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Stimulating the Immune System to Fight Cancer刺激免疫系统对抗癌症　　Max Planck scientists from Dortmund find immunoregulatory substances with newly developed test system　　来自多特蒙德的Max Planck科学家从新开发的测试系统中找到免疫调节物质Cancer cells have evolved mechanisms to escape the body's immune defense. Agents that prevent immune escape are attractive targets for the development of new cancer therapies. A group of scientists led by Herbert Waldmann and Slava Ziegler at the Max Planck Institute of Molecular Physiology in Dortmund has now developed a new cell-based test system to identify immunoregulatory modulators. Screening a library of over 150,000 substances revealed several potent substances with unprecedented structure.癌细胞具有进化的机制来逃避身体的免疫防御。预防免疫逃逸的药剂是有吸引力的新癌症疗法的目标。一群由赫伯特沃尔德曼和斯拉瓦齐格勒领导的科尔克斯普朗克斯·斯普朗特·斯帕克·齐格勒在多特蒙德的Max Planck的分子生理学研究所现已开发出一种新的基于细胞的测试系统，以鉴定免疫调节剂调节剂。筛选超过150,000种物质的文库揭示了几种具有前所未有的结构的有效物质。384-well plate for the detection of potential Inhibitors.用于检测潜在抑制剂的384孔板。© MPI of Molecular Physiology©MPI的分子生理学Our immune system is very successful when it comes to warding off viruses and bacteria. It also recognizes cancer cells as potential enemies and fights them. However, cancer cells have developed strategies to evade surveillance by the immune system and to prevent immune response.我们的免疫系统在抵御病毒和细菌方面非常成功。它还将癌细胞视为潜在的敌人并与之对抗。然而，癌细胞已经发展出逃避免疫系统监视和防止免疫反应的策略。In recent years, fighting cancer with the help of the immune system has entered into clinical practice and gained increasing importance as a therapeutical approach. Current therapies apply so-called immune checkpoint inhibitors. Immune checkpoints are located on the surface of cancer cells and slow down the immune response. Targeting these checkpoints can release this tumour-induced brake. Another strategy developed by cancer cells to escape the immune response is the production of the enzyme indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO1), which metabolizes tryptophan into kynurenine and thereby interferes with the immune response in two ways: On the one hand, the depletion of tryptophan negatively impacts the growth of T cells, a central component of the immune response, which seek out and block cancer cells. On the other hand, the produced kynurenin inhibits T cells in the immediate environment of the cancer cells.近年来，在免疫系统的帮助下，打击癌症已进入临床实践，并获得了对治疗方法的重要性。目前的疗法适用于所谓的免疫检查点抑制剂。免疫检查点位于癌细胞表面上并减慢免疫应答。靶向这些检查点可以释放这种肿瘤诱导的制动器。癌细胞产生的另一种策略以逃避免疫反应是生产酶吲哚氨氨氨氨氨氨酸-2,3-二氧合酶（IDO1），其将色氨酸代谢成犬育植物，从而通过两种方式干扰免疫应答：一方面，色氨酸的耗尽对T细胞的生长产生负面影响，这是一种寻求和阻断癌细胞的免疫应答的中央组分。另一方面，所产生的kynurenin抑制癌细胞的直接环境中的T细胞。New Inhibitors against IDO1 – The Quest is on针对IDO1的新抑制剂——探索正在进行中IDO1 is in the focus of pharmaceutical research because of its cancer-driving effect. However, the search for IDO1 inhibitors has so far been only moderately successful and the first clinically tested IDO1 inhibitor, epacadostat, showed hardly any effect in clinical trials. However, it has not yet been possible to prove whether the inhibitor really blocks IDO1 in the tumour and whether the used dose is sufficient.由于其癌症驾驶效果，IDO1正处于药物研究的重点。然而，到目前为止，对IDO1抑制剂的搜索仅为中度成功，并且第一个临床测试的IDO1抑制剂EPACADOSTAT在临床试验中表现出几乎没有任何作用。然而，尚不可能证明抑制剂是否真正阻断肿瘤中的IDO1，并且使用过的剂量是否足够。In drug discovery, experimental test procedures, so-called assays, are employed to search for new disease modulators in large libraries of thousands of compounds. For this purpose, mostly biochemical assays are applied, where a biochemical reaction is impaired if a substance shows an inhibitory effect in the assay. However, this method has certain disadvantages and limitations, as the test takes place in a test tube and not in the natural, cellular environment of the enzyme. For instance, enzymes like IDO1 are less stable and more reactive outside the protective shell of the cell. In addition, cell-free assays cannot detect indirect inhibitors of the enzyme, that for example interfere with its production or with essential co-factors.在药物发现中，实验试验程序，所谓的分析，用于搜索成千上万化合物的大型文库中的新疾病调制剂。为此目的，施加大多数生物化学测定，如果物质显示测定中的抑制作用，则会损害生化反应。然而，这种方法具有一定的缺点和限制，因为测试在试管中进行，而不是在酶的天然细胞环境中进行。例如，酶像IDO1这样的酶在细胞的保护壳外的稳定性和更具反应性。此外，无细胞的测定不能检测酶的间接抑制剂，例如干扰其生产或具有必要的共同因子。Novel Cell-Based Assay Discovers IDO1 Inhibitors with Different Mechanisms of Action新的基于细胞的分析发现IDO1抑制剂具有不同的作用机制Scientists led by Herbert Waldmann and Slava Ziegler have now developed a cell-based assay for the discovery of new IDO1 inhibitors that overcomes the limitations of cell-free assays. Elisabeth Hennes, PhD student at the Max Planck Institute and first author of the study, employed a sensor that measures the conversion of the IOD1 substrate tryptophan into the metabolic product kynurenine in cell culture and thereby detects IDO1 activity. Based on this test strategy, several highly potent inhibitors with different mechanisms of action were identified from a library of more than 150,000 chemical substances: These include substances that directly switch off IDO1 as well as indirect inhibitors that prevent the production of IDO1 itself or that of its important cofactor heme.由Herbert Waldmann和Slava Ziegler领导的科学家现在已经开发了一种基于细胞的测定，用于发现新的IDO1抑制剂，克服了无细胞测定的局限性。 Elisabeth Hennes，Phd学生在Max Planck Institute和第一个研究的作者中，使用传感器，该传感器测量IOD1谱色氨酸的转化为细胞培养中的代谢产物犬留蛋白，从而检测IDO1活性。基于该试验策略，从150,000个化学物质的文库中鉴定出具有不同作用机制的几种高效抑制剂：这些包括直接关闭IDO1以及间接抑制剂的物质，以防止IDO1本身的产生或其重要的辅影子血红。"Unfortunately, previous attempts to find a compound that effectively stops the cancer-promoting activity of IDO1 in tumours have met with little success. However, the development of new compounds that can switch off IDO1 via different mechanisms of action could be a promising approach for immunotherapies in the fight against cancer. We hope that our newly developed cell-based assay could contribute to this area of research", says Slava Ziegler.“不幸的是，以前的尝试发现有效地停止肿瘤中IDO1的癌症促进活性的复合物已经满足了一点成功。然而，通过不同的行动机制切断IDO1的新化合物的开发可能是一个有希望的方法争夺癌症的抗击抗击抗击抗争性。我们希望基于细胞的测定可以促进这个研究领域“，斯拉瓦齐吉勒说。　　点击：查看有关医学文章查看双语译文文章使用双语译文翻译功能　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：mpg

炎症在胰岛素抵抗和精神分裂症中的潜在共同作用：双向两样孟德尔随机化研究测试仪器的异质性在基于所有SNP的分析中，大多数心肌异构性状表现出异质性的表现，这在炎症相关的SNP分析中降低了（S5-S8表2.炎症相关的心肌素SNP和精神分裂症MR分析。 风险因素方法基因组 - 宽的显着炎症相关的SNP名义上具有重要的炎症相关的SNPSNPS，不。赔率比（95％C.I.）p值纠正的p值SNPS，不。赔率比（95％C.I.）p值纠正的p值空腹胰岛素IVW / WALD比率12.95(1.38–6.34)0.0050.03551.74(1.08–2.98)0.0030.030加权中位数1.40(0.83–2.34)0.2031.000鸡蛋先生7.20(1.03–50.54)0.1410.987甘油三酯IVW / WALD比率0哦哦哦41.24(1.07–1.55)0.0040.036加权中位数1.26(1.06–1.50)0.0090.063鸡蛋先生1.29(1.02–1.63)0.1670.987HDL.IVW / WALD比率10.55(0.36–0.84)0.0050.03570.78(0.62–0.92)0.0040.036加权中位数0.77(0.64–0.94)0.0080.056鸡蛋先生0.68(0.51–0.91)0.0470.288空腹等离子体葡萄糖IVW.21.53(0.39–5.97)0.5371.00041.04(0.36–2.98)0.9451.000加权中位数1.08(0.63–1.86)0.7761.000鸡蛋先生8.44(0.65–120.54)0.4091.0002型糖尿病IVW.70.94(0.59–1.48)0.7761.000100.97(0.71–1.33)0.8501.000加权中位数1.05(0.26–4.32)0.9411.0001.05(0.74–1.48)0.7811.000鸡蛋先生1.40(0.32–6.08)0.6681.0001.42(0.59–3.38)0.4581.000HBA1C.IVW.71.20(0.67–2.13)0.5461.000101.02(0.64–1.61)0.9421.000加权中位数0.93(0.46–1.85)0.8321.0000.95(0.54–1.69)0.8651.000鸡蛋先生1.68(0.39–7.21)0.5081.0001.18(0.41–3.37)0.7671.000体重指数IVW.41.23(0.88–1.71)0.2291.000121.48(0.76–2.87)0.2491.000加权中位数1.15(0.80–1.65)0.4511.0001.16(0.85–1.58)0.3501.000鸡蛋先生0.77(0.33–1.79)0.6501.0003.36(0.61–18.45)0.3991.000LDL.IVW.130.96(0.79–1.17)0.6871.000230.93(0.79–1.10)0.4201.000加权中位数0.91(0.80–1.04)0.1811.0000.91(0.80–1.04)0.1290.987鸡蛋先生0.81(0.58–1.14)0.2541.0000.82(0.62–1.11)0.2200.987瘦素IVW.0哦哦哦21.56(0.77–3.17)0.2210.987葡萄糖耐受性IVW.0哦哦哦21.06(0.82–1.56)0.8821.000HDL=高密度脂蛋白; HBA1C =糖化血红蛋白;LDL =低密度脂蛋白; IVW =逆方差加权回归;SNP=单核苷酸多态性使用HOLM-BONFERRONI方法校正横断分析方法（IVW，加权中值和EGGER）ωno炎症相关的SNP包括istimates表示每个SD的精神分裂症（或每单位增加二进制曝光的数量）爱好者。T2DM）。结果）。基于仅用于T2DM，BMI和HBA1C的炎症相关的SNP，敏感性分析中的异质性存在有限的证据。 测试测量误差SNP-曝光关联的I2GX测试结果显示了潜在的测量误差的一些证据，其可能在用瘦素，葡萄糖耐量，T2DM和精神分裂症作为暴露的分析中偏置MR-Egger分析（S13结果）。图1.MR分析胰岛素抵抗表型（禁食胰岛素（A），甘油三酯（B）和HDL（C））和精神分裂症之间的检测缔合，突出相关的SNP。图中的点代表了基因组显着的显着胰岛素抵抗单核苷酸多态性（SNP）的关联及其与精神分裂症（Y轴）的关系和曝光（X轴）。 SNP由图中的绿点表示。炎-在基因组范围内的相关SNP由紫色边框表示。标称意义的炎症相关的SNP由红色边界表示。晶须代表标准错误。绘图线的线代表全部SNP（绿线）的逆差（> 1 snP）或线性回归（1snp），在基因组的意义（紫线）和标称炎症相关的snps中的炎症相关的snps意义（红线）。 讨论主要发现我们进行了双向的单态和多变量的两样本MR分析，使用大型有限的可用基因组数据集进行检查，以便首先检查支持胰岛素抵抗和相关心肌素质性状和精神分裂症之间的因果关系的关联，而第二，以检查是否存在证据支持炎症可能是胰岛素抵抗和精神分裂症的常见因果机制。使用我们的主要IVW分析方法，我们没有找到支持转基因心脏素质性状和精神分裂症之间的因果关系的证据。然而，我们发现使用加权中值方法的弱证据支持遗传预测甘油三酯和HDL与精神分裂症的因果关系，但这种关联在多种测试中没有存活校正，并且估计可能受水平肺部的影响。当我们检查与炎症相关的遗传变异时，我们发现了肠道耐受胰岛素抵抗表型的胰岛素抵抗表型与精神分裂症的关联的依据。使用与炎症相关的SNP的两个P值截止值，我们发现与精神分裂症相关的关联强度随着对炎症相关的SNP的特异性而增加。在MVMR分析中调整CRP，这些估计变得完全衰减到NULL。我们发现了双向分析的证据，以支持精神分裂症与胰岛素抵抗的因果关系（S1方法中的胰岛素抵抗（图C和D）。因此，我们的结果与胰岛素抵抗和精神分裂症的常见原因相一致 炎症作为精神分裂症和胰岛素抵抗的常见原因我们的结果表明，我们的炎症点为胰岛素再生和精神分裂症的常见原因（S1方法中的含有精神分裂症的常见原因。首先，我们没有发现令人信服的总体表达对于胰岛素抵抗和精神分裂症之间的因果关系（可能在S1方法中排出面板B）。其次，在我们对心脏异构性状的炎症相关变体的分析中，我们发现了强大而一致的证据，以支持禁食胰岛素，HDL和甘油三酯与精神分裂症的潜在因果关系，以及与精神分裂症的关联强度增加与炎症相关的SNP的特异性增加。第三，我们使用MVMR来证明在控制CRP后，初原常规炎症标志物，炎症相关遗传变异与精神分裂症完全衰减的炎症相关遗传变异之间的关联。该结果表明，观察到的炎症相关变体的关联至少部分地由炎症解释。结果，结果与炎症可能是胰岛素抵抗和精神分裂症的常见因果机制一致。胰岛素抵抗和精神分裂症之间的常见因果机制的证据可能有助于解释为什么Schizopheria即使在疾病的早期阶段也与胰岛素抗性的较高率相关，当药物和生活方式因素相对较小的累积效果[12,38]时，即使在疾病的早期阶段也是如此。因此，抗炎剂，其中几个已经表明治疗精神分裂症的症状[39]，应被视为预防和治疗精神分裂症中心肌差异的推定的毒性靶标。图2. MR分析了心脏差异特征和精神分裂症之间的测试关联。森林图在基于与每个危险因素（绿色）相关的所有单一核苷酸多态性（SNP），在基因组范围内的意义（紫色）和炎症相关的SNP，标称意义（红色）。有关每个分析中使用的SNP的数量，请参见表1和2。 HDL =高密度脂蛋白; T2DM = 2型糖尿病;BMI =体重指数; FPG=空腹血浆葡萄糖;LDL =低密度脂蛋白;HBA1C =糖化血红蛋白;葡萄糖=葡萄糖耐量。图3.在控制CRP遗传关联后胰岛素抵抗表型和精神分裂症的多变量MR分析测试缔合。森林图呈现或95％CIS用于逆转 - 方差加权回归（IVW）使用所有单核苷酸多态性（SNP）（深绿色）的胰岛素抵抗表型和精神分裂症之间的先生和精神分裂症，以及在控制这些SNP与C反应的关联之后蛋白质（CRP）使用多变量MR（MVMR）（浅绿色）。森林图还具有胰岛素抵抗表型和精神分裂症之间的IVW /WALD比率MR关联的或95％CIS，使用炎症相关的SNP（基因组 - 范围内意义=暗紫色;标称意义=RED），并控制这些关联之后SNP使用MVMR的CRP（基因组 - 范围意义=浅紫色;标称意义=浅红色）。 HDL =高密度脂蛋白。我们使用CRP，一种原型下游炎症标记，作为测量MVMR分析中的全身炎症效果的手段，而不是假设CRP在胰岛素抵抗和精神分裂症之间的关系中的特定作用。然而，CRP在横截面[40]和纵向[41]研究中，与精神分裂症相关，虽然这种发现受残留混淆和逆转因果关系的潜力有限。然而，有趣的是，先生发现曾致以遗传预测的CRP可能对精神分裂症有保护作用[21]，作者对遗传减毒的产生CRP的能力可能易于倾向于更加阴致和慢性感染。在我们的MVMR分析中，控制CRP后胰岛素抵抗精神分裂症关联的衰减与与暴露和结果相关的炎症一致，尽管与后者“负面”。需要进一步研究来探索CRP和精神分裂症之间的潜在机制。炎症相关分析中包含的许多SNP与中毒素和/或淋巴细胞相关。向淋巴细胞比（NLR）的升高的嗜中性粒细胞是全身炎症的标志物，已知与精神分裂症[42]和胰岛素抵抗有关[43]。我们无法在欧洲人群中找到大型GWAS研究，或其他炎症标志物，我们可能在MVMR分析中代替CRP。基于我们的研究结果，我们无法完全排除胰岛素再生可能介导炎症-精神分裂症关联（S1方法的Buare B）的可能性，因为证据较弱的证据表明没有对协会进行多次测试的纠正使用加权中值方法的甘油三酯和HDL与精神分裂症，以及在我们的MR-Presso敏感性分析中，来自异常纠正的IVW分析的证据表明甘油三酯和精神分裂症之间的可能关联。这些发现广泛地模拟了前以前的先生研究[17]，其仅报告了稳态模型评估（HOMA）之间的关联的弱证据，这是胰岛素抵抗的衡量标准。另一种研究博士[16]报道了禁食胰岛素和血基之间的遗传关联，尽管在对BMI调整后衰减的证据。要考虑BMI，我们获得了与胰岛素抵抗后的遗传变异有关的遗传变体的概要统计数据[11]。以前的MR研究包括一种革新的异质样本，增加了人口分层偏差的潜力。我们使用来自更良好的精神分裂症的种族均匀的Gwas遗传数据[24]。尽管如此，我们在全SNP分析中的结果建议甘油三酯和HDL的弱证据，这可能反映胰岛素再生表型，而这些证据在多种测试中没有存活纠正，并在更大的GWAS样本时需要复制。可用的。我们的调查结果对共同因果机制的影响不应分散临床医生的注意力，专注于与精神分裂症中的人们有关的心肌障碍障碍相关的可延展性生活方式因素的评估和管理。与精神分裂症有关的饮食较差，减少运动和吸烟的因素可以促使炎症状态[46]。因此，生活方式因素可以通过增加炎症和胰岛素抗性，最终导致T2DM和其他心血管疾病（CVD），使生活方式因子加剧炎症，胰岛素抵抗和精神分裂症之间的反馈环。除了抗炎药的潜在治疗潜力外，可延长的生活方式因素必须继续保持关键目标[47,48]，用于预防精神分裂症的人们的心脏异常发病率。 其他结果我们报告说，经过异常校正后，精神分裂症对BMI的保护作用薄弱。此查找使用LD分数回归的研究估算估算（53）虽然我们能够推进先前的发现，因为遗传相关分析无法测试结合方向。该发现表明，与血基- phrenia相关的体重增加是不可能成为疾病本身的特征，但可能归因于理性或生活方式的影响。此外，“贫胰岛素抗性”表型可能与较高水平的炎症相关[54]，并在肌肉型，特别是在较年轻的患者中，表型的“瘦”性质可能意味着重要的心细镜素调查可能被忽视。 优势和局限性本研究的优势包括使用大量的心细偶像性状和大GWAS数据集，我们能够测试特定的生物机制。我们选择SNP达到大型GWAS和Meta-Gwas的基因组显着性，用于胰岛素抵抗和相关的心脏素质性状。我们进行了一套全面的敏感性分析，以检查先生假设。此外，虽然弱仪器偏差可能是MR分析的因素，但在两个样本MR中，该偏差倾向于为空[55]，因此不会解释我们描述的正相关联。我们纠正了多次测试以最大限度地减少I型错误。我们的研究有一些限制。我们在已知的编码区域中没有选择SNP，例如曝光，例如胰岛素抵抗的IRS-1基因[56]。我们采取了这一步骤，假设可能尚未完全理解许多在剧中的机制。例如，虽然肥胖等心脏素质特性的可遗传性高达70％，但是目前通过已知的遗传变体解释的方差是这一小部分[57]。此外，从具有大样本尺寸的许多不同GWAS研究中选择SNP可能会增加曝光和结果变量之间的样本重叠的风险，并且可以根据重叠的比例来偏向任一方面的结果[27]。此外，对于我们的主要炎症相关的SNP分析，我们选择严格的P值阈值以定义炎症相关的SNP。在这样做时，我们可能忽略了一些具有真正炎症关联的SNP。结果，只有一种基因组显着的显着炎症相关的遗传变体，包括在禁食胰岛素和HDL的分析中，没有被包含用于甘油三酯的。因此，这些结果谨慎地考虑。然而，我们试图通过放松与炎症相关的SNP的p值阈值来解决这些限制，从而允许包括更多数量的SNP，并且禁食胰岛素，HDL和三胞外物的结果一致。然而，将炎症相关的遗传变异以放松的意义阈值含有可能增加对这些分析的仪器偏差弱的风险。在未来，更大且更好的GWA可以识别更多的SNP进行分析和更大的分辨率，可能发出更多数量的炎症相关的SNP，这有助于确认我们的发现。此外，我们用作心脏差异性状的代理的遗传变体的全系列基因产物是未知的，因此我们无法评论炎症以外的关联的潜在生物学机制，这也可能是相关的。最后，我们的分析基于来自大多数欧洲参与者的数据，因此目前尚不清楚我们的结果是否适用于其他人口。需要大规模的GWA和我们在其他人群中的分析的复制来回答这个问题。 结论很明显，某些抗精神病药和生活方式因素如吸烟，缺乏运动和贫困饮食是对精神分裂症的人们心脏异常合并症的重要贡献者。除此之外，我们的研究结果表明炎症可能是一个精神分裂症和心肌异构障碍的常见原因，这可能至少部分解释为什么他们在临床实践中如此通常共同发生。某些抗精神病药物的生活方式改性和仔细处方仍然是至关重要的可延展性目标，以减少可笑的心脏差异障碍的显着影响，使心理化症患者在精神分裂症中人们的生活质量和长度。此外，我们的研究结果表明，靶向炎症可能是治疗和预防精神分裂症人士的心脏障碍的重要治疗目标。未来的研究应该寻求检查生物机制，这是如何同时增加炎症的炎症和精神分裂症的风险。 支持信息S1方法。概述炎症，胰岛素抵抗和精神分裂症之间关联的潜在机制的定向无循环图。（docx）S2方法。 GWA用于SNP选择。（docx）S3方法。 SNP用作禁食胰岛素，甘油三酯和高密度脂蛋白的仪器。（docx）S4方法。 SNP用作禁食血浆葡萄糖的仪器。（docx）S5方法。 SNP用作2型糖尿病的仪器。（docx）S6方法。 SNP用作体重指数的仪器。（docx）S7方法。 SNP用作葡萄糖耐量的仪器。（docx）S8方法。 SNP用作低密度脂蛋白的仪器。（docx）S9方法。 SNP用作糖化血红蛋白的仪器。（docx）S10方法。 SNP用作瘦素的仪器。（docx）S11方法。 MR分析方法。（docx）S12方法。炎症相关的SNP用于禁食胰岛素，甘油三酯和高等脂蛋白。（docx）S13方法。炎症相关的SNP用于低密度脂蛋白。（docx）S14方法。炎症相关的SNP用于禁食血浆葡萄糖。（docx）S15方法。炎症相关的SNP用于糖化血红蛋白。（docx）S16方法。炎症相关的SNP适用于2型糖尿病。（docx）S17方法。炎症相关的SNP用于体重指数。（docx）S18方法。有关精神分裂症的炎症相关的SNP。（docx）S19方法。 SNP用于CRP在MVMR分析中。（docx）S1结果。多变量MR（MVMR）结果对胰岛素抵抗表型暴露（全SNP分析）加入CRP作为暴露。（docx）S2结果。胰岛素抵抗表型暴露（炎症相关-SNP分析）的多变量MR（MVMR）结果，加入CRP作为暴露。（docx）S3结果。 MR分析使用所有SNP进行精神分裂症和心脏素质结果。（docx）S4结果。炎症相关的精神分裂症SNP和心态代谢结果之间的关联。（docx）S5结果。 Cochran Q用于异质性和MR-EGGER截距测试的所有心肌肌肉SNP和精神分裂症之间的卧式肺部互联器。 （docx）S6结果。 Cochran Q对水平胸膜复制的异质性和MR-EGGER截距测试的测试，用于炎症相关的心肌素SNP和精神分裂症之间的关联。（docx）S7结果。 Cochran Q用于异质性和MR-EGGER截取试验，用于水平胸膜复合物，用于精神分裂症SNP和心脏素质结果之间的关联。 （docx）S8结果。 Cochran Q对水平胸膜复制的异质性和MR-EGGER截取试验，用于炎症相关的精神分裂症和汽车 - 调节结果之间的关联。（docx）S9结果。 Cardometabolic All-SNP分析MR-Presso测试，用于检查和矫正水平型肺炎。（docx）S10结果。 MR-Presso与炎症相关的心细素SNP检测检查和矫正水平肺炎。（docx）S11结果。精神分裂症All-SNP分析的MR-Presso试验，用于检查和矫正水平型肺炎。（docx）S12结果。炎症相关的精神分裂症SNP分析的MR-Presso试验检查和矫正水平膜质。（docx）S13结果。 I2GX统计，检查MR-EGGER分析的“无测量误差”（NOME）假设的潜在违反潜在违规。（docx）S1清单。闪光先生：加强孟德尔统治研究报告的准则。（docx）S2清单。频闪：报告观察研究指南。（docx）S1图。森林图说明使用所有SNP（绿色）和炎症相关的SNP（紫色）作为结果的精神分裂症MR分析。（docx） 致谢作者希望感谢Isobel Stewart博士（剑桥大学）的方法论建议和支持。 作者捐款换景图：本杰明E.佩里，斯蒂芬野生，雷切尔集成，克劳迪娅朗南 - 伯格，尼古拉斯j伯拉姆，彼得。琼斯，戈兰米khandak.数据策策：本杰明I. Perry。正式分析：Benjamin I. Perry，Hannah J. Jones，Amy M.Mason。资金收购：本杰明I. Perry。调查：本杰明I. Perry，Stan Zammit，雷切尔Upthegrove，艾米M. Mason。方法论：BenjaminI. Perry，斯蒂芬伯尼斯，汉娜J. Jones，Stan Zammit，Rachel Upthegrove，艾米M. Mason，Felix R. Day，ClaudiaLangenberg，尼古拉斯J.Wareham，彼得B. Jones，GolamM.Khander。资源：GOLAM M。 khandak.监督：斯蒂芬博尔，汉娜。琼斯，乳房公司，瑞士河，菲利克斯。天，尼古拉斯h。伯拉姆，彼得。琼斯，戈兰米khandak.可视化：本杰明I. Perry。写作 - 原稿草案：本杰明I.Perry。写作 - 评论与编辑：Benjamin I.Perry，Stephen Burgess，Hannah J.Jones，Stan ZamMit，雷切尔Upthegrove，艾米M. Mason，Felix R. Day，Claudia Langenberg，尼古拉斯J.Wayham，Peter B. Jones， Golam M.Khandaker。ps：参考部分因字数问题，暂无展示，建议到原网站查看 　　点击查看：查看文章上部分内容更多医学分类文章使用专业级医学翻译使用文档翻译功能　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：plos

由 伦敦大学学院日冕质量抛射物（CME）于2012年8月31日爆发进入太空。图为太阳动力天文台拍摄的171和304埃波长的混合版本。图片来源：NASA / GSFC / SDOUCL和美国弗吉尼亚州乔治·梅森大学的研究人员首次发现了太阳在其外部大气层的暴风雨中高速释放的潜在有害太阳粒子的来源。这些粒子带有很高的电荷，如果它们到达地球的大气层，可能会破坏卫星和电子基础设施，并对宇航员和飞机上的人员造成辐射风险。1859年，在所谓的卡灵顿事件中，一场大太阳风暴导致整个欧洲和美国的电报系统出现故障。在现代世界如此依赖电子基础设施的情况下，潜在的危害更大。为了最大程度地减少这种危险，科学家正在寻求了解这些粒子流是如何产生的，以便他们可以更好地预测它们何时会影响地球。在这项发表在《科学进展》上的新研究中，研究人员分析了朝向地球的太阳高能粒子的组成，发现它们的“指纹”与位于太阳日冕下部，接近太阳大气中部的等离子体具有相同的“指纹”，色球层。合著者Stephanie Yardley博士（MSSL加州大学马勒德分校太空科学实验室）说：“在我们的研究中，我们首次观察到太阳高能粒子确切地

身体和精神活动中的氧气不足会影响整个大脑 2021年2月12日 大脑中的氧气缺乏症（也称为缺氧）实际上是一种紧急状态，可以永久损坏神经细胞。然而，越来越多的证据表明，在一定程度上，缺氧也可能是生长的重要信号。哥廷根马克斯·普朗克实验医学研究所的研究人员与来自哥本哈根大学医院和哥本哈根-埃彭多夫大学的科学家们一起，在小鼠中发现，精神和身体上的需求旺盛的活动不仅触发了局部，而且触发了大脑范围的“功能性缺氧” 。尽管以减毒形式存在，但其作用类似于氧气剥夺。氧气短缺会激活生长因子促红细胞生成素（Epo），从而刺激新的突触和神经细胞的形成。 大脑中的功能性缺氧：共聚焦图像显示缺氧报告基因小鼠的皮质和海马。注意运动认知挑战后，许多红色标记的缺氧神经细胞。（绿色：神经元，蓝色：细胞核） ©MPI f。实验医学 去年，研究人员在马克斯普朗克研究所在哥廷根在实验中发现了动物实验用小鼠是精神上和身体要求很高的活动引发某些脑区有轻微缺氧。最终导致形成新的神经细胞。他们观察到缺氧激活了大脑中的生长因子促红细胞生成素（Epo）。尽管Epo主要因其对红细胞的刺激作用而闻名，但Epo还能促进神经细胞的形成及其在大脑中的网络连接。 在一项新研究中，研究小组详细研究了哪些大脑区域和细胞类型受氧气短缺的影响。为此，他们使用了转基因小鼠，该小鼠在整个大脑中产生一个分子，当缺氧时，该分子导致形成荧光染料。为了从精神和身体上挑战老鼠，研究人员让它们在经过特殊准备的跑步轮上跑步了几天。老鼠必须在这些轮子上奔跑时要集中精神，除了要费力外还要避免绊脚。不能接触跑轮的小鼠和暴露于贫氧空气中的小鼠作为比较组。研究人员还研究了不同大脑区域和细胞群体中基因的激活，以发现大脑对活动引起的缺氧的反应。 基因活性的改变 实际上，跑轮训练的效果类似于减少我们呼吸的空气中的氧气含量。在这两种情况下，许多基因的活性变化都是相似的，整个大脑都出现了轻度的缺氧。但是，不同类型的细胞之间存在主要差异：神经细胞受到的影响特别大，而神经胶质细胞（神经元的辅助细胞）受到的影响却很小。另外，在精神和身体活动期间，大脑中的Epo基因以及许多其他基因特别受到刺激。 “我们仍然不知道由于活动而引起的轻度缺氧是否还会导致人类神经细胞更强的网络连接甚至形成。因此，我们希望对人类进行类似的研究，例如对活跃在运动自行车上的测试对象的研究。”研究负责人Hannelore Ehrenreich说。该发现最终将使神经细胞死亡或失去突触的神经退行性疾病患者受益。 点击查看：更多医学分类文章 更多生物学分类文章 免费使用翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：mpg

遵守饮食指南，摄入量以及大肠癌和全因死亡率的风险（上）缩写：n，参加人数； IR，发病率；人力资源，危险比； CI，置信区间。1饮食指南依从性得分低于2.4饮食指南达标分数中度达标2.4-3.7；饮食指南合规性得分> 3.7。饮食指南合规性得分表示丹麦对水果和蔬菜，鱼，全谷物，饱和脂肪酸和添加的糖的五种定量饮食指南的饮食遵从性。它的范围是0到5。每100,000人年2。 3根据性别，年龄，受教育程度，种族，吸烟，体育锻炼，酒精，BMI和总能量摄入进行调整。 4红肉摄入量：低至<41克/天；中度41-97克/天；高> 97克/天。 5加工肉的摄入量：低<19克/天；中度19-58克/天；高>58克/天。 6家禽摄入量：低至<1克/天；中1–34克/天；高> 34克/天。 4. 讨论区4.1. 大肠癌我们发现红肉或加工肉的摄入量与CRC风险之间无显着关联。然而，对于家禽，高摄入量与低摄入量相比，CRC风险显着增加了62％，但我们发现每天每100 g家禽的CRC风险没有增加。根据我们对红肉的研究结果，代表包括丹麦在内的10多个欧洲国家的几项前瞻性队列研究均未发现红肉摄入量与CRC风险之间存在关联[16-19]，但每1 CRC的危险比增加了。在美国的两个预期人群中，每天可以食用红肉[20]。在涵盖美国，澳大利亚，欧洲和亚洲国家的荟萃分析中，已经观察到红肉摄入量与CRC风险之间存在正相关[19,21,22]。与欧洲和北美队列相比，亚洲和澳大利亚队列之间的关联性更强[21]。世界癌症研究基金持续更新项目进行的最新荟萃分析发现，摄入红肉与CRC风险呈正相关[23]。很难获得和比较不同人群中不同类型肉类的实际肉类摄入量（克/天）的信息，这影响了比较高肉摄入量和低肉摄入量影响的结果进行比较的可能性。例如，亚洲人群中较高的红肉摄入量可能与某些西方人群中较低的红肉摄入量相似。与我们对加工肉的研究结果相反，其他人发现在美国，澳大利亚，亚洲和欧洲的人群中，加工肉的摄入与CRC风险呈正相关[16,17,20-23]。但是，在丹麦饮食，癌症与健康队列研究中未发现关联[18]。关于来自不同国家和大洲的肉类摄入量影响的研究可能难以比较，因为不同类型的红色和加工肉类的比例在不同地区之间存在显着差异。肉的类型（红色和经过加工的肉）由于其结构和成分而构成不同的危害。此外，在不健康饮食中，某些肉亚型可能比其他肉更普遍，这会影响风险估计。因此，对肉类亚型的影响进行分析有助于我们了解在不同队列中观察到的差异，并且有待进一步研究。在一项荟萃分析中，比较了亚洲和欧洲同类人群中红肉的最高摄入量与最低摄入量，Carr等人。 [24]发现，在欧洲队列中，牛肉摄入与CRC患病风险增加有关，但与猪肉无关。在丹麦队列中，没有发现牛肉或猪肉的摄入与结肠癌的风险相关，但牛肉摄入与降低的风险有关，猪肉的摄入与直肠癌的风险增加相关[18]。我们很少对红肉摄入量进行亚组分析，但是通过对参与者饮食结构的分析[25]，我们知道猪肉占红肉摄入量的比例要比牛肉/小牛肉高一点，这可能会影响我们的发现。对于家禽的摄入，我们的结果与其他人的发现相反。世界癌症研究基金持续更新项目[23]没有报告家禽摄入量与CRC风险之间有关联，欧洲人群也未见禽类摄入量与CRC风险相关[16-18]。荟萃分析（包括来自美国，澳大利亚，欧洲和日本的前瞻性队列研究）的荟萃分析显示，CRC风险降低与每天增加50g家禽相关[26]。因此，需要更多的研究来证实我们的发现。Kappeler等人发现在不同健康饮食指数的高肉饮食中肉含量存在明显差异。 [4]。因此，比较低肉摄入量和高肉摄入量而不考虑饮食质量以及用哪些食物代替肉的人群将同时比较健康饮食和不健康饮食。因此，我们通过查看由DGCS分层的肉类摄入量的影响来分析数据，以减少饮食质量造成的混淆。但是，当通过DGC进行分层时，我们发现在低适应水平和高适应水平的人群中，肉类摄入量与CRC风险之间的关联性在统计上没有显着差异。 诺拉特等。 [16]发现，与高纤维摄入量相比，来自包括丹麦中低纤维摄入量（26-28 g /天）的欧洲队列参与者中与高摄入红色和加工肉相关的CRC风险更为明显。 > 26–28克/天）。其他人发现，在美国的两个队列中，每天增加5 g的总纤维，谷类纤维或全谷物摄入量可使CRC风险降低7–25％，而水果和蔬菜中的纤维则没有这种作用[27 ]。通过对参与者饮食的饮食模式分析，我们知道那些遵守饮食指南的人全谷物摄入量和全纤维摄入量均很高，但显然并不影响与肉类摄入相关的CRC风险。4.2. 全因死亡率我们发现红肉，加工肉和家禽摄入与全因死亡率之间没有显着关联。在一个大型美国队列[4]中也发现了类似的结果，但在另一个美国队列[6]中却没有，在欧洲队列[6,28]中也没有。三项荟萃分析显示，红肉摄入量与全因死亡率风险之间没有关联[5,6,29]，而一项荟萃分析表明，每天每摄入100克红肉与全因死亡率正相关[30]。与我们的结果相反，在包括丹麦在内的欧洲队列中，加工肉的摄入与全因死亡率呈正相关[28]，这也是四项荟萃分析的结果[5,6,29,30]。在最近的荟萃分析中，Han等人。他们发现红色和加工肉的摄入量与癌症死亡率之间存在很小的正相关关系，但证据的确定性较低。[31]在前瞻性队列研究的荟萃分析中，白肉（包括鸡肉，火鸡和兔子）的摄入与全因死亡率无关[5,28]。同样，在前瞻性队列研究的剂量反应荟萃分析中，未发现家禽摄入量与CRC死亡率之间存在关联[26]，在前瞻性队列研究的荟萃分析中未发现家禽摄入量与癌症死亡率之间存在关联[32]。 ]。在我们的研究中，在最小调整模型（按性别和年龄调整）中，与丹麦官方定量饮食指南（与肉类含量无关）不完全吻合的饮食组成与死亡率风险显着相关（HR 1.66； 95％ CI 1.32–2.10）。但是，在多变量模型中，DGCS与死亡风险没有显着相关性（通过性别，年龄，受教育程度，种族，吸烟，体力活动，酒精，BMI和总能量摄入进行调整），趋势的p无显着性。 DGCS的效果。Kappeler等。 [4]发现，健康饮食指数得分排名第三的美国人（由美国农业部开发）与健康饮食指数得分排名倒数第三的美国人相比，死亡率降低了27％。不幸的是，这些作者没有估计饮食质量分层的不同肉类摄入者的全因死亡率风险。4.3. 优势与局限我们的研究有很多优点。研究结果基于具有高度有效性和完整性的国家注册机构，我们纳入了有关迁徙和死亡的完整信息，以确保对研究人群进行完整的随访。这种联系还使我们能够仅包括疾病的突发事件，并最大程度地降低了因果关系逆转的风险，因为我们排除了基线之前的那些疾病。该研究包括有关饮食成分的全面信息，这使得评估与DGC的关联性是否可能成为可能。每个参与者的饮食记录包括7天（包括周末），并且研究人群的数据收集过程涵盖所有季节，以允许饮食数据基于研究人群的季节性变化。但是，该研究也有局限性。饮食调查在性别和年龄方面具有代表性。但是，在最新调查中，受过短期教育的参与者代表性不足，这可能会限制调查结果的普遍性。此外，该研究仅对每个人进行一次饮食注册。因此，假设在随访期间饮食组成没有变化，但是如果人群在随访期间DGC的变化较大，则这将影响估计的关联。最后，如前所述，研究人群的规模影响了识别具有统计学意义的关联的能力，尤其是在肉类摄入量与DGC之间相互作用的分析中，其中组中参与者的数量很少。在分析中，将BMI作为混杂因素包括在内，这是类似研究中的常见做法。但是，BMI可能是当前协会中的调解者，而不是混杂因素，这意味着所提供的结果已被过度调整。在模型中没有BMI的分析（数据未显示）表明，加入BMI仅会轻度削弱估计值，并且当模型中未包含BMI时，低DGCS的结果不会变得很明显。我们没有发现肉的摄入量与CRC或死亡风险之间有统计学意义的关联。但是，获得统计上显着结果的能力受许多因素影响。例如，由于研究人群的基线年龄为15-75岁，因此很大一部分人口太年轻，没有真正患结直肠癌的风险。这就是为什么我们仅在50岁以上的人群中研究CRC风险的原因。因此，结果的数量可以解释为什么肉类摄入量与CRC风险之间的相关性不显着。同样，很大一部分人口还太年轻，以致没有明显的死亡风险。对我们队列中饮食模式的分析表明，一种类型的肉（例如家禽）的低饮食含量与其他类型的肉（例如红肉）的高饮食含量相关[25]。因此，肉类的饮食含量可能是混杂因素。在我们估算肉类摄入量与疾病风险之间的关联之前，我们还不确切知道哪种类型的饮食肉类含量相关，因此，我们在同一分析中并未包括不同类型的肉类。但是，在将来的分析中，可能需要考虑其他类型肉类或其他替代食品的饮食含量。另一个限制是，研究人群的数量限制了我们研究肉类摄入量极少与肉类摄入量极高的人们之间差异的机会。在分析CRC风险时，我们只能将人群的肉类摄入量分为两组，而不是四分位数。由于我们将人口分为两组，而在中位数附近所消费的肉类没有显着差异，因此这在肉类摄入量的临界值周围引入了任意性。然而，在对结果的解释中，我们还着重于以连续的尺度来估计与肉类摄入量之间的关联性，这不受此限制的影响。5. 结论我们发现红色和加工肉的摄入量与CRC风险和全因死亡率之间无显着关联。高和低家禽摄入量发现CRC风险显着增加，而非全因死亡率，但每天增加100 g的风险变化没有。这些关联均未因饮食指南依从性而改变。 补充材料：以下内容可在线访问https://www.mdpi.com/2072-6643/ 13/1/32 /s1，表S1：按饮食准则依从性和加工肉的摄入量分层的大肠癌研究人群的基线特征；表S2：按饮食准则依从性和家禽摄入量分层的大肠癌研究人群的基线特征。作者贡献：A.B.-J.准备了饮食摄入量数据以进行统计分析。 S.P.M.和L.C.T.采购了所有基于寄存器的信息并进行了统计分析。 H.M.准备了稿件草稿。所有作者都为研究假设，研究设计，结果解释和最终稿的准备做出了贡献。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。 资金：这项研究得到了丹麦Landbrug的Promilleafgiftsfonden的资助（https://promilleafgiftsfonden.dk/）。机构审查委员会的声明：丹麦的饮食和身体活动全国调查是根据《赫尔辛基宣言》中规定的准则进行的，并已得到丹麦数据保护局的批准。丹麦国家卫生研究伦理委员会已决定，根据丹麦法律，该研究无需批准。知情同意声明：从所有受试者获得口头知情同意。数据可用性声明：根据丹麦法律，本研究中使用的机密医疗保健数据只能通过丹麦统计局的服务器进行访问。如果申请人符合访问标准，则应请求授予访问权限。丹麦统计局可以通过电子邮件与我们联系：databanker@dst.dk。利益冲突：作者声明本手稿无利益冲突。资助者在研究设计中没有作用；在数据的收集，分析或解释中；在手稿的写作中；或决定发布结果。参考文献1. 国际癌症研究机构。食用红色肉和加工肉的致癌性。柳叶刀Oncol。2015，16，1599–1600。 [CrossRef]2. 国际癌症研究机构。红肉和加工肉。在IARC关于对人类致癌危险性评估的专着中，第114号；国际癌症研究机构：法国里昂，2018年。3. 世界癌症研究基金会/美国癌症研究所。持续更新项目报告：肉，鱼和奶制品与癌症风险；国际世界癌症研究基金：英国伦敦，2018年；第1–78页。4. 卡佩勒河; Eichholzer，M .； Rohrmann，S. 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点击查看： 阿巴卡韦疗法和HLA-B * 57：01基因型7 更多医学文献来源于：NIH劳拉·迪安（MD1） 介绍别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，可减少尿酸的产生。它最常用于治疗痛风和高尿酸血症（高尿酸水平）。人类白细胞抗原B（HLA-B）在免疫系统如何识别和响应病原体方面起着重要作用。HLA-B *58：01等位基因变异与别嘌呤醇治疗期间的严重皮肤不良反应（SCAR）密切相关。该等位基因最常见于亚洲亚人群，特别是在韩裔，汉族或泰国血统的人中（1-3）。目前，FDA批准的药品标签未讨论HLA-B基因型（4）。但是，临床药物遗传学实施联合会（CPIC）建议，对于经HLA-B * 58：01检测呈阳性的患者，不应该处方别嘌呤醇，并且应考虑使用替代药物以避免发生SCAR的风险（见表）。 1）（1、2）。表1.适用于CPIC的别嘌呤醇治疗的HLA-B表型和治疗建议 HLA-B，人类白细胞抗原B SCAR，严重的皮肤不良反应治疗建议的强度为“强”（1）。*X，HLA-B以外的任何HLA-B基因型* 58：01*Xb，HLA-B以外的任何HLA-B基因型* 58：01该表改编自Hershfield M.S.，Callaghan J.T.，TassaneeyakulW.，Mushiroda T.，Thorn C.F.，KleinT.E.，Lee M.T.人类白细胞抗原B基因型和别嘌呤醇剂量的临床药理遗传学实施联合会指南。临床药理学和治疗学。 2013; 93（2）：153-8（1，2）。 药物：别嘌醇别嘌醇是治疗痛风和高尿酸血症的常用处方药。尿酸是由嘌呤核苷酸分解产生的，高浓度的尿酸会导致痛风和尿酸肾结石。别嘌醇是嘌呤次黄嘌呤的类似物。别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸的产生，黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸。此外，别嘌呤醇有助于将次黄嘌呤和黄嘌呤掺入DNA和RNA中，并且核苷酸浓度的增加导致从头嘌呤合成的反馈抑制，进而导致尿酸水平降低（5）。别嘌醇在肝脏中被迅速氧化为活性代谢产物氧嘌呤醇，后者也抑制了黄嘌呤氧化酶。别嘌醇的血浆半衰期较短，约为1-2小时，而羟嘌呤的血浆半衰期约为15小时。别嘌呤醇快速氧化后，所有残留药物均会迅速过滤并通过肾脏排泄。 但是，氧嘌呤醇被肾脏过滤后，其吸收方式与尿酸的吸收方式相似。因此，认为在单一剂量的别嘌呤醇后的24小时内，黄嘌呤氧化酶的有效抑制很大程度上是由于氧嘌呤醇的作用所致（4）。通常，别嘌醇具有良好的耐受性。然而，别嘌呤醇是引起严重皮肤不良反应（SCAR）的最常见原因之一，而HLA-B * 58：01等位基因与别嘌呤醇诱导的SCAR密切相关。别嘌醇引起的药物不良反应通常，药物不良反应分为两类。 A类反应占所有药物不良反应的比例高达85-90％。根据药物的已知特性，它们是可以预测的，并且如果他们对药物的暴露程度足够高，它们可以影响任何个人。对于别嘌醇而言，最常见的A型不良反应之一是开始别嘌醇治疗后痛风的急性发作（4）。B型反应占药物不良反应的10-15％。这些包括易感个体中发生的超敏反应。这样的特发性超敏反应可以以任何剂量发生并且通过与药物作用机理无关的机理发展。由于这个原因，难以预测在何处可能发生药物诱导的超敏反应。严重的皮肤不良反应是B型反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）或较严重的毒性表皮坏死溶解症（TEN）；以及与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）和别嘌呤醇超敏反应综合征（AHS）的药物反应。别嘌醇是欧洲SJS /TEN的最常见病因（6）。SJS /TEN是威胁生命的疾病，其主要特征是皮肤（表皮脱落）和粘膜（严重侵蚀）受损。 SJS / TEN也与发烧，白细胞计数升高，肝炎和急性肾衰竭有关。别嘌呤醇诱导的SCAR的潜在机制尚不清楚，但涉及细胞毒性T细胞（CD8 + T细胞）。就别嘌醇而言，尽管HLA-B * 58：01的存在会大大增加SCAR的风险，但这并不是绝对的要求，这表明其他变量也有助于其病因（1，7）。一种被称为pI概念的理论是药物（例如别嘌醇）与免疫受体（活化的药物特异性T细胞）发生直接药理反应，这提供了诱导T细胞活化和活化的初始信号。触发T细胞介导的超敏反应。通过与HLA分子（例如HLA-B * 58：01）的额外交互作用可以增强信号（7-11）。尽管别嘌呤醇诱发的SCAR很少见（风险估计为0.1–0.4％），但别嘌醇是SCAR的最严重原因之一，其死亡率高达25％（1、2）。FDA批准的用于治疗痛风或高尿酸血症的别嘌醇剂量应从每日100 mg开始，然后逐渐将剂量向上滴定至最大每日800 mg，直到尿酸浓度低于6.0 mg / dl。通常规定别嘌呤醇的剂量可能太低而无法达到治疗目的，这是部分减少药物超敏反应风险的一种方法（12）。一项研究发现，别嘌呤醇的起始剂量较低可以降低别嘌呤醇超敏综合征的风险（13）。HLA基因家族人类白细胞抗原（HLA）基因是MHC基因家族的成员，该家族包括200多个基因。根据编码的蛋白质的结构和功能，MHC家族可分为3个亚组：I类，II类和III类。I类区域包含编码HLA分子HLA-A，HLA-B和HLA-C的基因。这些分子在几乎所有免疫细胞的表面表达，并在加工和免疫过程中起重要作用。 呈递抗原。 I类基因区域还包含许多其他基因，其中许多基因不参与免疫功能。HLA I类分子的重要作用是将肽片段呈递给免疫细胞（CD8 + T细胞）。这些肽大多数来自正常细胞蛋白（“自身”）的分解。但是，如果存在外源肽片段（例如，来自病原体），则CD8 + T细胞会将该肽识别为“非自身”，并会被激活释放炎性细胞因子并启动免疫反应以处置病原体或外源身体（14）。由于HLA分子需要呈现出如此广泛的“自身”和“非自身”肽，因此HLA基因既众多又高度多态。已鉴定出1,500多个HLA-B等位基因。每个HLA等位基因都有一个以HLA为前缀的名称，后跟基因名称，星号和对应于抗原特异性的两位数，以及指定的等位基因编号（15）。例如，HLA-DRB1 * 13：01等位基因由以下组成：• HLA：HLA前缀（6号染色体上的HLA区域）• DRB1：DRB1基因（该区域中的特定HLA基因）• 13：等位基因组（历史上通过血清分型确定，即一组具有相同血清型的等位基因）• 01：特定的HLA等位基因（特定的蛋白质序列；通过遗传分析确定）。最近已将其他数字添加到术语中，以区分等位基因，这些等位基因在蛋白质氨基酸序列上没有差异，但在其遗传序列上有所差异（即由于同义和非编码遗传变异）。HLA基因的变异在自身免疫性疾病和感染的易感性中起着重要作用，在移植手术中，如果供体和受体均与HLA相容，则观察到更好的结果，这也是至关重要的（1、2）。最近，特定的HLA变体与药物不良反应的敏感性相关，包括别嘌呤醇诱导的超敏反应。珍恩：阿勒颇HLA-B * 58：01等位基因与对别嘌呤醇（例如SJS /TEN）的严重超敏反应的风险增加相关。等位基因是优势基因，因此一个人只需要携带一份HLA-B * 58：01等位基因，即可增加患病风险。HLA-B * 58：01与别嘌呤醇诱发的不良反应之间的关联首先在汉族人群中发现，一项研究发现，所有患有别嘌呤醇诱发的SJS / TEN（51/51，100％）的患者均携带HLA -B * 58：01，而对别嘌醇耐受的患者只有15％（20/135，15％）（16）。进一步的研究还发现，它与HLA-B* 58：01和别嘌呤醇引起的其他人群（包括泰国，韩国，欧洲和日本人群）的严重不良反应有关（17-19）。汉族汉族人比欧洲和日本人族群的关联性更强，这很可能是由于种族和族裔人群之间的HLA-B * 58：01等位基因频率差异所致（20）。HLA-B * 58：01等位基因在亚洲人后裔中最常见，在汉族人中为〜10-15％，在韩国人中为〜12％，在泰国人中为〜6-8％（3，21-25）。风险等位基因在欧洲人和日本人中较少见，频率仅为〜1-2％（26，27）。尽管由于别嘌呤醇引起的SCAR风险通常较低（0.1–0.4％），并且某些人群的HLA-B * 58：01风险等位基因频率较低（例如欧洲人），但别嘌呤醇诱导的SCAR的风险却很大在HLA-B * 58：01载波中升高。在荟萃分析中，HLA-B* 58：01携带者中别嘌呤醇诱导的SCAR的优势比为73（使用健康对照组）和165（使用别嘌醇耐受的对照）（5）。 基因检测遗传测试可用于多个HLA-B等位基因，包括HLA-B *58：01。基因型结果是“阳性”（HLA-B * 58：01存在于一个或两个副本中）或“阴性”（不存在HLA-B *58：01的副本）。没有中间表型，因为HLA-B以显性方式表达（1、2）。几项研究调查了HLA-B * 58：01测试的成本效益，以指导降低尿酸治疗（ULT）。 2012年美国风湿病学会指南建议，在用别嘌醇治疗之前，应确定SCAR高风险痛风患者的HLA-B* 58：01基因型，包括韩国慢性肾功能不全的患者（3）。一项研究报告说，在韩国肾脏疾病患者中，以HLA-B58：01基因分型为指导的ULT比不进行基因分型的治疗更便宜，更有效，并且HLA-B* 58：01基因分型可以显着减少别嘌呤诱导的发生SCAR和相关死亡（28）。在新加坡和葡萄牙，对治疗慢性痛风患者（无其他危险因素）的成本效益分析发现，HLA-B*58：01指导的ULT目前尚不符合成本效益。昂贵的HLA基因分型的潜在替代方法可能是测试与HLA-B * 58：01紧密相关的单核苷酸变体。已发现许多变体与HLA-B * 58：01具有连锁不平衡（LD），例如，在日本人群中，PSORS1C1基因中的rs9263726变体与HLA-B *58：01密切相关（ 20）。基于基因型的治疗建议本节包含有关基于基因的剂量建议的摘录信息。本节或本评论的其他部分均未包含来自资料来源的完整建议。临床药物遗传学实施联盟（CPIC）2015年声明：鉴于别嘌呤醇诱导的SCAR具有高度特异性，因此对于经HLA-B *58：01检测呈阳性的患者，不宜使用别嘌呤醇。这些患者应考虑使用替代药物，以避免发生SCAR的风险。对于测试呈阴性的患者，可以照常处方别嘌醇（见表1）。但是，对HLA-B *58：01进行阴性测试并不能完全消除发展SCAR的可能性，尤其是在欧洲人群中。请查看此处的完整治疗建议（1、2）。2012年美国风湿病学会（ACR）的声明：在别嘌呤醇启动之前，基于快速聚合酶链反应的HLA-B *5801筛查应被视为亚人群中HLA-B *5801等位基因频率较高的风险管理成分升高并且HLA-B *5801阳性受试者对严重别嘌呤醇超敏反应（例如，患有3期或更严重的慢性肾脏疾病的韩国人以及所有汉族和泰国裔的韩国人）具有很高的危险比（“高风险”） ）。请查看此处的完整治疗建议（3）。 1FDA标记特定的药物制剂。在此摘录中，我们已将通用名称替换为任何药品标签。 FDA可能未标记所有包含该仿制药的制剂。命名法 *对于MHC区，基因（例如HLA-B）的变异发生在基因的整个序列中，而不是单个基因座。因此，HLA-B * 58：01等位基因由其序列（GenBank：EU499350.1）而非单个编码或蛋白质变体定义。可从人类基因组变异学会（HGVS）获得有关基因变异的描述和命名的指南：http://www.hgvs.org/content/guidelines可从HLA命名法中获取有关HLA系统命名法的准则：http://hla.alleles.org/致谢作者要感谢西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学助理教授StuartScott；乌普萨拉大学高级讲师Mia Wadelius；用于查看此摘要。版本历史要查看此摘要的早期版本（2013年3月26日），请单击此处。参考文献1. 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血液循环因子能否发挥作用并延缓您的生物衰老？（中)血液循环因子能否发挥作用并延缓您的生物衰老？（结论)Natalia Rybtsova1，Tatiana Berezina 2，Alexander Kagansky 3，*和Stanislav Rybtsov 1，*1 英国爱丁堡大学EH16 4UU，爱丁堡大学再生与修复研究所再生医学中心； rybnat@yahoo.com2 莫斯科国立心理学大学极端心理学科学基础系教育，127051莫斯科，俄罗斯； tanberez@list.ru3 远东联邦大学生物医学学院基因组和再生医学中心，俄罗斯符拉迪沃斯托克690922* 通信：kagasha@yahoo.com（A.K.）; srybtsov@ed.ac.uk（S.R.）;电话：+ 44-1316519540（S.R.） 收到：2020年11月12日;接受：2020年12月14日;发布时间：2020年12月15日 摘要：根据世界卫生组织的资料，在未来30年中，发达国家60岁以上的人口将增加一倍，这将迫使退休年龄进一步提高，并增加医疗保健系统的负担。因此，存在一个严重的问题，即保持健康和延长积极的工作寿命，以及实施早期监测和预防早衰和与年龄相关的疾病，以避免早期残疾。传统的生物年龄指标并不总是能提供信息，通常需要进行广泛而昂贵的分析。血液因子研究是一种简单易行的评估个人健康状况的方法，并以新的客观标准补充了人的生物学年龄的传统指标。随着年龄的增长，生长发育，组织再生和修复的过程逐渐减少。它们逐渐被增强的分解代谢，炎性细胞活性和胰岛素抵抗所取代。支持炎症环的衰老细胞数量增加；自噬和线粒体的细胞清除速度减慢，从而导致线粒体和细胞损伤以及功能障碍。对循环血液因子的监测不仅反映了这些过程，而且还可以建议采取医学干预措施，以预防或减缓与年龄有关的疾病的发展。我们回顾了最近出版物中讨论的与年龄有关的血液因素，以及为健康和积极长寿而减缓衰老的方法。 关键词：老化代谢失调;血液因素炎;衰老;老化的生物标志物；生物时代 1. 介绍 由于个体的生活方式和环境因素的随机影响，以及决定个体发育的遗传和表观遗传因素，个体的生物学年龄可能与日历年龄大不相同[1]。通常使用生物的形态，生理和功能特征来估计生物年龄，并将其与相同日历年龄的其他个体的平均生物年龄进行比较[2-5]。特别是，对血管系统状态的研究通常用于评估生物学年龄[6]。决定生物年龄的衰老率还取决于各种因素，包括饮食和不良习惯[7,8]。由于与社会动荡和个人问题有关的压力，个体的衰老会加速[2,9]。对个体生物学年龄和衰老标记的鉴定进行评估，对于预测寿命，评估与年龄有关的疾病的风险以及为快速发展的抗衰老研究制定出可保护性的可保护性参数[10-14]是必不可少的。 在发达国家和发展中国家退休年龄逐渐增加的情况下，这对于延长现代社会的就业年龄和积极的寿命尤为重要。因此，对大数据的分析，包括与生物衰老相关的各种遗传，代谢和医学指标，表明饮食限制[15,16]，体重减轻，运动[17,18]，甚至是肠道菌群的改善。 [19-22]可以逆转衰老标志物的上升，并预防包括肥胖症，糖尿病，癌症等在内的病理状况，显示出有望增加全球人口的平均平均活跃寿命[23,24]。衰老是多种疾病（例如免疫缺陷，心血管疾病，糖尿病，癌症和各种神经系统疾病）的主要潜在危险因素。尽管数十年来在研究和临床投资上做出了巨大的努力，但仍没有针对这些疾病中许多疾病的有效治疗方法，并且衰老降低了治疗方法的有效性[13,25,26]。我们认为有两种方法可以延长积极的健康寿命：防止过早衰老和防止老年性疾病的发展。了解衰老和与年龄有关的疾病的原因对于实施这些策略至关重要。衰老是所有人体组织逐渐退化的复杂过程。出生后，在我们的成长和发展过程中，形成了身体的新结构和组织。在成年期，这种从头开始的形成和生长停止了，逐渐转向维持身体功能和各种系统的平衡。随着年龄的增长，身体系统的失衡加剧，导致对器官和组织失去控制，分解代谢和枯萎[27]。尽管尚未发现衰老的完整遗传程序，但科学家们已经鉴定出许多影响衰老和寿命的基因和过程[10,14,27–30]。衰老的主要机制之一是衰老细胞在所有器官和组织中的积累[25,31]。感染或占优势的肠道微生物群引起的炎症会耗尽免疫系统[19,20,32]。促炎细胞因子水平升高会引起局部组织损伤。受损细胞和组织的修复是一个非常耗能和耗资源的过程[33]。生长因子和激素信号显着激活脂质代谢，蛋白质合成和增殖，因此，细胞中“秩序”的维持被迫取消。自噬和线粒体被抑制，去除自由基的酶的分泌减少。总而言之，所有这些都会导致线粒体受损和暂时性细胞功能障碍的积累[33,34]。再生后，电池清洁和维护重新开始，并且电池功能恢复正常。这尤其是干细胞的特征，干细胞在扩增和分化过程中负责受损组织的再生和恢复[35]。但是在慢性炎症中，细胞不易于清洗（自噬和线粒体吞噬），而容易衰老[36]。这些代谢增加的衰老细胞获得了所谓的衰老相关的分泌表型：它们开始释放大量的促炎因子[37]。出现病理循环-炎症随着年龄增长而增加，因此衰老或耗尽的细胞数量增加。由于再生干细胞的加速老化或/和枯竭，再生受到阻碍。炎症反应的增强和衰老细胞的积累是相互依赖的过程，通常被称为“ senoinflammation” [25,38]。当使用能消除衰老细胞的抗衰老药物[39-42]和抗炎治疗[43,44]时，成功地减缓了与年龄相关的变化，从而证实了这一概念的准确性。炎症性衰老还影响造血干细胞和祖细胞（HSPC）[45-49]。其特点是与年龄相关的造血功能和免疫功能紊乱，年轻细胞数量减少，循环中衰老细胞数量增加，吞噬细胞减少，从而能够从积累的转化细胞和陈旧细胞中清除组织。免疫系统的这种衰老会降低免疫监视的水平，从而导致出现慢性感染和恶性增生性疾病[50]。造血细胞不仅具有从衰老细胞和感染中清除组织的免疫功能，而且还可以向循环血液中分泌大量促炎，抗炎和再生因子[51]。血液向所有器官和组织输送营养，氧气，激素和生长因子。此外，它还将订单发送给整个身体并控制免疫系统[52]。与年龄相关的血液循环因子变化反映了衰老的过程和机制。这些因素在医学上的实现将其传递到血液中，从而可以将信号传递至调节和监测衰老的体内系统[27]。在本文中，我们概述了有关最重要的衰老报告者的最新研究。这些是代谢，激素和炎症因子，可提供生物学年龄的客观标准。此外，其中一些因素直接影响老化过程。在本文中，我们将仅关注血浆中可测量的因素。2. 血浆生物化学和血管动力学的年龄相关变化无论是在动物实验还是在人体实验中，许多关于放松条件下的血流速度的研究都没有发现其随年龄的增长而显着降低。但是，在压力下，年轻的动脉相比年长的动脉会大大扩张。此外，在年长的动物中，控制血管张力和收缩的感觉神经元数量也明显减少[53]。毛细血管的数量随着年龄的增长，横截面的变化以及局部血栓形成的可能性的增加而减少[54]。显然，即使老年人的血小板数量略有下降，血纤蛋白原含量的增加也会影响血液的凝结[55,56]。血浆中纤维蛋白原浓度随年龄的升高既反映了系统性炎症的升级，又反映了血管内皮的年龄相关变化（表1）[57]。表1.血管疾病，代谢产物，脂质和氧化还原剂是与年龄有关的疾病的危险因素及其对寿命的影响。匆忙的机体功能障碍的风险随年龄增长而增加。例如，传统上在临床实践中使用的血尿素氮与肌酐之比（BUN /肌酐）也与急性心力衰竭相关[58]。随着年龄的增长逐渐增加的另一个可靠的衰老标志是白蛋白/肌酐比值，称为尿微量白蛋白。微量白蛋白含量很高与糖尿病和高血压有关，可能引发肾功能不全和衰竭[59]。众所周知，血钙水平也会随着年龄的增长而增加，特别是与肾功能不全相关时。也已经表明，在老年时，钙水平的突然下降或升高会导致较高的过早死亡风险[57,60]。血细胞参数随年龄的增长而降低，例如总淋巴细胞计数，红细胞计数，血红蛋白和血细胞比容，通常用于评估健康状况[56]。众所周知，男性（约15.5至12.3 g / dL）和女性（约13.5至11.5 g / dL）的年龄在50至90岁之间，血红蛋白水平都会下降[61]。然而，这种相关性更确切地描述了随着年龄的增长，病理性贫血的发生率增加。有健康的衰老个体具有稳定的血红蛋白水平[57]。新的分析方法使人们能够识别随年龄变化的各种血浆附加成分。它们在衰老中的作用以及使用它们评估生物学年龄的可能性仍有待阐明。2.1. 血脂脂质的总含量及其种类（脂质组）会随着年龄的增长而衰减，可以被视为健康脂质代谢的年龄相关预测指标。血浆中脂质体的质谱分析表明，某些特定脂质的浓度与年龄有关，而与体重指数无关；它们包括胆固醇，鞘磷脂和含二十二碳六烯酸的磷脂[62]。不同类别的胆固醇和炎症因子浓度的年龄依赖性增加与心血管疾病的风险和寿命的缩短相关[63-65]。炎症和衰老过程中血浆中含三酰基甘油的多不饱和脂肪酸（PUFA）积累与寿命负相关，而血浆中鞘磷脂浓度与寿命正相关[66]。最近的一份报告确定了一组与年龄相关疾病组合风险相关的生物标志物。对44,168人的代谢谱监测发现了10种与10年全因死亡率相关的生物标志物。它们包括脂蛋白，脂肪酸和糖酵解代谢产物，体液平衡标志物和炎症因子[67]。另一项研究揭示了与全脂类血浆浓度相关的遗传标记，以及与心血管疾病风险相关的脂修饰[68]。2.2. NAD+/ NADH指数NAD +及其前体水平的年龄依赖性降低会导致线粒体功能障碍和代谢紊乱的累积。NAD+的组成水平取决于NAD合成与消耗NAD +的酶活性之间的平衡。 NAD +对于炎症过程中造血细胞的免疫功能至关重要。与衰老相关的所有过程，包括炎症，局部缺血，代谢失衡，变性细胞状况，均会抑制NAD +的产生；因此，每20年NAD+的浓度会降低两次[69,70]。 NAD +的生产也依赖饮食。高蛋白摄入会导致血浆NAD +水平降低[71]。最近的研究发现CD38-NADase是NAD +的主要消费者，并且是与年龄相关的NAD +下降的媒介[72]。 CD38在大量免疫细胞上表达，包括B细胞，T细胞，NK细胞和一些髓样细胞。此外，CD38在大量淋巴白血病细胞中大量表达。考虑到NAD +功能在所有代谢过程中的重要性，动物实验表明，通过化学抑制来阻断CD38依赖的NAD +摄入可以改善小鼠的健康和寿命[73]。 2.3. 赞美活性氧（ROS）会引起氧化性细胞损伤。 ROS随年龄增长而增加；降低ROS水平可减少年龄相关的功能衰退。例如，最近开发了一种方法，用于通过其衍生物的数量-活性氧代谢物（D-ROM）以及通过指示巯基氧化还原回收系统状态的硫醇蛋白基团的浓度来评估ROS的量。总硫醇水平（TTL）。这项技术可以发现与年龄相关的变化与D-ROM和TTL标记的积累之间的相关性。 D-ROM水平和TTL浓度还与心血管疾病，肿瘤疾病和糖尿病的过早死亡率相关[74,75]。基于氧化还原的平衡机制也基于S-亚磺酰化蛋白Cys-SSH向Cys-SSOH（半胱氨酸过硫代亚硫酸，氧化形式）的转变。Cys-SSH被广泛认为是一种细胞氧化还原传感器。蛋白质的亚磺酰基半胱氨酸（Cys-SSH）可以被ROS反向氧化，从而降低自由基的水平[76,77]。由于Nrf2表达（核因子红系2 p45衍生的因子2）的减少，对消除自由基和其他毒素的遗传控制随年龄的增长而降低[78]。反过来，Nrf2控制抗氧化剂蛋白，解毒酶，药物转运蛋白和许多细胞保护蛋白的表达。此外，Nrf2通过响应增强剂（SOD是ROS的重要中和剂）直接掌握超氧化物歧化酶（SOD）的表达[78-80]。 Nrf2还可以通过直接调节抗氧化酶功能来保护线粒体，通过上调Sirtuin（SIRT）来增加自噬水平，并通过抑制NF-kB来减轻炎症[81]。2.4. 硫化氢可溶于血浆的硫化氢（H2S）在生物系统中作为氧化还原传感器也起着基本作用[82]。产生H2S的CSE（胱硫醚γ-裂合酶）的发现表明，该分子不仅是环境毒素。这有助于了解H2S在动态平衡，免疫细胞，组织和器官功能管理中的作用[83]。在无脊椎动物的实验中，硫化氢/半胱氨酸过硫化物（H2S / Cys-SSH）生产者的基因缺失缩短了动物的寿命，而促进H2S则大大增加了寿命。血浆中H2S浓度随年龄的下降可能是与年龄有关的变化的客观指标[82,84,85]。 H2S和上述Cys-SSH可以通过荧光和Dimedone开关标签方法轻松测量[82,86]。最近，已经表明H 2S参与伴侣功能的调节。控制H2S产生的酶CSE/CTH / CGL（胱硫醚-γ裂解酶），CBS（胱硫醚-β-合酶）和MST（3-巯基丙酮酸硫转移酶）与HSP22的抗逆性，老化和应力依赖性调节有关， HSP70和HSF1 [87,88]。伴侣蛋白在适应性应激中起重要作用，并且可以直接调节与寿命相关的Foxo3基因的表达（Forkhead box O3）[89]。产生H2S的酶缺乏会导致高血压，而在动物研究中施用化学H2S供体可降低血压并防止器官损伤[90]。 MST是一种涉及骨骼矿化的气体递质H2S酶。最近有文献报道其在预防骨关节炎发展过程中软骨钙化中的作用[91]。此外，还发现氧化应激，Cys-SSOH的剥夺或抑制作用伴随着CGL（胱硫醚γ-裂解酶基因）表达的增加，导致H2S的产生与mTORC1保持负平衡（与蛋白质合成有关）。 H2S的增加是限制热量摄入饮食有效性的关键指标[92]。血浆中的H2S浓度也能够调节炎症反应，具有抗氧化特性并调节血管舒张作用[93]。血浆中H2S的浓度会随着年龄的增长而逐渐降低，因此，可以将其作为生物学年龄标记[85]。 H2S供体化学物质硫代硫酸钠已被成功用于临床试验，以治疗晚期肾脏疾病患者的钙减少症[94]。不过，由于硫代硫酸盐的副作用，有必要寻找新的硫化氢供体[90,94]。维持血液中的H2S平衡可能是开发抗保护性疗法的有前途的策略。2.5. β2-微球蛋白作为主要组织相容性复合物（MHC）一部分的β2-微球蛋白（β2M）存在于血小板，淋巴细胞和单核细胞的表面。 β2M的表达受干扰素和促炎细胞因子的调节，其功能对于免疫监视至关重要。它稳定MHC以建立抗原呈递。血小板衍生的β2M是单核细胞促炎性分化的介质，并可能在癌变过程中或作为心肌保护剂发挥分子伴侣的作用[95]。由于炎症反应，血浆中会发生β2M的蓄积，但通过肾脏过滤可积极消除。随着年龄的增长，肾功能下降会导致血浆β2M量逐渐增加，并引起与年龄有关的认知功能和神经再生过程的损害[95-97]。血液中β2M的存在会引起淀粉样原纤维的形成和沉积（淀粉样变性），这是许多病理状况的原因。这个过程可能与慢性炎症和衰老有关，可能是阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和II型糖尿病的基础[98]。淀粉样变性在长期透析后也会发生，因为现代系统无法释放大分子，例如β2M。这就是为什么该分子被认为是肾脏滤过效率的标志[99]，全因死亡率以及其他健康下降和疾病风险病例的预测因素的原因[100]。还证明了血清β2M水平与老年人的虚弱（慢，无力，低体力活动，疲惫和萎缩）之间的关联[101,102]。因此，β2M被认为是几种与年龄有关的炎症性疾病的预测指标。3. 与衰老相关的循环激素和生长因子血浆成分的浓度随年龄而变化。其中一些是自然衰老的指标，同时可能直接影响，增加或减少衰老的速度。通过共生模型，将年幼和老年的动物通过外科手术缝合在一起，可以测试血浆成分如何影响健康和衰老率（图1）[103,104]。在共生生物模型中，在骨骼肌，心脏，肝脏和中枢神经系统中观察到改善老动物健康指标的作用，以及在年轻供体小鼠中这些器官和组织的同时退化[105-108]。此外，将年幼小鼠的血浆注入年老小鼠中会增加衰老海马中环状AMP反应元件结合蛋白（CREB）的表达。这导致神经元的可塑性增强和认知功能改善[109]。最近对幼小和年老的共生动物表达谱的研究确定了与血管系统再生相关的基因复合物，包括改善的线粒体功能和对氧化应激的反应[52]。从血浆中分离出活跃的年轻化因子是一项重要的策略，因为共生体本身在临床上是无法翻译的：从伦理上说，年轻人到老年人的输血是不可接受的，并且充满多种副作用[110-113]。此外，在功能上与衰老相关的关键因素是用于生物年龄估算的优秀生物标记。本章讨论了最明显的与年龄相关的因素（图1，表2）。3.1. TGF-β超家族转化生长因子β（TGF-β）超家族包括几个分子，例如骨形态发生蛋白（BMP），生长分化因子（GDF），激活素等。它们调节胚胎中的组织形态发生，并参与成人的几个生物学过程，例如细胞静止，凋亡，分化，增殖和细胞迁移，尤其在造血功能的调节中起关键作用。它们的异常表达与许多疾病和衰老的发病机制有关[114-116]。 图1.共生生物小鼠模型：循环因子对生物衰老的相互影响。在年轻的生物体中，生长和再生，胰岛素敏感性高，细胞清洁（自噬，线粒体吞噬）水平提高的过程胜过衰老细胞的积累，胰岛素抵抗，肌肉和其他细胞的分解代谢以及慢性炎症的过程。 （发炎）特定于旧生物。粉色箭头表示主要存在于年幼动物血液中的因素。蓝色箭头显示过程和因素-生物年龄增长的指标。显示了具有外科手术连接的血管系统和常见血液循环的共生模型，在该模型中，成年小鼠和成年小鼠之间交换了因子和细胞。该模型可以评估血液因素对生物衰老的影响。使用共生模型检测了图中所示的几个因素（第3章中的附加说明）。 sVEGF和sICAM1表示蛋白质的可溶性形式。 “ EGF +炎症”显示高水平的EGF信号传导与高水平的炎症因子结合，导致内皮细胞衰老。文本中解释了分泌蛋白的所有名称。我们根据https://www.genecards.org使用基因名称和蛋白质缩写。 表2.与衰老有关的生长因子，激素和炎性因子的动力学。TGF-β因子的典型功能是通过c-Myc（增殖调节因子）和白介素受体的转录下调以及诱导细胞休眠的细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂来抑制生长。因此，TGF-β在许多过程中作为抗炎因子起作用。在衰老期间，TGF-β表达升高。令人惊讶的是，随着年龄的增长，这种升高导致神经源性海马海马，骨骼肌的肌源性海马中促炎性利基细胞的扩增。通过这种方式，TGF-β增加了炎症，而不是其抑制免疫应答的典型作用。Alk5抑制剂阻断TGF-β信号传导可降低β2-微球蛋白水平，并增强小鼠的神经元和肌肉再生[110,117]。激活素与特定的II型受体A（ActRIIA）或B（ActRIIB）结合（分别针对激活素A或B）。这种结合刺激了细胞质蛋白Smad2和Smad3的磷酸化，从而将信号转导传递到细胞核中[118]。除激活素的发育作用外，它们还与炎症有关[119]。其他TGF-β超家族成员，生长分化因子8和11（GDF8或肌生长抑制素，和GDF11）以及激活素，还通过SMAD2 / 3向核传递信号，以调节多种过程：神经发生，肾脏和内分泌胰腺发育，肌肉和心脏再生。 GDF11蛋白序列与GDF8 90％相同，但是它们作为ALK4 / ActRII信号的配体发挥不同的作用[118,120,121]。血浆中的几种TGF-β超家族成员，包括GDF8（肌生长抑制素），GDF11和激活素A被认为是衰老的指标，并讨论了它们在衰老过程中的可能参与[118,122]。此外，GDF8（肌生长抑制素）在减缓许多动物物种的产后肌肉生长中起着重要作用。此外，GDF8的突变导致衰老小鼠的心脏功能改善[123]和脂肪代谢正常化[124]。因此，随着年龄的增长其水平会导致骨骼肌和平滑肌的退化[125]。GDF8激活素的天然拮抗剂是卵泡抑素。在肌肉萎缩症小鼠模型中静脉给予卵泡抑素可改善肌肉再生[126]。GDF8的缺失产生了超肌肉表型，而GDF11的缺失在胚胎中是致命的，并且与包括血管和肌肉萎缩在内的广泛发育缺陷有关。 IGF11还参与海马神经元和血管再生期间血管细胞的发育和粘附[127,128]。皮肤细胞中GDF11的缺失会影响真皮基质成分的产生，并与皮肤老化有关[129]。与这些研究一致的是，老年人血浆中GDF11浓度的降低与老年性肌营养不良有关[130]。静脉内给药时，GDF11能够逆转与年龄有关的心脏肥大[122,131,132]，并能防止内皮损伤[128]。但是，长期的 全身注射GDF11可引起恶病质（虚弱和体重减轻）[133]。另外，高浓度的GDF11可能导致红细胞成熟的最后阶段延迟并导致贫血[134]。尽管关于GDF11对预期寿命和恢复活力的影响的报道相互矛盾，但血液中GDF8和GDF11的水平可以用作心血管风险的预测性生物标志物。血浆GDF11含量降低也与健康受损，神经变性和死亡风险相关[118,122,128]。近来，激活素A已显示会影响灵长类动物肌肉质量的形成[135,136]。激活素A以及GDF8和GDF11的主要受体是激活素IIB受体（ACVR2B /ActRII），它通过SMAD2 / 3传递信号至负责组织分解代谢的关键基因的启动子。在血浆中检测到的ActRII信号报告基因之一是卵泡抑素样3蛋白（FSTL3）。血液中FSTL3的水平与年龄有关[118]。 FSTL3已被提议作为心血管系统加速衰老和心脏功能障碍风险的指标。有趣的是，FSTL3抑制了ActRII受体配体，因此GDF8和GDF11的总库随着年龄的增长而减少。但是，激活素A的水平增加。激活素A可能与FSTL3的抑制作用无关。随着年龄的增长，肌肉和心肌的退化与血浆中激活素A含量的增加有关[137,138]。此外，ActRII的完全阻滞可保护心肌免受小鼠诱发的梗塞[139]。 ActRII信号传导不仅对心肌有多种作用，而且对血细胞也有多种作用。 FSTL3在红细胞的产生[140]和血统的克隆形成前体的粘附[141]中起着重要作用，这可能与造血过程中与年龄相关的变化有关。ActRII受体的分解代谢功能取决于激活该信号通路的配体类型。与衰老相关的ActRII的另一个重要的TGF-β超家族配体是骨形态发生蛋白（BMP9）[121]。 BMP9的阻滞导致发育过程中的出血，表明其在维持血管内皮结构中的作用[142]。 BMP9通过另外的内皮特异性衔接子受体内皮糖蛋白（ENG）与ActRII相互作用[143]。 ENG衰减到SMAD3的BMP9信号。代谢综合征和肝硬化期间BMP9水平降低，而ENG水平升高[144,145]。人们对BMP9信号的兴趣日益增长，也促使人们对BMP9/ ENG在组织纤维化中的负作用进行讨论[121]。另外，BMP9参与脂质稳态和葡萄糖代谢的调节。这种激素可以减少肝中糖原的积累。通过提高胰岛素的合成和增加组织的胰岛素敏感性，BMP9增强了肌肉组织的葡萄糖消耗并促进了肌肉组织的转变。白色脂肪组织到棕色脂肪组织[115]。ActRII信号通路抑制剂的种类繁多，以及其复杂的转录后成熟调控，使人们对它们在衰老中的作用及其在检测生物学年龄中的用途的理解模糊了[131]。总之，所有这些研究都可能建议监测TGFβ，BMP9，GDF11，GDF8，激活素A和FSTL3，作为评估与年龄相关的健康状况和衰老率的预测平台。 点击：免费使用英文翻译免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：mdpi

来源：medical X press由 辛辛那提儿童医院医疗中心 显示的是人表皮的显微图像，其中的多能干细胞来自捐赠的皮肤细胞。左边的图像是来自健康对照者的表皮，右边的图像是来自患有范可尼贫血的人。彩色共聚焦图像（底部）提供了一个更肤浅的视图，没有揭示对照样品与FA样品之间的差异。黑白电子显微镜图像放大了1,000倍，确实显示出FA表皮中的缺陷。研究范科尼贫血相关的皮肤疾病和癌症的研究人员在细胞干细胞中报告了新数据。来自：辛辛那提儿童 辛辛那提儿童医院医学中心的医师和科学家使用新的干细胞技术在实验室中再生和研究了患者体内特定的皮肤，从而使他们可以精确近距离观察遗传性DNA缺陷如何导致儿童和儿童的皮肤损伤和致命的鳞状细胞癌。范科尼贫血（FA）的年轻成年人。研究人员在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上报告了他们的发现，现在，他们正在使用FA患者表皮的复杂3-D实验室模型（以及他们提供的增强的生物学细节）来筛选可能减慢或阻止疾病进展的药物。研究作者解释说，新的人类干细胞衍生的组织模型在研究小鼠人类疾病时克服了固有的局限性，为研究人员提供了一种创新的工具，可以最终解决长期以来存在的危险分子谜团。辛辛那提儿童癌症与血液病研究所的首席研究员，癌症生物学家苏珊娜·威尔斯说：“鳞状细胞癌是全球性的健康问题，凡科尼贫血患儿的DNA不稳定使他们极易感染。” 。“与普通人群不同，鳞状细胞癌发生在患有FA的儿童和年轻人的头部，颈部，生殖器部位和皮肤中，往往具有异常的侵袭性和致命性。”有针对FA的治疗方法，但Wells解释说，由于该疾病的作用方式，它们具有副作用。“我们需要有效的治疗方法，但是要确定FA基因突变的分子和细胞后果却很困难，因为小鼠模型不能完全概括人类疾病。幸运的是，我们的生物工程3D人表皮模型正在帮助我们克服这一问题。”威尔斯，他同时也是上皮癌变和干细胞计划的负责人。DNA不稳定的途径FA是由人类生殖（生殖）细胞中超过20个基因的功能突变丧失引起的遗传性疾病。通常，FA途径在正常皮肤结构和功能中起重要作用。尽管所有细胞都含有交联的DNA，但FA患者中DNA修复机制的缺陷会导致缺陷性交联的积累。这使得患有FA的孩子容易出现DNA不稳定，骨髓衰竭和癌症。当前研究的研究人员在最新数据中证明了这一重要作用。他们进行了一项小型的受控临床试验，以证明具有FA突变的患者更容易受到环境压力引起的皮肤损害和水疱。这项测试得到了辛辛那提儿童机构审查委员会的批准，涉及对患有FA的儿童和年轻人以及没有FA的对照组施加适度的压力。与非FA对照组相比，具有FA的个体出现皮肤水泡的速度要快得多，这表明该人群固有的皮肤脆弱性。模仿自然的发展过程为了追踪患有FA的儿童表皮脆弱性的生物学发展，捐赠的皮肤组织被用于产生患者来源的多能干细胞（PSC）。PSC具有胚胎样特征，可以在体内形成任何类型的组织。这项研究中患者特异性干细胞带有FA基因突变，出于直接比较的目的，研究人员可以使用诱导系统对其进行校正。然后将PSC生化转化为表皮干细胞和祖细胞，FA突变通常开始破坏皮肤功能的发育阶段。然后将表皮干细胞和祖细胞用于生成称为器官型皮肤筏的复杂3-D表皮模型，当不进行校正时，该模型也具有FA突变。FA患者特定的组织减少了细胞间连接，对皮肤形成和功能至关重要的关键生物学连接以及其他分子和结构缺陷。这些缺陷转化为机械诱发的压力后皮肤加速起水疱，从而引发可能发展为癌症的疾病过程。FA中皮肤的脆弱性还可能通过增加人体在外部环境中的致癌物暴露而促进癌症。根据该研究的第一作者，威尔斯实验室研究员Sonya Ruiz-Torres博士的说法，研究人员正在继续他们的项目。由于这项研究受到少数患者的限制，因此研究人员正在生成3-D人类器官型皮肤筏，以研究范围更广的具有FA突变的人。这应该使科学家更全面地了解不同的FA基因突变疾病过程，了解它们如何促进鳞状细胞癌，并帮助推进其工作的潜在临床影响。点击查看：更多医学文章 更多临床研究文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。

得益于分子胶，雄性果蝇的单个X染色体可以与雌性动物的两个X染色体一样活跃。 来源于：mpg 2020年11月18日 雄果蝇只有一个X染色体，而不像雌虫那样只有两个。因此，它必须具有两倍的活性才能达到相同的“基因剂量”。如果那不起作用，那么动物就会死亡。弗赖堡马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的研究人员现在发现，负责所谓的剂量补偿的MSL复合物如何能够将X染色体与其他常染色体区分开。Asifa Akhtar的团队在小鼠中创建了微型蝇染色体，并鉴定了识别X染色体必不可少的分子成分。研究表明，利用X染色体合成的MSL2蛋白和roX RNA，两个组分必须一起形成一种凝胶。 MSL2和仅由雄性X染色体合成的roX2 RNA形成了一种凝胶状的胶粘剂（绿色凝胶），可将果蝇MSL复合体特异性结合到果蝇的X染色体上。 ©Shutterstock：Anusorn Nakdee和Holiday.Photo.Top; 大会：弗莱堡免疫生物学和表观遗传学MPI 女性拥有X染色体的两个副本，具有1000多个基因。另一方面，男人只有一个拷贝，而有一个低基因的Y染色体。在动物界的许多物种中也发现了这种染色体失衡。但是，“平衡”这些差异至关重要。例如，雌性只关闭人类和小鼠的X染色体之一，果蝇则接管了果蝇。男性负责工作。一种称为MSL复合物的表观遗传因子与单个雄性X染色体结合，并利用其组蛋白乙酰化功能来过度激活X染色体。通过这种方式，它试图达到与雌性携带的两个X染色体相同水平的RNA产生。如果此过程失败，则雄蝇死亡。 “它使研究人员惊讶于MSL复合体如何知道八个飞行染色体中的哪个是X染色体，”弗莱堡马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所所长Asifa Akhtar解释说。这个问题促使她的团队设计出一种新颖而复杂的策略来研究MSL复合体如何识别X染色体。研究人员决定直接将MSL复合物移植到完全陌生的环境中：小鼠，而不是直接研究MSL复合物。 小鼠的微型X染色体染色体 Asifa Akhtar的团队能够通过在小鼠细胞中添加来自果蝇的MSL2和roX RNA来重建微型果蝇X染色体。使它们可见（右），并类似于在自然条件下进行剂量补偿时在雄蝇中也观察到的X染色体区域（由MSL复合物覆盖）。©免疫生物学和表观遗传学MPI / Keller-Valsecchi等。 不寻常的研究方法的一部分是回到基础上，并在小鼠中逐个分量地重建蝇染色体检测机制。该团队首先在小鼠中表达果蝇的MSL复合体MSL2中的一种蛋白质。起初他们看不到任何效果。但是基于对苍蝇的先前研究，他们怀疑可能需要MSL复合体的其他组件：非编码RNA分子roX1和roX2。现在，研究人员在为小鼠细胞动态配置了MSL2和roX2 RNA之后，现在清楚地观察到，在细胞核区域内，roX2以及涉及MSL2和roX2的点的基因活性都有所增加。 这些区域的特殊性质及其激活基因的潜力，非常让人联想到雄性蝇中由MSL复合体标记的X染色体上的区域。令人着迷的是，这些实验表明，在小鼠细胞中添加MSL2和roX2似乎足以在小鼠细胞中重建微型fly X染色体。这种创新方法强调了MSL复合体识别和激活果蝇X染色体第一步所需的最小分子成分。 鉴定X染色体的分子胶 现在，研究小组已经找到了形成微型fly X染色体的确切方法，他们将试管中的roX-RNA和MSL2两种成分混合在一起，以了解有关分子机制的更多信息。“当我们混合MSL2和roX RNA时，我们发现了一些有趣的东西。该研究的第一作者之一克劳迪娅•凯勒-瓦尔塞基（Claudia Keller-Valsecchi）说，这两种成分虽然都是孤立的液体，但它们开始形成球形颗粒，并变成了另一种看起来像凝胶的形状。有趣的是，RNA分子roX1和roX2均由X染色体上的基因编码，并且基因组中的该位置被用作MSL复合体组装的结合平台。 研究人员现在怀疑，从X染色体合成的roX RNA会“捕获”附近的MSL2分子，这是因为它们具有相互作用的潜力，并且倾向于变成凝胶状。“存在的roX RNA的量很好地指示了MSL复合物可以找到X染色体的程度。当我们在实验中改变roX RNA的数量时，从X染色体合成的roX越多，MSL复合物就能将X染色体与常染色体区分开来越好。合著者费利西亚·巴斯利卡塔（Felicia Basilicata）。 弗赖堡大学的科学家们凭借他们的研究结果，发现了一种新机制，该机制被雄蝇用来区分和标记单个X染色体，并且是基于roX-MSL2凝胶由两种成分组装而成的。无法将这种凝胶混合在一起的雄蝇会死亡。“也可以想到，凝胶状态可以帮助吸引和捕获其他重要成分以进行剂量补偿，例如转录机制，这对于增加RNA的产生是必需的。” Asifa Akhtar解释说，未来的研究问题仍然需要解决适用。 点击：查看医学类文章 其它分类文章 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。