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头颈部肿瘤的转化洞察力和新的治疗观点

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头颈部肿瘤的转化洞察力和新的治疗观点

经过:莫雷纳·法萨诺 , 弗朗西斯科·佩里 , 卡米尼亚·玛丽亚·德拉·科尔特, 雷蒙多·迪列洛, 朱塞佩娜·德拉·维多利亚·斯卡帕蒂 , 马可·卡塞拉, 亚历山德罗·奥塔亚诺 , 福尔图纳托·恰尔迪耶罗和 拉斐尔·索拉


学术编辑:Luca Falzone

收稿日期:2021年7 月8 日

接受:2021 年8月 16 日

发布时间:2021 年8月 19 日


1 、坎帕尼亚大学“Luigi Vanvitelli”精准医学系医学肿瘤学,80138那不勒斯,意大利;

2 、医学和实验头颈肿瘤科,美国国家癌症研究所 IRCCS基金会Pascale-IRCCSof Naples, ViaM. Semmola, 80131 那不勒斯, 意大利

3 、MedicalOncology Unit, HospitalSir Apicella, Pollena Trocchia, 80040 那不勒斯, 意大利;

4 、麻醉科,国家癌症研究所 IRCCS G. Pascale 基金会,80100 那不勒斯,意大

5 、SSD腹部转移创新疗法,国家癌症研究所 IRCCS G. Pascale 基金会,80100 那不勒斯,意大利;

6 、意大利国家研究委员会,生物结构与生物成像研究所,80131 那不勒斯,意大利;



摘要:

头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)的特点是死亡率高,因为可用的肿瘤治疗方法很少。多年来,以铂类为基础的化疗和抗 EGFR 抗体西妥昔单抗的组合是唯一可用的一线治疗选择。最近,免疫疗法已成为阳性 PD-L1 HNSCC 的替代疗法。然而,肿瘤学家社区预见到一个新的治疗时代即将到来。事实上,非化疗方案和一些分子靶点即将出现。这篇叙述性综述从转化的角度阐述了 HNSCC 过去、现在和未来的治疗选择。


关键词:头颈部鳞状细胞癌;免疫疗法; DNA 损伤反应;上皮生长因子受体


1. 介绍

  由于大多数头颈部鳞状细胞癌(HNSCC) 病例是在局部晚期或转移性环境中诊断出来的,因此这组肿瘤疾病的特点是死亡率高。不幸的是,在复发/转移情况下,唯一可用的治疗方法是全身治疗和姑息性放疗和/或手术 [1]。已提出多种外用药物作为辅助或新辅助治疗 HNSCC 的姑息治疗,但结果存在争议[2,3]。

  在确定新靶点和创新疗法以增加化疗以外的治疗选择以及提高反应率、存活率和生活质量方面已经进行了许多努力。本文旨在剖析导致靶向治疗发现的治疗途径。特别是,目前代表“现在”的免疫疗法的作用得到了解决[4]。最后,强调了转化研究对于准备针对患者和肿瘤特征量身定制的新疗法的至关重要性(参见补充文件,了解应用于搜索文献的方法)。


2. 过去和现在:靶向 EGFR

2.1. EGFR单克隆抗体

EGFR(上皮生长因子受体)是ErbB/HER 家族的成员,在大约 90%的HNSCC中过度表达。其表达与因对放疗和局部治疗产生耐药性而导致生存率低有关;尽管如此,其预后作用仍存在很大争议[5]。 2006 年,西妥昔单抗,一种抗 EGFR 单克隆抗体 (mAb),被批准用于 HNSCC 治疗。西妥昔单抗是一种 IgG1 单克隆抗体,通过特异性结合 EGFR 的细胞外结构域来阻断 EGFR 活化,从而诱导 EGFR 内化和下调。抑制 EGFR 下游通路能够干扰癌症的生长。此外,由于其 IgG1 同种型,西妥昔单抗具有抗体依赖性细胞介导的细胞毒性,因为它可以引导细胞毒性免疫细胞对抗表达 EGFR 的肿瘤细胞 [6,7]。在复发性/转移性 HNSCC (R/M HNSCC) 中,西妥昔单抗被批准与铂类化疗联合使用,在总生存期、缓解率和无进展生存期方面显示出相当好的结果 [8]。

此前,其他 EGFR mAb 均在未获得临床批准的情况下进行了测试。在 SPECTRUM 试验 [9] 中,帕尼单抗(一种全人源 mAb)联合多化疗(基于铂 +氟尿嘧啶)在转移性环境中没有显示任何益处。西妥昔单抗和帕尼单抗之间临床活性的差异可能是由于它们不同的同种型构象以及随之而来的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 的异质诱导(西妥昔单抗为 IgG1,帕尼单抗为 IgG2)。同样,zalutumumab 是一种 IgG1 mAb,可以阻断 EGFR 并诱导 ADCC,但在相同情况下并没有增加临床结果。在对可手术的 HNSCC 患者进行的一项探索性、开放标签、随机、多中心研究中,imgatuzumab (GA201) 是另一种具有 ADCC 相关免疫作用的灵长类乙二醇工程化IgG1 mAb,在肿瘤免疫浸润方面显示出有希望的结果。 Sym004 是新一代抗 EGFR mAb,在概念验证试验中仅显示出适度的抗肿瘤活性,无需进一步的临床探索 [10]。

Losatuxizumab vedotin (ABBV-221) 是一种第二代抗体-药物偶联物 (ADC) 抗 EGFR,在一项也纳入 HNSCC 患者的多中心 1 期研究中获得了一些反应,但其耐受性差输液反应 [11]。


2.2. EGFRTKIs


除 EGFRmAb 外,还研究了与 EGFR 细胞内结构域结合的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。两种第一代可逆 EGFR-TKI,厄洛替尼和吉非替尼,在多项临床试验中进行了测试,但未获得任何优于 EXTREME 方案的益处 [12,13]。然而,一项评估厄洛替尼、卡铂、紫杉醇和西妥昔单抗联合治疗转移性或复发性 HNSCC 患者的 II期研究正在进行中。然而,对前 24 名患者的初步分析表明,总缓解率(ORR)、无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 与 EXTREME 方案获得的历史数据相似 [14]。在招募患有转移性和局部区域疾病的患者的试验中,达克替尼(一种第二代不可逆 EGFR TKI)导致了不确定的结果 [15]。

  与标准甲氨蝶呤相比,其他不可逆第二代 TKI 抑制剂阿法替尼可显着改善 PFS,在 LUX 头颈 3 期试验中作为二线治疗获得了不同的数据 [16]。

  EGFR 突变通常赋予对小的抗 EGFR 分子更大的反应性。然而,EGFR 基因在 HNSCC 中很少发生突变,就像肺癌一样。这个最大的差距可以解释在各种临床研究中使用 EGFR 抑制剂获得的令人信服的结果。尽管使用不同的抗 EGFR 疗法获得了相互矛盾的结果,但 EGFR 仍然是一个关键的治疗靶点。因此,即使这些药物中的大部分没有在临床实践中获得批准,我们认为这些积极的数据证实了 EGFR 信号在 HNC 发展中的生物学重要性。 HNSCC中EGFR通路的研究值得进一步的科学努力。


3. 现在和未来:免疫疗法

3.1. 检查点抑制剂 (ICI)

最近,免疫疗法极大地改变了 R/M 环境中 HNSCC 的治疗标准。免疫系统在调节肿瘤生长方面发挥着重要作用,因为一些实体瘤和血液肿瘤在免疫功能低下的个体中更容易发展,因此强调了针对肿瘤细胞生长的“免疫监视”的重要性。基于这个原理,许多努力都集中在免疫治疗药物的开发上,以恢复免疫系统检测和破坏癌细胞的能力[17]。

具体而言,对调节免疫系统活动机制的理解的进展揭示了许多蛋白质和淋巴细胞的关键作用。特别是与细胞毒性 T 淋巴细胞-4 (CTLA-4)、程序性细胞死亡配体 1(PDL-1) 和吲哚胺-2,3-双加氧酶 (IDO) 以及具有调节功能的淋巴细胞 (T-调节细胞——Tregs)和髓源性抑制细胞(MDSC),可以深刻调节免疫反应,属于所谓的“免疫检查点”,提供新的治疗策略。

最近,已发表的数据清楚地表明,免疫疗法(抗 CTLA-4 和抗 PD-1/PD-L1 抗体)代表了 HNSCC 患者的重要治疗选择。然而,尽管治疗结果令人鼓舞,但仍有大量患者未能获得临床意义的益处。因此,在精准医学时代,确定可靠的预测因素以选择最有可能从免疫药物治疗中受益的患者是肿瘤学中一项至关重要的开放性挑战 [18]。


3.2. CTLA-4

CTLA-4是第一个在癌症中作为靶标成功研究和测试的检查点受体 [19]。正如 CTLA-4 基因敲除小鼠的致死性全身免疫过度激活表型所证明的那样,它在维持 T 细胞活化方面具有关键作用 [20]。目前,在实体瘤的临床实践中使用和研究了两种人抗 CTLA-4 抗体。获批用于治疗晚期黑色素瘤的 Ipilimumab 和正在开发用于多种实体瘤的tremelimumab 通过与 CTLA-4 结合并阻断其免疫抑制信号起作用。因此,活化的 T 细胞,包括那些被肿瘤抗原活化的 T 细胞,可以继续增殖,产生细胞因子并在肿瘤微环境中发挥其细胞毒效应功能。第一个数据来自病例报告。在一名 46 岁男性复发性 PDL1 阳性 HNSCC 中,Schwab 等人。 [21] 表明,ipilimumab 加 nivolumab 的组合在治疗开始后 8 周后引起部分反应,并在治疗 4 个月后引起完全反应。


3.3. 程序性死亡-1 (PD-1/PDL-1)

研究的另一个免疫检查点受体是程序性死亡受体 1(PD1)。它是 CD28 超家族的成员,在与其两个配体(程序性细胞死亡配体 1 (PD-L1) 和程序性细胞死亡配体 2 (PD-L2))相互作用时传递负信号。与 CTLA-4 类似,PD-1 在调节和维持 T 细胞活化和促进自我耐受之间的平衡方面起着关键作用。与 CTLA-4 不同,PD-1 广泛表达,不仅可以在 T 细胞表面发现,还可以在 B 和 NK(自然杀伤)细胞表面发现。虽然 CTLA-4 主要调节淋巴组织中 T 细胞的活化,但 PD-1 的主要作用是在细胞介导或炎症免疫反应期间抑制外周组织中 T 细胞的炎症活动。反过来,靶向 PD-1/PD-L1 可以产生广泛的效果。 PD-L1 配体通常在几种人类实体瘤中上调,包括 HNSCC。因此,它代表了临床实践中的生物标志物(例如,肺癌)[22]。

  通过免疫组织化学 (IHC) 评估,PD-L1 在肿瘤细胞上的表达最初被确定为预测抗 PD-1/抗 PD-L1 疗法治疗反应的生物标志物。该主题已针对不同类型的癌症进行了广泛研究,但结果不一 [23,24]。

  预测抗PD1 治疗反应良好的因素尚不完全清楚。事实上,PDL1 表达只是免疫治疗效果的潜在决定因素之一。一些PD-L1阳性癌症患者缺乏获益,这意味着其他分子机制参与了对检查点抑制的抵抗。还表明,在 HNSCC 中,组合阳性评分 (CPS),计算为包括肿瘤、淋巴细胞和巨噬细胞在内的 PD-L1 阳性细胞数量,与总肿瘤细胞相比,似乎比肿瘤更具特异性比例分数(TPS)。后者仅在肿瘤细胞上测量 PD-L1 表达,用于选择可能受益于免疫疗法治疗的 HNSCC 患者。这一特征得到了一线 KEYNOTE-048 研究的结果的证实。在 HNSCC PDL-1 CPS 阳性(CPS > 1 ) [25]。目前,pembrolizumab 是一种抗 PD-L1 mAb,单独或与铂类化疗联合使用,代表了 CPS 1 型HNSCC 一线治疗的新标准。

  对免疫检查点抑制剂的阳性反应也可以通过其他生物标志物的存在来预测,例如其他 PD-1 配体 PD-L2的表达,如KEYNOTE-012 研究的结果 [26]。在 HNSCC 中,PD-L1 在大约 50-60% 的病例中过度表达;因此,PD-1/PD-L1 和 PD-L2 抑制剂可能代表该癌症类型的主要免疫治疗药物。


4. 免疫治疗生物标志物

4.1. TMB

很大一部分 HNSCC 具有高肿瘤突变负荷(TMB)。它与大量吸烟(HNSCC 患者的典型特征)以及人乳头瘤病毒 (HPV) 和爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 病毒感染有关。具有大量体细胞基因组突变的肿瘤很可能对肿瘤新抗原产生更高的特异性 T 细胞反应,从而导致对免疫治疗的更大敏感性。出于这个原因,TMB 已被提议作为对免疫剂反应的新生物标志物。几项研究探讨了 TMB 升高与抗 CTLA-4 和抗 PD-1 抗体的益处之间的相关性,并且突变负荷已被证明是一种非常有前景的生物标志物,因为 TMB > 100 体细胞突变的肿瘤与生存[27]。 KEYNOTE-012 研究的 HNSCC 队列的临床发现表明,TMB 升高和 PD-L1 表达升高的患者对派姆单抗治疗有反应;此外,TMB 和 PD-L1 表达之间没有直接关联。这证实了 TMB 和 PD-L1 是两个独立的生物标志物,用于预测对免疫治疗的反应 [28]。最近,张等人发表的研究。 [29] 发现高水平的 TMB 也与 HNSCC 患者的预后不良、晚期和大的原发性肿瘤大小有关。


4.2. 微卫星不稳定性

微卫星不稳定性 (MSI) 是指与体细胞或遗传性 DNA 错配修复基因突变的存在相对应的特定“超突变表型”。在常规使用中,MSI 的检测通过 MMR(错配修复)蛋白的 IHC 或DNA 分析来完成。MSI-high与PD-1 阻断剂在其他肿瘤类型中的疗效相关 [30];然而,MSI-high 表型在HNSCC 中的发生率非常低,并且没有数据可用于在临床实践中使用它[31]。


4.3. 新的免疫治疗生物标志物和靶点

用于评估免疫治疗主要反应的其他新兴生物标志物包括肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL)、HPV、IDO、诱导性 T 细胞共刺激剂 (ICOS) 和 NKG2A(自然杀伤组 2A)受体。已经在各种肿瘤类型中研究了 TIL 作为患者选择预测因子的作用。已经观察到,在免疫治疗后获得的肿瘤样本中,高密度的 TIL 与这些药物的活性增加有关 [32]。此外,还发现在治疗期间 CD8+ 密度较高的黑色素瘤患者中观察到对派姆单抗更好的反应率 [33]。在 Spector 等人发表的队列研究中。 [34],TILs 水平是 HNSCC 患者的独立预后因素。

  关于病毒感染,HPV 阳性与免疫治疗的更好临床结果相关,因此代表 HPV 阳性疾病的有利临床预后生物标志物 [34]。陈等人。 [35] 证明 p16 蛋白表达与 HNSCC 样本中的 PD-L1 表达高度相关,从而解释了为什么这些肿瘤可能对抗 PD-1/PD-L1 药物反应更好。一些证据表明,HPV 阳性可预测对抗 PD1 药物的反应。在这方面,KEYNOTE-012、CheckMate 141 和 KEYNOTE 048 调查显示,与 HPV 阴性患者相比,HPV 阳性患者的结局有所改善。尽管如此,目前还不能考虑 HPV 阳性来选择患者进行免疫治疗 [36]。 IDO 在免疫中发挥重要作用,因为它干预对各种病原体的自然防御;它是响应炎症刺激而产生的,一方面通过限制 T 淋巴细胞的活性,另一方面通过激活参与免疫耐受的机制来发挥免疫抑制功能 [37]。对 HNSCC 患者的回顾性研究表明,高水平的IDO 表达与较差的结果和较差的预后相关,这可能是由于 IDO 与调节性 T 细胞 (T-Reg) 的直接关联。尽管来自其他肿瘤(例如黑色素瘤)的证据并未显示接受 IDO抑制剂 epacadostat 治疗的患者组的结果有所改善,但已经在 HN-SCC 患者中进行了一些研究。在 I/II 期研究 ECHO-202/Keynote 037 中,评估了 epacadostat 加派姆单抗的组合,在两名入组 HNSCC 患者中,获得疾病稳定性作为最佳反应,疾病反应为34%,疾病控制39% [38]。相反,正在等待 III 期 Keynote 669/Echo 304 研究的结果,该研究评估了 epacadostat 加 pembrolizumab 与 pembrolizumab 单药治疗与 EXTREME 方案的组合。一项在 II-IV 期 HNSCC 患者中评估 BMS-986205(一种 IDO1 抑制剂)与纳武单抗(NCT03854032)联合治疗的 II 期研究仍在进行中。另一种参与免疫并正在研究的分子是 ICOS,一种受 T 细胞受体和 CD28 信号刺激的蛋白质。抗PD1抗体与ICOS激动剂的组合可以代表克服抗PD1/PDL-1耐药性的潜在治疗策略。在这方面,正在进行一项双盲、随机 3 期研究,评估 ICOS 激动剂 GSK3359609 与派姆单抗与安慰剂加派姆单抗联合治疗 HNSCC R/M PD-L1 阳性患者的一线治疗 [39] .最后,免疫检查点的另一个目标可以是 NKG2A 受体,它存在于 NK 细胞表面和 CD8 + T 淋巴细胞上。 Monalizumab 是一种 IgG4 类抗体,其功能正是通过促进抗肿瘤免疫和增加抗体依赖性细胞介导的细胞毒性来阻断 NKG2A。由于蒙娜丽珠单抗加西妥昔单抗的组合在 II 期研究中显示出前景(反应率为 31%),因此正在进行一项 III 期研究,以评估这两种抗体在先前患有铂耐药的 R/MSHCCN 患者中的组合免疫治疗[40]。


5. 未来的新事物:IO组合

5.1. HNSCC 中临床相关的分子改变


新技术的发展有助于剖析肿瘤基因组分子的改变,从而确定新的治疗靶点。如何翻译这些分子临床相关治疗方案的特征仍不清楚。根据欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 分子靶标临床可操作性量表 (ESCAT) [41],HNSCC 中可操作突变的证据水平是帮助肿瘤学家选择治疗方法的工具。因此,已经研究了33个基因的改变。在这些改变中,HRAS 激活突变(可通过法尼基转移酶抑制剂替比法尼靶向)和类似的 NTRK(神经营养性酪氨酸激酶受体)融合似乎非常有趣。这些改变也被提议作为与免疫治疗相结合的新靶点 [42]。基于 palbociclib(CDK4/6 抑制剂)和阿法替尼在一项回顾性研究的分子亚组中的阳性结果 [43],CDKN2A 失活改变和 EGFR 扩增已被列为高位。

新兴目标:MEK。 ErbB 家族蛋白,如 EGFR、HER2、HER3 和HER4,在包括头颈部在内的许多癌症类型中发挥着重要作用。尽管在靶向药物开发中实现的目标很少,但许多转化和临床前经验已经研究了 ErbB 蛋白与 HNSCC 药物敏感性之间的关系。阿法替尼是 EGFR、HER2 和HER4 的不可逆抑制剂,与 MEK 抑制剂 PD0325901 联合研究,旨在抑制顺铂耐药的 HNSCC 细胞系。阿法替尼显示出抑制 Akt/mTOR 活性并促进 EGFR、HER2 和 HER3 的磷酸化,同时上调 MEK/ERK 信号。更有趣的是,MEK 抑制剂 PD0325901 阻断了 ERK 磷酸化,而如果所有这些途径协同作用,则联合抑制 [44]。

最近,MEK 抑制也被证明可以克服 CDK4/6 抑制剂的有限功效。事实上,Fang 等人。 [45] 报道用曲美替尼(MEK 抑制剂)加 palbociclib(CDK4/6 抑制剂)治疗导致 HNSCC 细胞的 G0/G1 细胞周期停滞和细胞凋亡,同时显着降低 MAPK 通路激活。这些结果已在异种移植小鼠模型的研究中得到证实 [46]。复员协议。 DNA 损伤反应 (DDR) 是一种细胞过程,用于报告存在DNA 损伤 [46]。因此,靶向 DDR 正在成为许多癌症类型的有希望的治疗选择,尤其是在铂和/或放疗(均作用于 DNA 损伤)是治疗的里程碑的情况下。在这种情况下,许多 DDR 抑制剂也在 HNSCC 中进行研究,这可以被认为是 DDR 敏感性的原型 [47]。

5.2. PARP(聚 ADP-核糖聚合酶)

体外研究表明 HNSCC(同源重组 (HR) 缺陷型和精通型)对 PARP 抑制剂 (PARPi) 的放射增敏活性具有高度敏感性 [48]。此外,其他临床前和临床经验表明,PARPi 可使癌细胞(包括 HNSCC)对铂类化疗、替莫唑胺和拓扑异构酶抑制剂敏感 [49,50]。这些有希望的协同效应目前正在不同的正在进行的临床试验中进行测试,这些临床试验将 CT/RT与PARPi 相结合(例如,NCT01758731、NCT01460888、NCT02308072)。此外,PARPi 与非 PARPDDR 抑制剂(例如 CHK1 和 WEE1 抑制剂)的其他组合策略也在 HNSCC 中进行评估 [51]。


5.3. DNA-PK(DNA 依赖性蛋白激酶,催化亚基)

迄今为止,已经开发了不同的 DNA-PK 抑制分子。不幸的是,大多数都显示出几个药代动力学问题或不可接受的安全性 [51,52]。与其他 DDR 抑制剂一样,DNA-PK 的开发主要基于联合策略,考虑到单一疗法仅显示出适度的效果 [53]。一般来说,具有缺陷 DNA-PK 活性(也是人工的)的细胞对放疗高度敏感,表明具有潜在的放射增敏活性,后来在不同的临床前研究中得到证实 [54,55]。具体而言,DNA-PK 抑制剂 NU7411 的放射增敏作用在肺癌、肝癌和乳腺癌等不同癌症类型的临床前研究中得到证实 [56,57]。在这些基础上,还结合 EGFR 抑制(参与DNA-PK 通路) 已被研究,显示在 EGFR 过表达细胞中增加的放射增敏作用并导致 EGFR/DNA-PK 共抑制的一个有趣的新研究领域 [58]。 DNA-PK 抑制剂的所有这些有希望的作用也在临床环境中进行研究,因为实体瘤的多项临床试验正在进行中(并非针对 HNC)。


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来源于:MDPI




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