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DNA编辑方法显示有望治疗早衰小鼠模型

DNA编辑方法显示有望治疗早衰小鼠模型


研究人员使用最近开发的DNA碱基编辑技术纠正加速的衰老症。

研究人员已经成功地使用了DNA编辑技术,以延长与早衰相关的遗传变异的小鼠的寿命,早衰是一种罕见的遗传疾病,可导致儿童极端过早衰老,并可以显着缩短其预期寿命。这项研究发表在《自然》杂志上,该研究是美国国立卫生研究院下属的国家人类基因组研究所(NHGRI)的合作。波士顿广泛的哈佛大学和麻省理工学院;以及田纳西州纳什维尔的范德比尔特大学医学中心。 

DNA由四个化学碱基-A,C,G和T组成。早衰症,也称为Hutchinson-Gilford早衰综合症,是由核纤层蛋白ALMNA)基因的突变引起的 ,其中一个DNA碱基C改变为T。这种改变会增加有毒蛋白质progerin的产生,从而导致快速老化过程。 

在出生的头两年内,大约有四百万儿童被诊断出患有早衰症,并且几乎所有这些儿童在儿童期和青春期都会出现健康问题,这些问题通常与老年有关,包括心血管疾病(心脏病和中风),头发减少,骨骼问题,皮下脂肪减少和皮肤变硬。

在这项研究中,研究人员使用了一种突破性的DNA编辑技术,即 碱基编辑(链接是外部的),用一个DNA字母替换另一个DNA字母而不损坏DNA,以研究改变这种突变如何影响小鼠的早衰样症状。

NHGRI医学基因组学和代谢遗传学分部高级研究员,NIH主任,《美国国家卫生研究院》的相应作者,医学博士Francis S. Collins,MD,Ph.D.表示:“这场灾难性疾病对患病儿童及其家庭造成的损失不可低估。”纸。“几乎在所有受影响的儿童中,一个特定的突变都会导致该疾病的事实使我们意识到,我们可能拥有解决根本原因的工具。只有在基础基因组学研究方面进行了长期投资,才能开发出这些工具。”

该研究是早衰研究的又一个里程碑,因为 美国食品药品监督管理局 于2020年11月批准了首个早衰治疗药物lonafarnib。药物疗法可以延长寿命,但不能治愈。DNA编辑方法可能会在将来提供更多甚至更引人注目的治疗方法。

David Liu博士及其在Broad Institute的实验室在2016年开发了基础编辑方法,该方法部分由NHGRI资助。 

该论文的资深作者刘博士说:“ CRISPR编辑虽然具有革命性意义,但仍无法在多种细胞中进行精确的DNA改变。” “我们开发的碱基编辑技术就像文字处理器中的查找和替换功能。在将一个碱基对转换为另一个碱基对方面非常有效,我们认为这对治疗早衰等疾病非常有效。” 

为了测试其基础编辑方法的有效性,该团队最初与Progeria研究基金会合作,从早衰患者那里获得结缔组织细胞。该小组在实验室设置中使用了患者细胞内LMNA 基因的基础编辑器 。该治疗方法可修复90%的细胞中的突变。 

“ Progeria研究基金会很高兴能与NIH的Collins博士小组和Broad研究所的Liu博士小组合作进行这项开创性研究,” Leslie Gordon博士是该研究的合著者和医学总监Progeria研究基金会,部分资助了这项研究。“这些研究结果为研究早衰儿童的新疗法和治疗方法提供了令人兴奋的新途径。” 

取得这一成功之后,研究人员通过将DNA编辑混合物的单次静脉注射注射入将近出生的几只具有早衰症突变的小鼠中,从而对基因编辑技术进行了测试。基因编辑器成功地恢复了包括心脏和主动脉在内的各种器官中相当大部分细胞中LMNA 基因的正常DNA序列 。

治疗后六个月,许多小鼠细胞类型仍保持正确的DNA序列。在主动脉中,结果甚至比预期的要好,因为编辑后的细胞似乎已经取代了携带早衰突变并退出早期退化的细胞。最引人注目的是,经过治疗的小鼠的寿命从七个月增加到将近1.5年。研究中使用的小鼠的平均正常寿命为两年。

“作为医师科学家,以为您在实验室中研究的想法可能实际上具有治疗益处,真是令人兴奋,”心血管医学部医学助理教授乔纳森·布朗(Jonathan D. Brown)说。范德比尔特大学医学中心。“最终,我们的目标将是尝试为人类开发这种方法,但是在这些模型系统中,我们首先需要解决其他关键问题。”

NHGRI,NIH共同基金,美国国家过敏和传染病研究所,美国国家生物医学成像与工程研究所,美国国立普通医学科学研究所,美国国家心肺血液研究所等研究经费得到了部分支持以及国家转化科学促进中心。

国家人类基因组研究所(NHGRI)是美国国立卫生研究院(NIH)的27个研究所和中心之一,NIH是卫生和人类服务部的机构。NHGRI内部研究部开发并实施了用于理解,诊断和治疗基因组和遗传疾病的技术。   

关于美国国立卫生研究院(NIH): 美国国立卫生研究院NIH)是美国的医学研究机构,包括27个研究所和中心,并且是美国卫生与公共服务部的一部分。NIH是进行和支持基础,临床和转化医学研究的主要联邦机构,并且正在调查常见和罕见疾病的病因,治疗方法和治愈方法。

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来源于:NIH

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