–1375。 [CrossRef] [PubMed]

15. 阿伦塞（L.B.）;扬·丹瑟（A.H.）； M.Poglitsch； R.M.图伊兹； J.C.Burnett； Llorens-Cortes，C .； Ehlers，M.R .;斯特罗克（Sturrock）针对高血压和心力衰竭的肾素-血管紧张素系统和相关肽的新型治疗方法。Pharmacol。修订版2019，71，539–570。 [CrossRef] [PubMed]

16. R.A.S.桑托斯； G.Y. Oudit；Verano-Braga，T .;坎塔湾；美国Steckelings； Bader，M.肾素-血管紧张素系统：超越经典范式。上午。 J.生理学。听。大约生理学。 2019，316，H958–H970。 [CrossRef]

17. 曾玉华;杨，R.C .；陆德胜肾素-血管紧张素系统受到两次打击可能在严重的COVID-19中起关键作用。高雄医学杂志科学2020，36，389–392。 [CrossRef]

18. Jafri-Waghan，H.；Saleh-Ghadimi，S .;所有权w .;莫卢迪，J。伊丽莎白市褪黑激素对

心脏恶病质中的神经激素调节：机制综述。 J.细胞。生化。 2019，120，16340–16351。 [CrossRef]

19. 坎波斯（LA） Onion-Neto，J。阿玛拉尔（F.G.）；密歇根州L.C.; M.Bader； OC Baltatu血管紧张素-褪黑激素轴。 Int。J. Hypertens。 2013、2013。[CrossRef]

20. 拉曼（A.澳大利亚哈桑（Hasan）； Kobori，H.褪黑素在慢性肾脏疾病中的应用：针对肾脏内肾素-血管紧张素系统的有前途的计时疗法。高血压。 Res。 2019，42，920–923。 [CrossRef]

21. Maestroni，G.J.M.褪黑素在免疫缺陷状态，病毒性疾病和癌症中的治疗潜力。实验医学与生物学进展；施普林格：2000年，美国马萨诸塞州波士顿；第467卷，第217-226页。

22. 安德森（G.梅斯（Maes）马库斯（RP）； Rodriguez，M.埃博拉病毒：褪黑激素作为一种现成的治疗选择。 J. Med。病毒。 2015，87，537–543。 [CrossRef]

23. 阿巴斯利奇曼，A .； Pillai，S.Basic Immunology，第6版。爱思唯尔：美国纽约，2019年。

24. 安东尼，P.A.;雷斯蒂福，N.P.CD4+ CD25 +T调节细胞，癌症免疫疗法和白介素。

J.免疫。 2005，28，120–128。[CrossRef] [PubMed]

25. Kryczek，我。魏S.瓦坦湖;Escara-Wilke，J .； Szeliga，W .； E.T. Keller; Zou，W.《最前沿：IL-1和IL-2对IL-17 + T细胞库的调节的相反作用IL-1颠覆了IL-2介导的抑制作用。 J.免疫。 2007，179，1423–1426。 [CrossRef] [PubMed]

26. 康恩（T.Bettelli，E。 M. Oukka；库奇鲁（V.K.） IL-17和Th17细胞。安努免疫牧师2009，27，485–517。 [CrossRef] [PubMed]

27. 格林（E.A.）; Mazumder，A .；张鸿志; Rosenberg，S.A.淋巴因子激活的杀伤细胞现象。白介素2激活的自体人类外周血淋巴细胞裂解天然抗性的新鲜实体瘤细胞。 J. Exp。中1982，155，1823–1841。 [CrossRef] [PubMed]

28. 张成; Liu，Y。靶向NK细胞检查点受体或分子进行癌症免疫治疗。

面前。免疫2020，11，1295。[CrossRef] [PubMed]

29. 秃头，T。M.F.克鲁姆梅尔;史密斯（Mmy）肯塔基州巴里NK细胞癌周期：基于NK细胞的免疫疗法的进展和新挑战。纳特免疫2020，21，835–847。[CrossRef]

30. Damoiseaux，J. IL-2–IL-2受体途径在健康与疾病中的作用：可溶性IL-2受体的作用。

临床免疫2020，218，108515。[CrossRef]

31. Brivio，F .；Fumagalli，L .; Parolini，D.；墨西拿（Messina） Rovelli，F .； Rescaldani，R。; Vigore，L .; Vezzo，R.; Vaghi，M .; Di Bella，S .；等。 T辅助/ T调节淋巴细胞比率是一种新的免疫生物学指标，可以量化癌症患者的抗癌免疫状态。 In Vivo 2008，第22卷，第647-650页。

32. 于志兴; Ji，M.S.;严建蔡Y；刘建杨海峰;李YJin Z.C .； Zheng，J.X.Th17 /Treg细胞比率作为早期急性呼吸窘迫综合征的危险指标。暴击护理2015，19，82.[CrossRef]

33. 佩罗塔（F. G.Mazzeo，G .； M. Boccia；阿罗纳（L. D'Agnano，V。 K. Komici； Mazzarella，G.；帕雷拉河; Bianco，A。COVID-19和老年人：对发病机理和临床决策的见解。老化诊所。经验Res。 2020，32，1599–1608。 [CrossRef]

34. TanD.X .； Hardeland，R.褪黑激素在与先天性免疫反应和破坏性炎症反应过度有关的致命传染病中的潜在效用：关注COVID-19。褪黑素研究。 2020，3，120–143。 [CrossRef]

35. Hardeland，R。褪黑激素和炎症-双刃刀片的故事。 J.松果体研究。 2018，65，e12525。 [CrossRef] [PubMed]

36. 夏Y;陈珊;曾南赵Y朱成;邓乙;朱G;尹Y王威；哈德兰（R.等。巨噬细胞生物学中的褪黑激素：当前的理解和未来的观点。 J.松果体研究。2019，66，e12547。 [CrossRef] [PubMed]

37. 达库尼亚·佩德罗萨（AM C. Weinlich，R .； Mognol，G.P .；罗布斯（英国）；de Biaso Viola，J.P .；坎帕阿马兰特门德斯（G.P.）褪黑素通过阻断NFAT介导的CD95配体上调，保护CD4 +T细胞免于激活诱导的细胞死亡。J.免疫。2010，184，3487–3494。 [CrossRef]

38. 尚Y .; Xu，S.P .;吴Y江永兴吴志英Yuan，S.Y。;姚升褪黑素可减轻内毒素血症大鼠的急性肺损伤。下巴。 Med.J.2009，122，1388-1393。

39. 邓（W.G.）;唐顺德;曾庆平;吴克K褪黑素通过抑制p52乙酰化和结合来抑制巨噬细胞环氧合酶2和诱导型一氧化氮合酶的表达。 Blood 2006，108，518–524。 [CrossRef]

40. Z.Ahmadi；Ashrafizadeh，M。Melatonin作为Nrf2的潜在调节剂。丰达临床Pharmacol。2020年

34，11-19。 [CrossRef]

41. 曼彻斯特（L.C.） A. Coto-Montes; Boga，J.A .； L.P.H.安德森;周Z.加拉诺（A. Vriend，J .； Tan D.X .；雷特（RitJ）褪黑素：一种古老的分子，可以使氧气代谢耐受。 J.松果体研究。 2015，59，403–419。 [CrossRef]

42. A.C.科多G.G. Davanzo；蒙特罗（L.B.）; Souza，G .； Muraro，S。卡雷加里（V.）比亚吉Crunfli，F。 J·雷斯特雷波；Vendramini，体育；等。通过HIF-1α/糖酵解依赖性轴，升高的葡萄糖水平有利于SARS-CoV-2感染和单核细胞反应。细胞代谢。 2020，32，437–446。 [CrossRef]

43. Reiter，R.J .；沙尔马河。马青；刘超Manucha，W.;阿布鲁乌·冈萨雷斯（Abreu-Gonzalez）；Dominguez-Rodriguez，A。活化免疫细胞中葡萄糖代谢的可塑性：褪黑素抑制COVID-19疾病的优势。褪黑素研究。2020，3，362–379。 [CrossRef]

44. 加拉诺（A. Tan D.X .；雷特（RitJ）褪黑素作为抵抗氧化应激的天然盟友：一项理化检查。 J.松果体研究。 2011，51，1-16。 [CrossRef] [PubMed]

45. Reiter，R.J .；Tan D.X .； Rosales-Corral，S。加拉诺（A. Jou，M.J .; Acuna-Castroviejo，D.褪黑素可减轻线粒体融化：与SIRT3的相互作用。诠释J.摩尔科学2018，19，2439。[CrossRef] [PubMed]

46. Bzyar，H .；溶解，h。莫迪，L。萨利，W。人口，f。 M.Ravanbakhsh； Zare Javid，这个。事实补充非手术牙周治疗补充褪黑激素对慢性牙周炎2型糖尿病患者牙周状态，血清褪黑激素和炎症标志物的影响：一项双盲，安慰剂对照试验。炎症药物学2019，27，67–76。 [考研]

47. 桑切斯-洛佩斯（A.L.） G.G. Ortiz； F.P. Pacheco-Moises； M.A.Mireles-Ramírez；英国比泽尔-昆特罗（Bitzer-Quintero）；德尔加多·拉拉（Delgado-Lara），哥伦比亚特区；拉米雷斯·齐拉诺（L.J. Velázquez-Brizuela，IE褪黑激素对复发性多发性硬化症患者血清促炎细胞因子和氧化应激标记物的功效。拱。中Res。 2018，49，391–398。 [CrossRef] [PubMed]

48. 库奇卡金（B. Lykkesfeldt，J。 Nielsen，H.J .; Reiter，R.J .；罗森伯格，J。 Gögenur，I.褪黑素治疗大血管手术后的外科手术压力的安全性研究。 J.松果体研究。 2008，44，426–431。 [CrossRef]

49. 赵中;陆昌;李涛；王威；是的曾河;Ni，L .;赖志;王X.Liu C.的保护作用

褪黑素对大鼠和人类脑缺血和再灌注的影响：体内评估和一项随机对照试验。 J.松果体研究。 2018，65，e12521。 [CrossRef]

50. E. Shafiei； M.Bahtoei；拉吉（Raj） Ostovar，A .；伊朗普尔阿克巴尔扎德（Akbarzadeh） Shahryari，H .； Anvaripour，A .； Tahmasebi，R .; Netticadan，T .；等。 N-乙酰半胱氨酸和褪黑激素对冠状动脉搭桥术患者早期再灌注损伤的影响：一项随机，开放标签，安慰剂对照的试验。医学2018，97，e11383。 [CrossRef] [PubMed]

51. Reagan-Shaw，S .； Nihal，M .; N.艾哈迈德（Ahmad，N.）重新探讨了从动物到人类研究的剂量转换。 FASEB J.

2008，22，659–661。 [CrossRef]

52. 卡迪纳利（D.P.）临床上使用褪黑激素剂量是否足以实现褪黑激素诱导的细胞保护作用？

褪黑素研究。 2019，2，106–132。[CrossRef]

53. 陈娜;周敏；董X.曲建。龚峰；韩Y；邱Y；王建刘洋魏Y；等。武汉市2019例新型冠状病毒性肺炎99例流行病学和临床特征柳叶刀2020，395，507–513。[CrossRef]

54. 黄昌王Y；李旭任丽;赵建胡Y；张丽;范G;徐建顾旭等。中国武汉市2019年新型冠状病毒感染患者的临床特征。柳叶刀2020，395，497–506。 [CrossRef]

55. 伏特，H。加西亚（J.A.）; Doerrier，C .； Díaz-Casado，M.E .; Guerra-Librero，A .；洛佩斯，L.C .; Escames，G .； J.A. Tresguerres； Acuña-Castroviejo，D。分子相同但表达不同：衰老和败血症触发NLRP3炎症小体激活，这是褪黑激素的靶标。 J.松果体研究。 2016，60，193–205。 [CrossRef]

56. 戴，W。黄辉；Si，L。胡S.周力;徐林;Deng，Y.褪黑激素可通过PINK1/ Parkin1信号通路预防败血症诱发的肾损伤。诠释J.摩尔中2019，44，1197–1204。 [CrossRef]

57. 张建。王力;谢，W。胡S.周华;朱鹏; Zhu，H.褪黑素可减轻败血性心肌病中的ER应激和线粒体损伤：一种涉及BAP31上调和MAPK-ERK途径的新机制。 J.细胞。生理学。 2020，235，2847–2856。 [CrossRef]

58. 陈建夏华;张丽;张华王丹；陶，X.褪黑素对败血症诱导的保护作用

激活SIRT1 / STAT3通路引起大鼠肝损伤和糖异生异常。

生物医学。药剂师。 2019，117，109150。[CrossRef]

59. Gitto，E .； Reiter，R.J .； Amodio，A .；罗密欧Cuzzocrea，E .； Sabatino，G .； Buonocore，G。 V. G.Trimarchi； Barberi，I.呼吸窘迫综合征早产儿的慢性肺部疾病早期指标及其对褪黑激素的抑制作用。 J.松果体研究。 2004，36，250–255。 [CrossRef]

60. Gitto，E .； M.Karbownik。 Reiter，R.J .；仙谭D. Cuzzocrea，S .； Chiurazzi，P .；科尔达罗，S。 G.Corona； G.Trimarchi； Barberi，I.褪黑素治疗脓毒症新生儿的效果。小儿科Res。 2001，50，756–760。 [CrossRef]

点击：查看更多医学文章

免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。

 来源于：mdpi