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自然杀伤细胞使肿瘤进入休眠状态

自然杀伤细胞使肿瘤进入休眠状态

医学 免疫学 文档翻译
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2021-06-04 17:06:45


  自然杀伤细胞可以驱动扩散的癌细胞进入休眠状态。这一发现,加上发现阻碍这种抗肿瘤功能的途径,可能会刺激新疗法的发展。

诺埃拉·洛佩斯 & 埃里克·维维尔

治疗从体内初始部位扩散到其他部位的肿瘤的努力通常是不成功的。这种称为转移瘤的肿瘤是癌症相关死亡的主要原因,因此找到控制它们的方法对于满足这种医疗需求至关重要。在转移开始生长之前,癌细胞可能已经从原发肿瘤迁移到各种其他部位(称为转移的过程),在那里它们可以长时间保持休眠状态。已知免疫细胞的监视有助于维持这种休眠状态1,但从休眠状态转变为转移灶生长的机制尚不清楚——直到现在。在自然中写作,Correia等人。2 报告自然杀伤 (NK) 细胞在控制由乳腺癌引起的肝转移发展中的关键作用。

  NK 细胞是免疫系统先天分支的一部分。它们可以杀死其他细胞并产生可溶性信使分子,称为细胞因子和趋化因子,可调节免疫反应3。NK细胞的检测和直接消除广泛的肿瘤细胞的阵列通过使细胞因子或趋化因子来塑造抗肿瘤免疫应答的能力,和它们的能力,已导致该利用他们的抗癌功能的临床策略的发展3 - 5。

  几项研究表明,NK 细胞专注于消除转移,而不是在其主要生长部位靶向肿瘤细胞6。对于某些癌症,具有更多肿瘤浸润性 NK 细胞的人似乎转移较少,如胃肠肉瘤、胃癌、结肠直肠癌、肾癌或前列腺癌3、6等癌症患者所见。小鼠体内 NK 细胞的耗竭或功能障碍也会导致转移灶3的增加。相比之下,当它们的正常调节被取消时,NK 细胞可以防止肿瘤扩散到肝脏和肺部7. 进入休眠状态的肿瘤细胞会下调配体分子的表达,这些配体分子可以激活 NK 细胞受体,并对由 NK 细胞介导的杀伤产生抗性8。

  Correia 及其同事决定进一步研究处于休眠状态的肿瘤细胞的组成和动态。他们采用的一种方法是研究移植到小鼠体内的人和小鼠乳腺癌细胞的基因表达谱。这些细胞经过转移到达肝脏等部位,在那里它们成为休眠的肿瘤细胞。作者评估了周围基质组织中休眠肿瘤细胞附近细胞表达的基因。这些数据揭示了与 NK 细胞介导的反应相关的基因特征。此外,Correia等人. 将休眠肿瘤细胞周围的区域与无肿瘤肝脏中的区域进行比较,发现 NK 细胞是唯一一种在休眠期间数量增加的免疫细胞。这表明 NK 细胞在阻止休眠肿瘤细胞唤醒的事件中起着至关重要的作用(图 1)。


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  图1 | 影响肿瘤细胞休眠的相互作用。科雷亚等人。2报告的小鼠和人类证据表明,一种称为自然杀伤 (NK) 细胞的免疫细胞在防止扩散的肿瘤细胞(称为转移瘤)生长方面发挥着关键作用。a、IL-15分子驱动NK细胞增殖,这些细胞分泌IFN-γ蛋白,使已经迁移到肝脏的乳腺癌细胞保持休眠状态。乙, 退出这种休眠状态与激活的肝星状细胞有关,后者分泌分子 CXCL12。CXCL12 与 NK 细胞上的 CXCR4 受体结合。这导致 NK 细胞停止分裂并阻止它们促进肿瘤休眠。结果肿瘤细胞增殖。


  与这一假设一致,作者报告说,在小鼠肿瘤模型中消耗 NK 细胞会导致更高水平的肝脏转移。然而,如果使用细胞因子 IL-15 增强 NK 细胞,这会阻止肝转移的形成,肿瘤细胞保持休眠状态。作者的结果表明,肝脏环境中 NK 细胞库的大小决定了是否发生休眠或转移。


  与休眠肿瘤细胞相关的肝脏环境包含产生细胞因子干扰素-γ (IFN-γ) 的 NK 细胞。Correia 及其同事报告说,在体外,添加 IFN-γ 可以促使癌细胞进入休眠状态——这与 IFN-γ 在控制由 NK 细胞介导的癌症休眠中起关键作用的观点一致。

  其他因素是否会破坏 NK 细胞,从而促进转移的形成?这方面的一个线索来自作者的发现,即当肿瘤从休眠状态转变为形成转移时,在小鼠肝脏中发现的活化肝星状细胞池会增加。肝星状细胞已被确定为称为肝纤维化9的主要疾病驱动细胞群,在这种情况下,肝脏会受损并留下疤痕。这些变化通常先于肿瘤形成。由于 NK 细胞增殖的减少,活化的肝星状细胞的积累与 NK 细胞的减少同时发生。作者的结果表明,活化的肝星状细胞通过抑制 NK 细胞促进肝脏转移,从而破坏癌症休眠。

   科雷亚等人。发现肝星状细胞分泌趋化因子 CXCL12,该因子参与帮助乳腺癌细胞的定向迁移10。表达最高水平 CXCL12 的器官是人类乳腺癌中最常见的转移部位10. 肝脏中的人类 NK 细胞有一种受体,称为 CXCR4,可识别 CXCL12。Correia 及其同事报告说,活化的肝星状细胞通过阻止 NK 细胞增殖的 CXCL12-CXCR4 相互作用阻碍了肝脏中 NK 细胞的功能,从而使肿瘤从休眠状态转变为促进转移。因此,这项研究揭示了 CXCL12 在改变 NK 细胞介导的免疫方面的先前未知的功能,以及其对肿瘤细胞的已知影响10。

  作者接下来检查了取自乳腺癌患者的转移瘤和健康邻近肝组织的成对人体活检标本。与来自小鼠的数据一致,分析表明活化的肝星状细胞在转移灶中积累,并且它们的丰度与 NK 细胞的丰度呈负相关。作者对已转移到肝脏的结直肠癌的已发表基因表达数据的分析揭示了相同的关联,表明这种细胞串扰可能与其他类型的扩散癌症的生长有关。

  有几个问题有待回答。例如,与休眠肿瘤细胞相关的 NK 细胞积累的潜在机制以及在这些情况下触发 IFN-γ 产生的机制仍有待完全确定。目前尚不完全清楚活化的肝星状细胞分泌的CXCL12如何阻碍NK细胞的功能。此外,确定 CXCL12-CXRC4 轴是否唤醒人类休眠的肿瘤细胞至关重要,如果是,则确定在哪些类型的癌症中。

 

  最后,NK 细胞与另一种称为 1 型先天淋巴细胞 (ILC1) 的免疫细胞之间的相似性应促使进一步研究 ILC1 在控制转移中的作用3。事实上,这些细胞在肿瘤反应复杂的角色11,12。科雷亚等人。排除 ILC1 在控制转移方面的作用,因为在比较肿瘤休眠和肝脏转移时,他们没有观察到这些细胞水平的显着变化。然而,缺乏特定的 ILC1 缺陷小鼠模型意味着不可能精确剖析 NK 细胞和 ILC1 在控制转移中的各自作用,留下一个未解决的关键问题。

  通过证明 NK 细胞的 IFN-γ 驱动作用使乳腺癌细胞维持在休眠状态,Correia 及其同事揭示了 NK 细胞具有其他以前未曾预料到的抗癌能力。这一发现为开发癌症治疗策略铺平了道路,以防止肿瘤细胞的休眠储存库苏醒。例如,在 NK 细胞中强烈刺激 IL-15 通路的分子已经可用。这些 IL-15 超激动剂,例如 ALT-803 或 NKTR-255,正在临床试验3、5中进行测试,其使用的基本原理现在还应考虑到 NK 细胞在控制休眠肿瘤细胞中的作用。

  此外,正在开发抑制 CXCR4 的药物。确定这些抑制剂是否有助于维持 NK 细胞在维持肿瘤休眠方面的活性将会很有趣。此外,称为 NK 细胞接合剂的工程抗体可以刺激 NK 细胞并形成连接它们与肿瘤细胞的桥梁,提供了另一种促进 NK 细胞功能的方法13。目前的临床试验也在测试各种方法来操纵 NK 细胞以获得治疗益处3 – 5。除了 NK 细胞在肿瘤免疫中的明确作用外,Correia 及其同事的工作进一步突出了利用 NK 细胞靶向癌症的可能优势。


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