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“扭曲的电梯”可能是理解神经系统疾病的关键
由 悉尼大学 悉尼大学领导的国际科学家团队揭示了谷氨酸转运蛋白是我们细胞中最重要的分子机器之一的形状,有助于解释我们的脑细胞如何相互交流。 谷氨酸转运蛋白是我们所有细胞表面上的微小蛋白质,可关闭和关闭化学信号,这些化学信号在确保所有细胞间对话顺利进行中起着重要作用。他们还参与神经信号传递,新陈代谢以及学习和记忆。 研究人员使用低温电子显微镜(cryo-EM)捕获了转运蛋白的精美细节,表明它们看起来像嵌入细胞膜中的“扭曲升降机”。 这项世界首创的发现开辟了一个全新的可能性领域,研究转运蛋白的缺陷是否可能是诸如阿尔茨海默氏病等神经系统疾病的原因。 研究结果发表在《自然》上。 博士说:“我第一次看到这张照片是惊人的。它揭示了这种转运蛋白的工作原理,并解释了多年的研究成果。” 是该研究的主要作者的学生Ichia Chen。 多任务转运车 研究人员能够通过使用冷冻-EM(一种高度敏感的显微镜)分析成千上万个被困在冰薄层中的图像来“拍摄”谷氨酸转运蛋白的结构,这使这项研究成为可能。 使用电子束拍摄生物分子,Cryo-EM可以使肉眼看不见的东西可
2021-02-18 20:00:05
SARS-CoV-2对COVID-19疫苗后果暗示
SARS-CoV-2穗蛋白在人类宿主细胞中激发细胞信号转导:对COVID-19疫苗可能后果的暗示通过铃木雄一郎和塞尔吉·吉奇卡(Sergiy G.Gychka) 1 美国华盛顿哥伦比亚特区乔治敦大学医学中心药理生理学系,美国200072 Bogomolets国立医科大学病理解剖学N2系,01601基辅,乌克兰;* 应与之联系的作者。收到:2020年12月15日接受:2021年1月8日发行时间:2021年1月11日 摘要:世界正遭受由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的2019年冠状病毒疾病(COVID-19)大流行。 SARS-CoV-2使用其刺突蛋白进入宿主细胞。目前正在开发将刺突蛋白引入人体内以诱发病毒中和抗体的疫苗。在本文中,我们注意到人类宿主细胞对刺突蛋白敏感地应答以引发细胞信号传导。因此,重要的是要意识到新的COVID-19疫苗产生的刺突蛋白也可能影响宿主细胞。我们应该仔细监测这些疫苗的长期后果,尤其是当将它们接种给其他健康个体时。有必要进一步研究SARS-CoV-2刺突蛋白对人细胞的影响以及适当的实验动物模型。关键词:细胞信号转导;新冠病毒;新冠肺炎; SARS-CoV-2;刺突蛋白疫苗 1. 介绍世界正遭受由严重的急性呼吸综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的2019年冠状病毒大流行(SARS-CoV-2),这是一种正向单链RNA病毒[1,2]。截至2020年12月,全球有8000万人感染了SARS-CoV-2,造成180万人死亡。 SARS-CoV-2使用其病毒膜融合蛋白(称为刺突蛋白)结合血管紧张素转化酶2(ACE2)作为“受体”,以进入人类宿主细胞[3,4],引起严重的肺炎和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)[5]。患有心血管疾病的老年患者特别容易出现严重的COVID-19病状,在某些情况下甚至会导致死亡,而年轻健康的人对产生严重症状的抵抗力很大[1,6,7]。随着COVID-19继续造成严重的健康,经济和社会问题,全世界都在等待有效疫苗的广泛推广,以结束这种流行病。I类病毒融合蛋白SARS-CoV-2峰值蛋白对于启动病毒与宿主细胞表面受体之间的相互作用,通过协助病毒与宿主细胞融合促进病毒进入宿主细胞至关重要膜。该蛋白由两个亚基组成:包含ACE2受体结合域(RBD)的亚基1(S1)和在融合过程中起作用的亚基2(S2)[3,4](图1)。 SARS-CoV-2刺突蛋白是开发COVID-19疫苗的主要目标。图1. SARS-CoV-2刺突蛋白的结构。刺突蛋白由亚基1(S1)和亚基2(S2)组成。 S1亚基包含与宿主细胞膜ACE2结合的受体结合域(RBD)。 S2亚基负责融合。在我们先前在第3节和第5节中描述的研究中,我们使用了全长S1(Val16-Gln690),该区域描绘了蓝色和红色区域,SARS-CoV-2的红色显示了仅含RBD的蛋白质(Arg319-Phe541)。刺突蛋白(GenBank登录号:QHD43416.1)。2. 基于穗蛋白的COVID-19疫苗的开发2020年COVID-19疫苗和治疗剂的快速发展归功于政府与私营部门之间的有效合作。2020年11月9日,辉瑞和BioNTech宣布他们的基于mRNA的候选疫苗BNT162b2对COVID-19的有效性超过90%[8]。这是令人欢迎的消息,因为它表明有效的疫苗可能很快就会出现。BNT162b2编码SARS-CoV-2突突蛋白以诱导病毒中和抗体[9,10]。更具体地说,它编码SARS-CoV-2的全长刺突蛋白,其中两个氨基酸在S2亚基中突变为脯氨酸以维持预融合构象,而其姊妹疫苗BNT162b1(同样来自辉瑞公司/ BioNTech)仅编码RBD SARS-CoV-2穗蛋白的结构,通过添加T4纤维蛋白折叠域来三聚化[9-11]。临床试验表明,BNT162b1 [11]和BNT162b12[9,10]均未显示严重的短期不良反应。2020年12月10日,发表了一项BNT162b大型临床试验的结果,表明该疫苗对16岁或16岁以上的人群提供了95%的保护[12]。但是,这些疫苗的长期后果尚不清楚。另一种有前途的疫苗,Moderna的mRNA-1273也是一种RNA疫苗,可编码全长SARS-CoV-2穗蛋白[13]。基于病毒载体的疫苗,例如阿斯利康(AstraZeneca)的AZD1222,它使用非复制性黑猩猩腺病毒载体[14],强生公司(Johnson&Johnson)的Ad26.COV2.S,非复制性腺病毒26系统[15]和Gam- Gamaleya流行病学和微生物研究所的COVID-Vac(Sputnik V)[16]均表达SARS-CoV-2刺突蛋白。 NVX-CoV2373(Novavax),一种基于蛋白质的重组疫苗[17],也是全长SARS-CoV-2穗蛋白。这些疫苗以及许多其他正在开发中的疫苗[18-20]将SARS-CoV-2刺突蛋白引入了我们的体内,从而刺激了抗体的产生和针对SARS-CoV-2的免疫力。3. SARS-CoV-2 Spike蛋白促进人类细胞中的细胞信号传导发现用重组SARS-CoV-2穗突蛋白S1亚基处理培养的原代人肺动脉平滑肌细胞(SMCs)或人肺动脉内皮细胞足以促进细胞信号转导,而无需其余病毒成分[ 21]。此外,我们对死于COVID-19的患者的死后肺组织的分析已确定这些患者表现出肺血管壁增厚,这是肺动脉高压(PAH)的标志[21]。基于这些结果,我们提出SARS-CoV-2突触蛋白(无其余病毒成分)触发细胞信号转导事件,可能促进肺血管重构和PAH以及其他心血管并发症[21,22]。在我们的细胞培养实验中,研究了两个都含有RBD的重组SARS-CoV-2刺突蛋白[21]。全长S1亚基蛋白包含大部分S1亚基(Val16–Gln690),而RBD S1亚基蛋白仅包含RBD区(Arg319–Phe541),如图1所示。用这些蛋白质处理肺动脉内皮细胞10分钟。我们发现,使用磷酸化特异性MEK抗体,单独的SARS-CoV-2全长S1亚基(浓度低至130 pM)激活了MEK,细胞外信号调节激酶(ERK)的激活剂和众所周知的细胞生长信号转导机制[23]。相比之下,在大鼠肺动脉SMC中,这种由刺突蛋白引起的细胞信号激活并未发生[21]。尽管现在众所周知ACE2是SARS-CoV-2突突蛋白与人宿主细胞结合的“受体”,以促进膜融合和获得病毒进入,但是ACE2的通常生理功能并不充当膜受体转导细胞内信号。 ACE2是一种I型整合膜蛋白,起羧肽酶的作用,将血管紧张素II裂解为血管紧张素(1-7)并调节血压[24,25](图2)。然而,十年前,Chen等。[26]报告了有趣的发现,表明ACE2充当细胞信号转导的膜受体,以响应SARS-CoV的突增蛋白(现在也称为SARS-CoV-1,该病毒在2002年引起SARS爆发) 2004)在人肺泡上皮细胞系A549中。SARS-CoV-1的刺突蛋白与SARS-CoV-2的刺突蛋白具有76–78%的同一性[27]。在他们的研究中,表明全长刺突蛋白与ACE2的结合触发了酪蛋白激酶II依赖性激活蛋白1(AP-1)转录因子的激活以及随后的基因转录事件[26]。他们在SARS-CoV-1 [26]和我们在SARS-CoV-2 [21]上的发现表明,刺突蛋白将ACE2(通常是肽酶)功能性地转化为膜受体,从而利用刺突将细胞信号转导。蛋白质作为其激活的配体(图2)。图2. ACE2的生物学功能。在生理情况下,ACE2充当羧肽酶,通过裂解苯丙氨酸(Phe)催化血管紧张素II(Ang II)水解为Ang(1-7)。在刺突蛋白的存在下,该酶成为细胞信号转导的膜受体,该信号使用刺突蛋白作为其激活的配体。库巴等。[28]表明,给小鼠注射重组SARS-CoV-1突突蛋白会降低ACE2的表达,并加剧酸诱导的肺损伤。在患有酸诱导的肺损伤的小鼠中,重组SARS-CoV-1刺突蛋白显着增加了血管紧张素II,而血管紧张素受体抑制剂氯沙坦减弱了刺突蛋白诱导的肺损伤的增强[28]。因此,这些体内研究表明,SARS-CoV-1的突触蛋白(无其余病毒)会降低ACE2的表达,增加血管紧张素II的水平,并加剧肺损伤。Patra等人还显示,不含其余病毒成分的SARS-CoV-2突突蛋白可激活细胞信号传导。 [29]。作者报告说,在人肺泡上皮细胞系A549或人肝上皮细胞系Huh7.5中通过瞬时转染的方式表达了全长SARS-CoV-2突突蛋白,并激活了NF-κB和AP-1转录因子以及p38和ERK丝裂原激活的蛋白激酶,释放白介素6。发现该细胞信号转导级联由下调ACE2蛋白表达的SARS-CoV-2突突蛋白触发,随后激活了1型血管紧张素II受体[29]。这些使用瞬时转染的实验可能反映了可能由基于RNA和病毒载体的疫苗触发的刺突蛋白的细胞内效应。这些结果共同强化了这样一种观念,即通过细胞信号转导的激活,人类细胞受到细胞外和/或细胞内刺突蛋白的敏感影响。4. 肺动脉高压PAH是一种无法治愈的严重疾病,可能会影响任何年龄段的男性和女性,包括儿童。 PAH中增加的肺血管阻力会导致右心衰竭并随后死亡。如果不进行治疗,被诊断为PAH的患者从诊断之时起平均只能存活2-3年[30,31]。即使采用目前可用的疗法,PAH患者中也只有60-70%可以存活三年[32-35]。 PAH难以检测,因为其症状(例如呼吸急促,疲劳和头晕)与其他常见的无生命危险的症状相似,并且必须通过有创右心导管检查来对PAH进行官方诊断[36] 。内皮功能障碍是PAH和COVID-19患者的共同特征[37,38]。多环芳烃的“爆发”与某些药物或毒素的暴露有关[39]。 PAH的主要爆发发生在1965年,并与一种减肥瘦身药aminorex有关[39,40]。服用这种药物的人中约有0.2%会发展为PAH [40]。引入氨甲x呤两年后就发现了一种流行病,这种流行病发生十年后,有一半的患者死亡[39]。我们研究了死于ARDS的COVID-19患者和H1N1流感感染患者的肺血管[21]。死后COVID-19患者肺部的肺动脉始终表现出血管壁增厚的组织学特征,这主要是由于中膜肥大所致。详细的病理学分析显示,血管与周围肺实质之间的边界变得不清晰,动脉中层内膜的SMC增大,SMC的细胞核肿胀,并且在SMC的细胞质中产生了液泡[21]。 ]。形态计量学分析确定中位肺血管壁厚度对于COVID-19患者,该值是15.4 µm,对于流感患者,该值是6.7µm,这些值彼此之间存在显着差异[21]。肺血管壁在胸部计算机X线断层扫描中也观察到了COVID-19患者的乳腺增厚[41,42]。因此,这些结果共同表明COVID-19与肺血管壁增厚有关。有必要对这种肺血管壁增厚是否与临床上显着的PAH相关以及是否存在突波蛋白在PAH发病机理中的作用进行研究。 5. 仅包含RBD的SARS-CoV-2突突蛋白不能诱导人类细胞中的细胞信号传导与全长刺突蛋白[26,29]或全长SARS-CoV-2刺突蛋白S1亚基[21]相反,我们发现仅含RBD的蛋白(图1)不会促进细胞信号传导。我们监测MEK活化的Western印迹结果表明,SEM磷酸化的MEK与MEK蛋白的平均比率值为0.05 0.003(未处理),1.90.07(使用全长S1蛋白处理)和0.05 0.003(仅使用RBD处理-含蛋白质)用于人肺动脉SMC;对于人肺动脉内皮细胞而言,分别为0.09 0.006(未处理),0.90 0.06(使用全长S1蛋白处理)和0.10 0.003(仅包含RBD的蛋白处理)[21]。 考虑到BNT162b2和许多其他COVID-19疫苗表达全长刺突蛋白,而仅包含S1和RBD的全长蛋白的不同作用可能很重要,而BNT162b1疫苗仅编码RBD区域[9-20] 。还有其他一些基于RBD的COVID-19疫苗也正在开发中[43]。基于RBD的疫苗可能免疫原性较低,但可能不会影响宿主细胞。因此,考虑到潜在的长期不利影响,他们的风险可能较小。但是,在上述SARS-CoV-1穗蛋白的体内研究中[28],仅包含RBD的缺失突变体也像全长穗蛋白一样使酸诱导的肺衰竭恶化。因此,需要进一步的工作来了解全长刺突蛋白和仅含RBD的蛋白在各种生物过程中的作用。6. 讨论区通常认为,病毒膜融合蛋白的唯一功能是允许病毒结合宿主细胞,以病毒进入细胞,从而释放遗传物质,并进行病毒复制和扩增。地点。但是,最近的观察表明,SARS-CoV-2突突蛋白本身可以触发细胞信号传导,从而导致各种生物学过程。可以合理地假设,在某些情况下,此类事件会导致某些疾病的发病机理。我们的实验室仅测试了SARS-CoV-2峰值蛋白在肺血管细胞以及与PAH的发生有关的蛋白中的作用。但是,这种蛋白质也可能影响全身和冠状血管的细胞,引发其他心血管疾病,例如冠状动脉疾病,全身性高血压和中风。除心血管细胞外,其他表达ACE2的细胞也可能受到SARS-CoV-2峰值蛋白的影响,这可能会导致不良的病理事件。因此,重要的是要考虑由新的COVID-19疫苗产生的SARS-CoV-2突突蛋白触发某些人中促进PAH,其他心血管并发症和/或其他组织/器官并发症的细胞信号事件的可能性。(图3)。我们将需要仔细监控将刺突蛋白引入人体的COVID-19疫苗的长期后果。此外,尽管不会很快获得有关基于刺突蛋白的COVID-19疫苗可能产生的长期后果的人类数据,但必须尽快采用适当的实验动物模型以确保SARS-CoV-2棘突蛋白不会引起任何PAH发病机理或任何其他慢性病理状况的迹象。 图3. SARS-CoV-2刺突蛋白的可能作用。完整病毒的SARS-CoV-2突突蛋白靶向宿主细胞的ACE2,以促进膜融合和病毒进入。 SARS-CoV-2突突蛋白还可以在人细胞中引发细胞信号转导[21,29]。 COVID-19疫苗将刺突蛋白引入人体。除了引起抑制病毒进入的免疫反应外,COVID-19疫苗产生的突触蛋白还可能影响宿主细胞,可能引发不良事件。有必要针对此可能性进行进一步调查。 7. 结论总之,基于SARS-CoV-2穗蛋白的COVID-19疫苗开发的最新进展令人激动,并阐明了如何结束当前的大流行。如果这些疫苗没有表现出任何急性不良反应,它们应该使患有基础疾病的老年人受益。但是,我们需要仔细考虑它们的长期后果,尤其是当将它们用于其他健康的个体以及年轻人和儿童时。除了评估可从感染SARS-CoV-2的个体以及已接受基于穗状蛋白的疫苗的人获得的数据之外,进一步研究SARS-CoV-2穗状蛋白在人细胞和适当动物中的作用型号是保证的。 作者贡献:概念化,Y.J.S .;验证,Y.J.S。和S.G.G .; Y.J.S.调查和S.G.G .;资源,Y.J.S。和S.G.G.;写作-原始草稿,Y.J.S .;写作-审核和编辑,Y.J.S.和S.G.G.;可视化,Y.J.S .;监督,Y.J.S.; Y.J.S.项目管理;资金获取,Y.J.S.两位作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金:这项研究由美国国立卫生研究院(NIH)资助,授权号R21AI142649,R03AG059554和R03AA026516,资金由Y.J.S.内容仅是作者的责任,并不一定代表NIH的官方观点。利益冲突:作者声明没有利益冲突。资助者在研究的设计中没有作用。在数据的收集,分析或解释中;在手稿的写作中;或决定发布结果。参考文献(展示部分,可至原网站查看全部1~43)1. 黄昌王Y;李旭任丽;赵建胡Y;张丽;范G;徐建顾旭等。中国武汉市2019年新型冠状病毒感染患者的临床特征。柳叶刀2020,395,497–506。 [CrossRef]2. 吴昌;陈旭蔡Y;夏J.周X.徐珊;黄辉;张丽;周X.杜C.等。中国武汉冠状病毒病2019肺炎患者与急性呼吸窘迫综合征和死亡相关的危险因素。 JAMA实习生。中2020年,e200994。 [CrossRef]3. 严河;张Y李Y霞郭Y; Zhou,Q.全长人ACE识别SARS-CoV-2的结构基础。科学2020,367,1444–1448。 [CrossRef]4. 戴,W。他,L。张旭。蒲建沃罗宁(D.江南周Y; Du,L.2019年新型冠状病毒的受体结合结构域(RBD)的表征:对RBD蛋白作为病毒附着抑制剂和疫苗的开发意义。细胞。大声笑免疫2020,17,613–620。 [CrossRef]5. 徐中施力;王Y;张建。黄丽;张成;刘珊;赵鹏;刘华;朱力;等。与急性呼吸窘迫综合征相关的COVID-19的病理发现。柳叶刀呼吸。中2020,8,420–422。 [CrossRef]6. 李宝杨建赵峰;智林;王X.刘力; Bi,Z .;赵燕。中国心血管代谢疾病的流行及其对COVID-19的影响。临床Res。乙二醇。 2020,109,531–538。 [CrossRef]7. 杨建郑Y苟X. 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2021-02-07 16:30:56
研究发现儿童饮食对终身有影响
Study finds childhood diet has lifelong impact研究发现儿童饮食对终身有影响 by University of California - Riverside加州大学河滨分校 Study in mice finds high-fat, high-sugar diet has long-lasting effects on the microbiome. Credit: UCR对小鼠的研究发现,高脂,高糖饮食对微生物组具有持久的影响。信用:UCR Eating too much fat and sugar as a child can alter your microbiome for life, even if you later learn to eat healthier, a new study in mice suggests.一项新的对老鼠的研究表明,即使小时候吃太多的脂肪和糖,也会改变你的微生物组的生活,即使你以后学会饮食更健康。 The study by UC Riverside researchers is one of the first to show a significant decrease in the total number and diversity of gut bacteria in mature mice fed an unhealthy diet as juveniles.加州大学河滨分校的研究人员是第一批表明以不健康饮食作为未成年人喂养的成熟小鼠肠道细菌总数和多样性显着减少的研究之一。 "We studied mice, but the effect we observed is equivalent to kids having a Western diet, high in fat and sugar and their gut microbiome still being affected up to six years after puberty," explained UCR evolutionary physiologist Theodore Garland.UCR的进化生理学家西奥多·加兰德(Theodore Garland)解释说:“我们研究了小鼠,但是观察到的效果相当于孩子们吃了西方饮食,脂肪和糖分很高,而且肠道微生物组在青春期后的六年内仍然受到影响。” A paper describing the study has recently been published in the Journal of Experimental Biology.最近在《实验生物学杂志》上发表了一篇描述该研究的论文。 The microbiome refers to all the bacteria as well as fungi, parasites, and viruses that live on and inside a human or animal. Most of these microorganisms are found in the intestines, and most of them are helpful, stimulating the immune system, breaking down food and helping synthesize key vitamins.微生物组是指在人类或动物体内和内部生活的所有细菌以及真菌,寄生虫和病毒。这些微生物大多数都在肠道中发现,它们中的大多数对刺激免疫系统,分解食物并帮助合成关键的维生素很有帮助。 In a healthy body, there is a balance of pathogenic and beneficial organisms. However, if the balance is disturbed, either through the use of antibiotics, illness, or unhealthy diet, the body could become susceptible to disease.在健康的身体中,病原体和有益生物之间存在平衡。但是,如果通过使用抗生素,疾病或不健康的饮食来破坏平衡,则身体可能容易患病。 In this study, Garland's team looked for impacts on the microbiome after dividing their mice into four groups: half fed the standard, 'healthy' diet, half fed the less healthy 'Western' diet, half with access to a running wheel for exercise, and half without.在这项研究中,Garland的研究小组将小鼠分为四组,研究了对微生物组的影响:一半进食标准的“健康”饮食,一半进食较不健康的“西方”饮食,一半进食运动的跑轮,还有一半没有。 After three weeks spent on these diets, all mice were returned to a standard diet and no exercise, which is normally how mice are kept in a laboratory. At the 14-week mark, the team examined the diversity and abundance of bacteria in the animals.在这些饮食中度过了三周之后,所有小鼠都恢复了标准饮食并且不进行运动,这通常是将小鼠饲养在实验室中的方式。在第14周的时候,研究小组检查了动物中细菌的多样性和丰富性。 They found that the quantity of bacteria such as Muribaculum intestinale was significantly reduced in the Western diet group. This type of bacteria is involved in carbohydrate metabolism.他们发现,在西方饮食组中,诸如肠杆菌的细菌数量显着减少。这种细菌参与碳水化合物的代谢。 Analysis also showed that the gut bacteria are sensitive to the amount of exercise the mice got. Muribaculum bacteria increased in mice fed a standard diet who had access to a running wheel and decreased in mice on a high-fat diet whether they had exercise or not.分析还表明,肠道细菌对小鼠的运动量敏感。喂养进食了可以运行滚轮的标准饮食的小鼠中的鼠毛细菌增加,而无论是否运动,高脂饮食的小鼠中的鼠毛菌减少。 Researchers believe this species of bacteria, and the family of bacteria that it belongs to, might influence the amount of energy available to its host. Research continues into other functions that this type of bacteria may have.研究人员认为,这种细菌及其所属的细菌家族可能会影响宿主的可用能量。对这种细菌可能具有的其他功能的研究仍在继续。 One other effect of note was the increase in a highly similar bacteria species that were enriched after five weeks of treadmill training in a study by other researchers, suggesting that exercise alone may increase its presence.另一个值得注意的影响是,在其他研究人员的一项研究中,经过五周的跑步机训练后,高度相似的细菌物种增加了,这表明单独运动可能会增加其存在。 Overall, the UCR researchers found that early-life Western diet had more long-lasting effects on the microbiome than did early-life exercise.总体而言,UCR研究人员发现,早期西方饮食对微生物组的影响远比早期运动更为持久。 Garland's team would like to repeat this experiment and take samples at additional points in time, to better understand when the changes in mouse microbiomes first appear, and whether they extend into even later phases of life.Garland的团队想重复此实验,并在其他时间点进行采样,以更好地了解小鼠微生物群的变化何时首次出现,以及它们是否延伸到生命的后期。 Regardless of when the effects first appear, however, the researchers say it's significant that they were observed so long after changing the diet, and then changing it back.研究人员说,无论何时开始出现这种影响,很重要的一点是,在改变饮食然后再改变饮食之后,很长时间才观察到它们。 The takeaway, Garland said, is essentially, "You are not only what you eat, but what you ate as a child!"加兰德说,外卖实质上是:“您不仅是所吃的东西,而且还是您小时候吃的东西!”点击: 查看更多生物学文章 查看其他分类文章 查看更多双语译文文章 使用双语译文翻译免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:phys
2021-02-05 19:49:45
研究人员构建了比钢强的分子纳米纤维
麻省理工学院的 史蒂夫·纳迪斯(Steve Nadis)麻省理工学院的研究人员设计了添加水时能自发形成纳米带的小分子。这些分子在设计中包括一个由凯夫拉尔启发的“芳族聚酰胺”结构域,该结构域将每个分子固定在适当的位置,并产生比钢强的纳米带。此图描绘了三个凯夫拉尔启发的“芳族聚酰胺两亲”纳米带。信用:彼得·艾伦 自组装在自然世界中无处不在,是在每个生物体内形成有组织结构的途径。例如,当两条DNA链没有任何外部刺激或引导时结合形成双螺旋,或者当大量分子结合形成膜或其他重要的细胞结构时,就可以看到这种现象。一切都应运而生,而一个看不见的建筑商则不必一次将所有零件放在一起。在过去的几十年中,科学家和工程师一直在遵循自然界的先驱,设计能够在水中组装的分子,其目的是制造纳米结构,主要用于生物医学应用,例如药物输送或组织工程。麻省理工学院材料科学与工程系(DMSE)助理教授茱莉亚·奥托尼(Julia Ortony)解释说:“这些基于小分子的材料往往会很快降解,而且它们也是化学不稳定的。除去水,特别是当施加任何种类的外力时。”但是,她和她的团队设计了一种新型的小分子,它们以前所未有的强度自发组装成纳米带,将其结构保留在水外。Ortony及其合著者在1月21日的《自然纳米技术》中描述了这项多年努力的结果,可以激发广泛的应用。“这一开创性的工作通过高度受控的自组装产生了异常的机械性能,应该对该领域产生重大影响。”理化学研究所新兴物质科学中心副主任兼该化学和生物技术教授Taidako Aida教授断言。未参与研究的东京大学。MIT小组构建的材料(或更确切地说,允许其自身构建)是在细胞膜之后建模的。它的外部是“亲水的”,这意味着它喜欢在水中,而内部是“疏水的”,这意味着它要避免进水。Ortony评论说,这种构型“为自组装提供了驱动力”,因为分子的取向使其自身最小化了疏水区域与水之间的相互作用,因此呈纳米级形状。在这种情况下,形状是由水赋予的,通常整个结构在干燥时会塌陷。但是Ortony和她的同事们提出了一个防止这种情况发生的计划。当分子松散地结合在一起时,它们像流体一样快速移动。随着分子间力的强度增加,运动变慢并且分子呈固态。Ortony解释说,这个想法是“通过对单个分子进行小的修饰来减缓分子运动,这可能导致纳米结构性质的集体变化,并希望是戏剧性的变化。”博士Ty Christoff-Tempesta指出,减慢分子速度的一种方法。学生和该论文的第一作者,“是要使它们彼此之间的结合比在生物系统中更牢固。” 当密集的氢键网络将这些分子连接在一起时,就可以实现这一点。Christoff-Tempesta说:“这就是使像凯夫拉尔纤维那样的材料具有化学稳定性和强度的原因,这种材料由所谓的'芳族聚酰胺'构成。”Ortony的团队将这种能力纳入了其分子设计中,该分子具有三个主要成分:一个喜欢与水相互作用的外部部分,一个用于结合的芳族聚酰胺以及一个对水有强烈厌恶感的内部部分。研究人员测试了数十种满足这些标准的分子,然后发现了导致纳米级厚度的长条带的设计。然后,作者测量了纳米带的强度和刚度,以了解包括分子之间的芳纶样相互作用的影响。他们发现纳米带出奇的坚固-实际上比钢还要坚固。这一发现使作者想知道纳米带是否可以捆绑以生产稳定的宏观材料。Ortony的小组设计了一种策略,将对齐的纳米带拉成可以干燥和处理的长线。值得注意的是,Ortony的团队表明,这些线可以承受自身重量的200倍,并且具有非常高的表面积-每克材料200平方米。Christoff-Tempesta解释说:“这种高的表面质量比为通过减少化学物质而进行更多化学反应提供了使技术小型化的希望。” 为此,他们已经开发出纳米带,其表面涂有可以将重金属(例如铅或砷)从污染水中拉出的分子。对于Ortony而言,他们仍然能够实现其最初的研究目标“调整物质的内部状态以创建异常强大的分子纳米结构”仍然感到惊讶。事情很容易就相反了。这些材料可能被证明是杂乱无章的,或者它们的结构像它们的前辈一样脆弱,只能滞留在水中。但是,她说:“我们很高兴看到我们对分子结构的修饰确实被分子的集体行为所放大,从而创建了具有极其强大的机械性能的纳米结构。下一步,找出最重要的应用,将是令人兴奋的。” 推荐文献文章:切口深度比对钢纤维混凝土开裂后行为的影响点击:查看更多物理学文章 查看其它分类文章 使用文档翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:phys
2021-02-03 20:22:11
心脏骤停中的ECMO:文学叙事回顾(结论)
查看心脏骤停中的ECMO:文学叙事回顾7. 神经学结果不管插管时的心率如何,ECPR都能优化因室颤和/或心动过速(VF / VT)导致难治性CA患者的器官灌注。通过达到血液动力学稳定性,ECPR可以阻止缺血性病变的发展,而不必获得自发性循环(ROSC)的恢复。因此,它为纠正长时间的心肺复苏过程中出现的严重代谢紊乱提供了时间,并使治疗可能导致难治性VF / TV持续的潜在病因成为可能。这些稳定策略与难治性CA患者的生存改善和令人满意的神经学预后有关[10,69,79]。此外,ECPR能够使患者在36℃的恒定温度下稳定24小时[80]。在明尼苏达大学的ECPR队列研究中,在开始ECMO之前受益于CPR协会(持续20至29分钟)的患者中,有100%的患者神经功能预后良好。常规心肺复苏组的结果微乎其微,其中只有24%的患者存活下来并具有令人满意的神经学预后。与传统的心肺复苏术组相比,心肺复苏术显示了最长98分钟的心肺复苏持续时间。ECMO发作前的缺血性损伤似乎是预测预后的决定性因素。在同一队列中,超过29分钟的CPR,每10分钟的存活率下降25%[81]。先前的研究还表明,CPR的持续时间与ECPR期间的生存之间存在联系[4,16,82]。ECPR可以在延长心肺复苏后提高生存率,但是避免对那些仅使用常规心肺复苏就可以幸免的人造成伤害是值得关注的。 OHCA受益于常规CPR的患者的最新研究表明,由医疗专业人员在最长28至39分钟的CPR中,有幸存的神经系统状态令人满意的患者中有99%接受了ROSC [83-86]。大多数ECPR计划都要求将患者运送到医院植入ECMO。因此,至关重要的是估计传输指示的时间。确实,将患者转移至心脏骤停状态可能会降低复苏的有效性,并有可能阻止某些患者的生存。雷诺兹等。 [85]研究了从观察性研究中收集到的符合ECPR标准的患者中晚期疗法与转运风险之间的关系。他们包括年龄在18至65岁之间的患者,在有证人在场的情况下发生心脏骤停,在10分钟内开始进行心肺复苏,并且没有心搏停止作为最初的心律。他们发现90%的神经功能预后良好的幸存者在21分钟内有ROSC,如果CPR延长至20分钟以上,则存活的神经功能预后良好的可能性为8.4%。作者建议在进行ECPR运输之前,先进行21分钟的标准复苏。在临床实践中,建议立即转运对最初的复苏措施无反应的心脏骤停患者是合理的。实际上,在欧洲的建议中,执行第一批专门的复苏措施大约相当于10分钟。因此,建议将这段时间用于考虑ECPR的运输。如前所述,在“转移决定”和“有效转移”之间加上最短的时间后,可以将转移时间提高到大约20分钟的CPR。一些中心建议使用自动按压板进行胸部按压。但是,在最近的荟萃分析中,证据水平并不表明包括机械式胸部按压设备的CPR算法优于传统的手动胸部按压技术。在无法进行高质量的手动胸部按压或危险的情况下(例如,很少有救生员,低温CA中的救护人员长时间使用CPR,在救护车中,受过训练的医疗服务提供者使用的机械胸部按压器)是手动胸部按压的合理替代品。在血管造影室或ECPR准备期间)[87]。此外,其他研究者表明,在使用装有机翼方法的担架上移动住院的CA患者时,胸部按压可以产生高质量的胸部按压[88]。ECPR成功的时间竞赛对此类协议的实施具有重要意义。对于目前的院前复苏技术,建议建议在实施ECMO治疗难治性OHCA之前,最佳的CPR时间间隔为30分钟。但是,ECPR的生存益处可能会超过60分钟。因此,ECPR程序应旨在在不到30分钟的时间内使可插管的患者数量最大化,而不必排除复苏时间较长的患者。院前护理的未来优化还可以提高与ECPR相关的生存率。院前CPR策略可改善CPR的灌注或减少患者的代谢需求,可延长有效CPR的时间,从而延缓缺血性损伤的发作。院前ECPR的启动也可以提供快速的稳定。迄今为止,最近发表了关于ECPR在OHCA患者中应用的最大研究。它提供了有关该策略有效性的新信息。 Bougouin等。 [16]报道了巴黎大都会地区超过13,000例OHCA病例。在接受常规心肺复苏术的12396名患者中,有8.6%(1061)可以存活出院,而523名ECPR患者中只有8.4%(44)。尝试进行ECPR,但11%(58)的患者无效。 ECPR组中有利于生存的因素包括短暂恢复自发性循环(ROSC)以及ECPR之前的最初令人震惊的心律。应当指出,院前ECPR与入院后接受ECPR的患者相比,与生存率更高(OR 2.9,95%CI 1.5–5.9,p = 0.002)和更有利的神经系统结果(OR 2.9,95%CI 1.3–6.4,p = 0.008)相关。但是,这项研究有很多局限性,包括选择偏见。启动ECPR的决定是由每个临床医生自行决定的,而不是严格按照预先建立的算法,从而提供了大量潜在的混淆因素。 ECPR患者基线描述的差异表明了这一点。目击者较年轻且更倾向于从CPR中受益(81%vs. 49%,p <0.001),但更相关的是,他们接受了超过30分钟的长时间CPR(99%vs. 77%,p <0.001) 。作者试图通过多元分析(OR 1.3,CI 95%0.8-2.1,p = 0.24)或倾向分析(OR 0.8,95%CI 0.5-1.3,p = 0.41)校正已知的混杂因素,但是他们无法确定ECPR是否与医院环境中的生存改善相关。研究亚组之间存在许多差异,尤其是在没有ROSC的患者和具有不可电击节律的患者之间。 ECPR可能在这些亚组中表现出不同的结果,也许将来需要专门研究对其进行研究[16]。更相关的是,未检查神经系统结局和长期生活质量。希望不将分析局限于医院的死亡率,而要分析诸如功能恢复和具有可接受的神经后遗症的长期存活的因素[89,90]。这项研究将继续成为机械支持设备的信奉者,以及他们在改善心脏骤停过程中可能发挥的作用方面。这将刺激该领域的进一步研究,以纠正在患有OHCA的患者中观察到的不良结果。受益于ECPR的患者与接受常规RCP治疗的患者在生存率上没有统计学上的显着差异,这需要重新评估ECPR在OHCA患者中的作用。这最后的出版物确实具有许多品质,包括大量患者,参与小组的功能经验以促进ECPR的迅速实施及其提供“真实”数据的多中心观察设计。最后,ECPR是一种机械支持形式,需要特别复杂和庞大的人力和技术资源组织。它还需要在极端条件下进行插管的从业人员非常高的专业知识。因此,对于维持这些类型的计划至关重要的是,要确保有足够的干预措施,并允许相关专业人员的大量接触,以维持高质量的护理标准。 8. 结论CA仍然是常见的死亡原因和主要的公共卫生问题。迄今为止,常规的心肺复苏术是唯一可用于改善这些患者预后的有效复苏程序。 ECMO是一项复杂且价格相对较高的技术,需要专业知识。因此,它不能在所有医院都使用,而必须在定期执行这些程序的高容量中心进行。ECPR可使传统CPR难治的CA患者获得血液动力学和呼吸稳定,并通过保留器官灌注来开始治疗CA的根本原因。但是,目前的证据并不支持在所有难治性CA患者中常规使用ECPR的建议。因此,似乎关键适当选择那些谁可能会从它的使用中受益患者。这可能包括存在即将死亡风险的患者,这些患者具有专门设计的评分,可以预测与使用ECPR相关的生存获益。使用它的理想好处将是进行足够的复苏,从而促进中长期生存可接受的神经系统结果。最后,通过额外的医院ECPR来最佳管理难治性CA患者的方案仍然是研究的活跃领域。 作者贡献:A.D.C.设计研究,选择文章,收集数据并撰写手稿。 B.A.选择文章,收集数据并撰写手稿。多发性硬化症。写手稿,N.M。收集数据并写手稿C.B.收集数据并写手稿K.B。设计研究并撰写了R.G.设计研究,选择文章,收集数据并撰写手稿。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金:这项研究没有获得外部资金。数据可用性声明:不适用。利益冲突:作者声明没有利益冲突。参考文献(展示部分文献,可去原文章查看全部)1. 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2021-02-02 20:19:57
常在火星上发现的矿物发现于南极冰层深处
Mineral often found on Mars discovered deep in Antarctic ice常在火星上发现的矿物发现于南极冰层深处by Bob Yirka , Phys.org鲍勃·伊尔卡(Bob Yirka),Phys.org The morphology of mineral grains in deep TALDICE investigated through SEM. Credit: Nature Communications (2021). DOI: 10.1038/s41467-020-20705-z通过扫描电镜(SEM)研究了深层TALDICE中矿物晶粒的形态。图片来源:Nature Communications(2021)。 DOI:10.1038 / s41467-020-20705-z An international team of researchers has found evidence of the mineral jarosite in ice cores extracted from Antarctica. In their paper published in the journal Nature Communications, the researchers describe how the discovery came about and why they believe it could bolster theories regarding the presence of the same mineral on the surface of Mars.一个国际研究人员小组发现了从南极洲提取的冰芯中的矿物黄钾铁矾的证据。在发表于《自然通讯》杂志上的论文中,研究人员描述了这一发现是如何产生的,以及为什么他们相信该发现可以支持有关火星表面存在相同矿物的理论。 Jarosite is very rarely found on Earth—it is generally seen in mining waste that has been exposed to air and rain. The researchers with this new effort were not looking for it in their ice cores—they were focused on minerals in deep ice cores that might help to better understand ice age cycles. But when they came across the yellow- brown mineral, their interest was piqued. X-ray absorption testing and electron microscopy showed it be jarosite.黄铁矿在地球上很少见-通常在暴露于空气和雨水的采矿废物中看到。做出这项新努力的研究人员并没有在冰芯中寻找它,而是专注于深冰芯中的矿物质,这些矿物质可能有助于更好地了解冰龄周期。但是,当他们遇到黄褐色的矿物时,他们的兴趣激起了。 X射线吸收测试和电子显微镜显示它是黄钾铁矾。 The researchers suggest the mineral formed in ice pockets that also held small amounts of dust. Under the ice, they had eroded, the researchers noted. The finding brought to mind another site where jarosite is found—the surface of Mars. It was found there by the Opportunity rover back in 2004 and has been found to be abundant. Finding jarosite on Mars created a lot of excitement at NASA and around the world, because prior research had shown that water must be present for jarosite formation.研究人员认为,冰袋中形成的矿物质还含有少量的灰尘。研究人员指出,它们在冰下侵蚀了。这一发现使我想到了另一个发现黄钾铁矾的地点-火星表面。早在2004年,Opportunity流浪者就在那发现了它,并且发现它很丰富。在火星上发现黄钾铁矾在NASA和全世界引起了极大的兴趣,因为先前的研究表明,形成黄钾铁矾必须存在水。 The discovery of jarosite on Mars led scientists to come up with theories to explain how it might have originated. Some suggested it might have been left behind as salty water evaporated. Others suggested that Mars might have been covered by a massive ice blanket billons of years ago. They further suggested that jarosite could have formed in ice pockets. That would have been possible, they noted, if the ice blanket grew slowly with dust blowing onto it. At the time the theory was formulated, it was difficult to test because it had never been found to form that way anywhere else, including Earth. 在火星上发现的黄钾铁矾导致科学家提出了一些理论来解释其起源。一些人认为,咸水蒸发后可能会留下来。其他人则认为,火星可能在数年前被巨大的冰盖巨石覆盖。他们进一步认为,黄钾铁矾可能在冰袋中形成。他们指出,如果冰盖缓慢地生长并且上面吹着灰尘,那将是可能的。在提出该理论时,很难进行测试,因为从未发现它能以其他方式形成,包括地球。 Now that jarosite has been found deep in Antarctic ice, the latter theory will likely become the most prominent. The researchers note that the theory still has one glitch—the ice in Antarctica contains very small amounts of jarosite—on Mars, the mineral is found in large slabs. The researchers suggest that the difference might be explained by the huge amounts of dust on the Martian surface.现在已经在南极冰层深处发现了黄钾铁矾,后一种理论可能会成为最突出的理论。研究人员指出,该理论仍然存在一个小问题-南极洲的冰中含有很少量的黄钾铁矾-在火星上,这种矿物存在于大平板中。研究人员认为,这种差异可能是由火星表面上大量的尘埃所解释的。点击:查看更多太空探索文章 查看更多生物学文章 使用PDF文档翻译功能免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:phys
2021-02-01 19:20:46
新型生物传感器可快速检测冠状病毒蛋白和抗体
由 华盛顿大学新的生物传感器与目标分子结合并发光的插图。生物传感器的创建是由UW蛋白质设计医学研究所领导的。图片来源:Ian Haydon /西澳大学医学院的蛋白质设计科学家创造了一种新的方法来检测构成大流行冠状病毒的蛋白质以及针对大流行冠状病毒的抗体。他们设计了基于蛋白质的生物传感器,当与病毒成分或特定的COVID-19抗体混合时会发光。这一突破可以在不久的将来实现更快,更广泛的测试。该研究发表在《自然》上。今天,要诊断冠状病毒感染,大多数医学实验室都依赖一种称为RT-PCR的技术,该技术可放大病毒的遗传物质,以便可以看到它。此技术需要专门的人员和设备。它还消耗了全球范围内需求旺盛的实验室用品。供应链短缺使美国及其他地区的COVID-19测试结果放慢了速度。为了直接检测患者样本中的冠状病毒而不需要进行基因扩增,由生物化学教授,西澳大学医学院蛋白质设计研究所所长戴维·贝克(David Baker)带领的一组研究人员使用计算机来设计新的生物传感器。这些基于蛋白质的设备识别病毒表面上的特定分子,与它们结合,然后通过生化反应发光。抗体测试可以揭示一个人过去是否患有过COVID-19。它被用来追踪大流行的蔓延,但是它也需要复杂的实验室用品和设备。Alfredo Quijano-Rubio在西雅图的UW医学蛋白质设计研究所进行研究。他领导了设计和测试新型发光生物传感器以检测冠状病毒蛋白和抗体的工作。对该模型生物传感器的未来修改也可能对检测癌症和传染病中其他临床上重要的分子有用。图片来源:Ian Haydon / UW蛋白设计研究所威斯康星大学同一研究小组还创造了与COVID-19抗体混合后会发光的生物传感器。他们表明,这些传感器对可能也存在于血液中的其他抗体(包括针对其他病毒的抗体)不产生反应。这种敏感性对于避免假阳性测试结果很重要。贝克说:“我们已经在实验室中证明了这些新型传感器可以很容易地检测到模拟鼻液或捐赠的血清中的病毒蛋白或抗体。这项工作说明了从头进行蛋白质设计的能力,可以从头开始创建具有新的有用功能的分子装置。”除COVID-19以外,研究小组还表明,可以设计类似的生物传感器来检测医学上相关的人类蛋白质,例如Her2(某些形式的乳腺癌的生物标志物和治疗靶标)和Bcl-2(对淋巴瘤和某些癌症具有临床意义)。其他癌症),以及针对乙肝病毒的细菌毒素和抗体。 点击:查看更多化学文章 查看更多生物学文章 查看更多冠状病毒类文章 使用双语译文文档翻译功能 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:phys
2021-01-31 17:15:05
免疫细胞关闭的逆转可保护衰老的大脑
已经发现称为巨噬细胞的免疫细胞在衰老过程中会关闭主要的代谢途径。在这些细胞中恢复新陈代谢足以缓解小鼠与年龄相关的认知能力下降。乔纳斯·尼赫(Jonas J.Neher) 几乎在每个组织中都发现了被称为巨噬细胞的免疫细胞,对于维持器官健康和为抵抗致病生物提供第一道防线至关重要。巨噬细胞被激活后,其能量需求将急剧增加,因此它们会重新平衡或增强其两个主要的能量产生代谢途径(糖酵解和氧化磷酸化),从而迅速促进有效的免疫反应1。Minhas等人在《自然》中撰文。2报告指出巨噬细胞会在衰老过程中关闭这些代谢途径,严重损害巨噬细胞功能,进而损害大脑健康。这项工作不仅对保持衰老过程中的脑部健康有影响,而且对诸如阿尔茨海默氏病或败血症等可能适应不良的巨噬细胞状态很常见的疾病也有影响。 随着年龄的增长,大多数人都会出现慢性低度炎症3。一种不仅在衰老4期间而且在神经退行性疾病5期间都升高的炎症信号蛋白是前列腺素E 2(PGE 2)。Minhas等。着手研究PGE 2是否可能引起巨噬细胞与年龄相关的变化。有趣的是,作者们发现人和小鼠巨噬细胞自身中PGE 2的产量增加了,无论是在大脑还是在身体的其
2021-01-29 19:36:47
文档翻译—错过文件下载、页面关闭,咋办?
哈喽,感谢各位翻译粉的支持,福昕翻译为了能给各位提供更多、更优质的翻译服务,一直都在进行优化与提升!今天翻译小编来给大家讲讲在翻译时,如果不小心将页面关闭没有完成下载操作,该怎么办?首先,确保翻译时的账号为登录状态!点击网页右上角头像位置,确认登录账号。第二步,点击右上角【我的翻译】,在这里将翻看历史上的文档翻译和人工翻译的记录,点击详情栏右侧可操作在线阅读和下载译文,使用额度翻译的文件重复下载不另外收取额度!请放心使用。就算不小心遗失了译文也没关系,打开福昕翻译网页,登录翻译使用的账号就可以随时下载译文了!最后,如果您在翻译时出现了问题请及时与我们联系,在福昕翻译首页下端有客服的联系方式,或者添加QQ交流群,我们期待与您进一步交流!
2021-01-20 11:16:46
蛋白质限制的抗衰老作用
两项动物研究表明,限制饮食中支链氨基酸的摄入可通过调节mTOR信号传导途径来延长寿命。但是,在人们推荐这种饮食之前,需要更多的研究。饮食限制可以用作延长寿命的观念几十年来一直是衰老研究的核心。但是,饮食限制可能起作用的机制以及所涉及的具体营养成分尚不清楚。有两组人在《自然衰老》(Nature Aging)中写道,一种营养素,支链氨基酸(BCAAs)在果蝇1和小鼠2的衰老中很重要。他们的工作增加了我们对特定饮食成分对衰老的影响的理解,并将以前的观察结果整合到一个连贯的模型中。BCAA是亮氨酸,异亮氨酸和缬氨酸的三种必需氨基酸,人类无法合成,因此必须完全来自饮食蛋白。亮氨酸是“雷帕霉素的机械靶标”(mTOR)蛋白的有效激活剂,它是细胞生长和分化的关键调节剂。饮食中的蛋白质限制(导致亮氨酸和其他BCAA含量低)和mTOR的抑制均可延长动物的寿命[3,4]。在当前的第一篇论文中,Lu和他的同事们开始更好地理解限制饮食中的蛋白质延长果蝇寿命的机制。他们专注于雌激素,一种进化上保守的应激诱导蛋白,将氨基酸丰度与mTOR信号传导联系在一起5。 sestrin是抑制mTOR的复合物的一部分-当sestrin感知并结合亮氨酸时会释放一种刹车。作者发现,缺乏雌激素的果蝇不能对饮食中的蛋白质限制做出正常反应。他们在雌甾醇(精氨酸407)中鉴定了一个特定的氨基酸残基,该残基可感知氨基酸。在此残基中携带突变的果蝇的mTOR活性低于对照。它们还具有更长的寿命,并且可以防止高蛋白饮食对人的寿命造成负面影响。在第二项研究中,Richardson和collagues2提供了BCAA限制饮食对小鼠影响的补充数据。与之前的一项研究相比,他们观察到,在整个生命周期中,喂食BCAA限制饮食的雄性小鼠的寿命得到了显著延长,相当于饮食蛋白质限制的益处。有趣的是,雌性小鼠没有表现出BCAA或饮食蛋白质限制的寿命延长,如果BCAA限制在中年开始,对雄性小鼠的益处将大大减少。因此,两项研究共同指出mTOR是BCAA限制相关益处的主要介导者(图1)。图1老化的支链氨基酸(BCAAs)。 a:认为雌二醇蛋白与BCAA亮氨酸结合。当被亮氨酸螯合时,sestrin不能作为抑制雷帕霉素(mTOR)蛋白质靶蛋白的复合物(未显示)的一部分发挥作用。 b:Lu等人1报道,限制果蝇中的膳食BCAA可以增强雌激素对mTOR的抑制作用。降低的mTOR信号传导产生抗衰老作用。理查森(Richardson)等人[2]发现,限制BCAA对小鼠也具有抗衰老作用,支持这一途径对多种物种共有的观点。 Lu等。继续提供证据表明-至少在果蝇中-雌三醇介导的mTOR抑制作用通过激活肠内干细胞中称为自噬的细胞内循环过程来改善肠道功能。这些发现与大量文献很好地吻合,表明雷帕霉素对mTOR的直接药理抑制作用可增强自噬并延长寿命,并延长了模型生物在相对良好的健康状态下的寿命。然而,在小鼠中,雷帕霉素的作用似乎比BCAA限制作用更强,并且对性别的依赖性更低,这表明这些干预措施之间存在关键差异。对于这些差异,有几种可能的解释。例如,BCAA限制对mTOR的非依赖性作用可能抵消了这种饮食干预的某些益处,或者雷帕霉素引起的更有效的mTOR抑制作用可能对下游途径产生不同的影响。低碳水化合物生酮饮食,其蛋白质含量通常低于对照饮食,也可以增加小鼠的寿命和健康寿命[8,9]。在接受生酮饮食或饮食蛋白质限制的动物中,成纤维细胞生长因子21(FGF21)的表达上调,这与饮食蛋白质限制对长寿的影响有关。有趣的是,理查森等。发现初步证据表明,寿命更长的雄性小鼠终生的BCAA限制会导致FGF21上调,而寿命短的雌性小鼠则不会。 FGF21对mTOR信号传导的影响是复杂的,但是有证据表明在不同组织中都有激活和抑制作用。未来的研究应针对这两种饮食干预以及雷帕霉素对mTOR的直接抑制作用,探讨其重叠和不同的作用机制。总之,当前的研究提供了有关膳食蛋白质,尤其是BCAA增强进化上保守的长寿机制的机制基础的重要见解。一个清晰的图景显示,雌激素如何感测特定氨基酸以调节mTOR信号传导和自噬,从而在衰老过程中保留肠道干细胞的功能。尽管许多细节尚待阐明,并且mTOR的其他下游靶标可能与哺乳动物的衰老有关,但这些研究代表了向前迈出的关键一步。在过去的十年中,流行文化越来越趋向于人们应该采用延迟啮齿动物衰老的营养策略的想法。我们应该考虑限制蛋白质或BCAA作为健康生活方式的选择吗?流行病学数据支持蛋白质摄入过多与健康状况较差和死亡率增加有关的观点。但是,即使在患有慢性肾脏疾病的人中(蛋白质限制是一种受欢迎的临床干预措施),也不清楚蛋白质限制是否对死亡率产生影响12。还要注意的是,大多数人类证据表明高蛋白对健康的负面影响来自可能进食过多的人群。活动水平是动物研究中尚未解决的另一个因素。尽管是推测性的,但蛋白质或BCAA的限制对久坐不动的人与经常活动和经常运动的人产生的影响似乎大相径庭。也有其他考虑。遗传背景对于饮食限制的反应至关重要,采用相同的低热量方案可以延长某些小鼠品系的寿命,而在其他小鼠品系中则可以缩短寿命13。尽管去年发表的一项研究发现蛋白质限制对果蝇所测试的遗传背景的约四分之一有影响,但尚不清楚遗传变异如何改变饮食中蛋白质或BCAA限制对小鼠的影响14。还有证据表明,晚些时候开始的饮食限制可能会降低啮齿动物的利益,并在某些情况下导致过早死亡15。有趣的是,理查森及其同事的数据似乎暗示了这一点,他们发现,从16个月大(可能相当于人类50岁)开始对BCAA进行限制似乎导致约四分之一的女性老鼠早死。也许与此相关,年轻人的饮食蛋白质摄入与较高的全因死亡率相关,但是这种关系在65岁左右就相反,因此,较高的蛋白质摄入与较低的成年人死亡率相关16。综上所述,这些观察结果表明,尽管蛋白质和BCAA限制饮食是探索衰老基本机制的有力研究工具,但建议普通人群采用该饮食为时尚早。对于65岁以上的人或已经拥有健康积极的生活方式的人尤其如此。 点击:查看更多生物学文章 试用免费文档翻译 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:nature
2021-01-15 18:35:19
挤压生命并塑造生命的秘密力量
科学家正逐渐掌握从胚胎到成年人体内机械力的作用。诸如斑马鱼之类的发育中的胚胎在生长时依靠物理力来雕刻它们。图片提供:Philipp Keller / HHMI Janelia研究园区首先,胚胎没有前或后,头或尾。这是一个简单的细胞范围。但是很快,平滑团块开始改变。球体中间的流体池。细胞像蜂蜜一样流动,占据了未来身体的位置。细胞片折叠折纸样式,建立一个心脏,肠道,大脑。没有挤压,弯曲和拉扯成长中动物的力量,这一切都不会发生。即使到了成年期,其细胞也会继续对彼此之间以及与环境之间的推拉关系做出反应。但是,在纽约洛克菲勒大学研究形态发生的发育生物学家艾米·谢尔(Amy Shyer)说,身体和组织的形成方式仍然是“我们这个时代最重要的,但仍知之甚少的问题之一”。几十年来,生物学家一直专注于基因和其他生物分子塑造身体的方式,主要是因为分析这些信号的工具容易获得并且一直在改进。机械力受到的关注要少得多。西班牙巴塞罗那的加泰罗尼亚生物工程研究所的机械生物学家Xavier Trepat说,但是只考虑基因和生物分子“就像您正在尝试只用字母的一半写一本书一样”。在过去的20年中,越来越多的科学家开始关注力学在各个发育阶段,器官和生物体中的重要性。研究人员已经开始定义细胞感应,响应和产生力的机制。他们通过发明定制工具和技巧,结合激光和微量移液器,磁性颗粒和定制显微镜来做到这一点。大多数研究人员正在使用培养皿中培养的细胞或组织来探测机械信号。但是有几个小组正在研究整个动物,有时他们会发现工作原理与孤立组织中明显的原理不同。这些体内伦敦大学学院的发育生物学家罗伯特·梅尔(Roberto Mayor)说,研究面临许多挑战,例如测量复杂组织中的微小力量,但它们对于理解力量在雕刻生活中的作用至关重要。随着少数坚定的科学家开始克服这些挑战,他们已经观察到了影响生物学的关键因素-从胚胎存在的最早阶段到生命晚期的疾病。从本质上讲,这些信息可能有助于科学家针对不孕症或癌症等问题设计更好的干预措施。“力量将在形状发挥作用的每个实例中发挥作用,”法国马赛发育生物学研究所的发育生物学家Thomas Lecuit说。从一开始就很强大在胚胎成形之前,它必须破坏细胞光滑球的对称性。在开始了解此过程的遗传和化学控制之后,科学家现在对力学有了更多的了解。巴黎居里研究所的生物学家让·莱昂·马特(Jean-LéonMaître)说:“机械力在发展中的作用逐渐显现出来。” 例如,随着哺乳动物胚胎产生其前,后,头和尾,诸如流体压力和细胞密度之类的物理特性是关键。马尔特(Maître)的小组研究了由早期小鼠胚胎组成的初始细胞团如何形成一个巨大的充满液体的腔,称为腔。随着该腔的充满,将成为胎儿的细胞在一侧推在一起。第一个对称性破坏事件可确保胚胎正确植入子宫壁,并控制胚胎的哪一侧将成为背部和腹部。尚不清楚的是胚胎如何产生和定位管腔(请参阅“发育压力”)。 资料来源:参考文献2当他们对过程进行详细成像时,Maître的团队发现了一些意外情况。“我们看到了这些小气泡,这些小气泡在电池之间形成,”Maître说。“它们是瞬态的-如果成像速度不够快,您就会错过它们。” 这些气泡中的流体来自围绕胚胎的液体,该液体由于外部较高浓度的水分子而被迫进入内部。接下来,研究小组看到了来自单个气泡的水,可能是通过细胞之间的间隙流动的,Maître认为是单个大管腔。研究人员通过观察跨越细胞间隙的蛋白质,证实了这种情况的发生,这些蛋白质彼此接触,将细胞紧密地粘在一起2。随着气泡的出现,这些粘附蛋白似乎随着细胞被推开而破裂。具有较少粘附蛋白的细胞更易于分离。Maître说,这是首次观察到加压流体可以通过破坏细胞之间的联系来雕刻胚胎。为什么胚胎会迫使细胞分裂以建立自身?他说:“这似乎效率低下,风险很大。” 他最好的猜测是,该策略的发展并不是因为它是解决问题的最佳方法,而是因为它“足够好”。他希望,该团队正在人类细胞中研究的对胚胎力学的进一步了解,可以帮助体外受精诊所确定要成功怀孕植入哪些胚胎。在后来的发育中,胚胎在另一个方向上打破了对称性,使头与尾区别开来。加州大学圣塔芭芭拉分校的生物物理学家OtgerCampàs追踪了斑马鱼(Danio rerio)胚胎中尾巴生长的过程。他的小组通过将负载有磁性纳米粒子的油滴注入细胞之间的空间来测量所涉及的力。然后研究人员施加磁场使液滴变形,以便他们可以测量组织对推动的反应。为了推动和拉动斑马鱼胚胎中的细胞,科学家将磁场中的磁滴(黄色)扭曲。图片来源:UC Santa Barbara的Alessandro Mongera和OtgerCampàs他们发现,长尾巴的尖端处于物理学家称为“流体”的状态,即细胞自由流动,受压时组织容易变形。科学家离尾端越远,组织变得越硬。坎帕斯回忆说:“我们知道它正在巩固,但我们不知道其机制。”细胞之间没有增加硬度的分子-没有分子构成结构基质-但是当研究人员测量细胞之间的空间时,他们发现它们在粘糊糊的尾尖中敞开,但更靠近头部。当细胞聚集在一起时,组织凝固。坎帕斯将过渡过程与包装咖啡谷物的过程进行了比较:谷物可以自由地流入袋中,但变得非常紧密,以至于装满的袋就像砖一样。他计划研究这种机制是否是其他胚胎结构(如肢芽)形成的基础。尽心尽意一旦发育中的胚胎自我定位,各个器官就会开始形成。新加坡国立大学的发育生物学家蒂莫西·桑德斯(Timothy Saunders)说:“从根本上讲,我们对任何内部器官的形成方式了解甚少。” (他指出,唯一的例外是肠道。)这开始改变。例如,桑德斯的小组检查了果蝇果蝇胚胎中的心脏形成。至关重要的事件是,两块组织聚在一起形成一根管,最终将成为心脏。每一块包含两种心肌细胞。碎片必须正确地拉上拉链,成对地配对,以使心脏健康。桑德斯说:“我们经常会看到失调,然后加以纠正。” “是什么导致了纠正?”事实证明,这是来自心脏细胞本身的一种力量。已知一种称为肌球蛋白II的蛋白质,它是使肌肉细胞收缩的蛋白质的近亲,在拉紧过程中会从每个细胞的中央流向其边缘。当时在读研究生的张少波(现正准备在加利福尼亚大学旧金山分校的博士后职位)想知道,肌球蛋白是否会产生对配对细胞产生拉力的作用,从而打破错配类型之间的联系。为了检验他的理论,Zhang用激光将成对的细胞切成薄片。牢房相互拉动,就像用剪刀剪断的绷紧的橡皮筋一样。桑德斯说:“我们可以看到美丽的后坐力。” 但是,当研究小组将缺乏肌球蛋白II的细胞切开时,“ mmph一切都没有发生”。肌球蛋白就像手指将橡皮筋拉开一样,正在从内拉动连接处的力。不匹配的单元格,其链接断开,将有另一个机会找到合适的伙伴。正如英国剑桥大学的研究人员在爪蛙非洲爪蟾的胚胎中发现的那样,简单的细胞增殖也可以发出信号,指示细胞正确安排自身的位置。由物理生物学家克里斯蒂安·弗朗兹(Kristian Franze)领导的研究小组已经知道,随着眼睛和大脑的连接,眼睛神经元会沿着由脑组织僵硬所定义的路径发出轴突(神经元用来相互接触的长投影)。 。眼轴突跟随较软的组织朝向正在发育的大脑的中央枢纽。为了确定该途径的形成时间和方式,该团队定制了一个显微镜,用微小的探针测量组织的刚度时,他们就可以同时观察体内的过程。弗朗兹说,他们看到轴突到达前大约15分钟出现了刚度梯度,弗朗兹说,他也是德国埃尔兰根-纽伦堡大学医学物理和微组织工程研究所的负责人。梯度是如何形成的?就像在斑马鱼的尾巴中一样,青蛙大脑中较硬的组织似乎含有更大的细胞密度。当研究小组阻止了正在发育的胚胎中的细胞分裂时,刚度梯度就从未出现过,而且轴突也找不到方向。用细胞填充空间似乎是指导神经系统接线的一种快速有效的方法。持续压力完全发达的动物在继续生长或应对疾病时也必须与力量抗衡。例如,当身体膨胀时,皮肤将生长以覆盖它。外科医生在乳房重建术中利用了这一点,在乳房重建术中需要更多的皮肤来覆盖计划的植入物。首先,他们插入一个“气球”,并在几个月内用盐水逐渐充气,拉伸现有的皮肤,直到生长出足够的新皮肤以用于第二次手术。但是皮肤细胞如何应对这种压力并繁殖呢?干细胞生物学家Mariaceleste Aragona在比利时自由大学(UniversitéLibre de Bruxelles)担任博士后,与CédricBlanpain合作解决了这个问题。她在小鼠的皮肤下植入了一种自膨胀水凝胶的小球。随着水凝胶吸收液体,最终体积达到4毫升,皮肤在其周围伸展。在植入水凝胶的一天之内,阿拉贡(Aragona)看到皮肤外层下的干细胞开始繁殖,提供了可以分化为新皮肤的原材料。但是,并非所有的干细胞都因这种拉伸而增殖。只有先前未定义的亚群开始抽出新的干细胞。“我们仍然不知道为什么,”现在在哥本哈根大学的阿拉贡(Aragona)说。Blanpain补充说,了解该系统可能会导致促进皮肤生长以进行外科手术重建或伤口愈合的方法。 组织的机械特性在异常细胞生长(例如癌症)中也起作用。Trepat说:“实体肿瘤比正常组织更硬。” 他说,部分原因是由于细胞周围多余的纤维网被称为细胞外基质,还因为癌细胞本身正在增殖。Trepat补充说:“僵化会使癌细胞更具恶性”,他说,如果科学家能够理解原因,他们就有可能设计出能够改变这些物理特性并降低癌症危险性的治疗方法。在一项相关研究中,洛克菲勒大学的研究人员确定了机械力,这些机械力解释了为什么某些皮肤癌是良性的而某些是恶性的。皮肤干细胞引起两种不同类型的癌症:不扩散到皮肤之外的基底细胞癌和浸润性鳞状细胞癌。每一层都压在下面的基底膜上,一层结构蛋白将皮肤的外层与较深的组织分开。良性基底细胞肿瘤很少会穿透基底膜,但侵略性较强的基底细胞肿瘤通常会逃逸而游走血管,并进入人体其他部位(请参阅“皮肤癌的机理”)。 来源:Ref.9干细胞生物学家Elaine Fuchs和Vincent Fiore与老鼠的皮肤一起工作时,发现良性癌症形成了一个更厚,更柔软的基底膜,该基底膜像向下压一样像手套一样包裹着肿瘤细胞。但是侵袭性肿瘤形成了更薄的基底膜。来自上方的力量也有助于浸润性肿瘤逃脱。鳞状细胞癌会形成一层坚硬的分化皮肤细胞,称为角蛋白珠。通过压在癌的顶部,珍珠帮助肿瘤像通过玻璃的拳头一样穿过脆弱的基底膜破裂。福克斯(Fuchs)说,在这项工作之前,研究人员已经假定,具有固定身份的分化皮肤细胞不会产生机械力。她说:“我认为这是最大的惊喜。”接下来,Fuchs和Fiore计划研究细胞如何感知这些机械力,以及如何将其转换为可能产生更多基膜或促进分化的基因表达程序。洛克菲勒大学的发育生物学家艾伦·罗德里格斯(Alan Rodrigues)说,这个问题-力和基因之间如何关联-是关键。这不仅是皮肤癌的问题。他说:“力学中的深层问题实际上是在思考它与分子之间的关系。”其他人也在调查此链接。勒奎特说:“不仅仅是,基因可以做任何事情,或者力学可以做所有事情。” “这将是两者之间有趣的对话。” 点击:查看更多生物学文章 查看更多医学文章 免责声明:福昕翻译只充当翻译功能,此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的,仅代表作者个人观点,与本网站无关,版权归原始网站所有。仅供读者参考,并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等,请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:nature
2021-01-15 18:48:07
极有希望在下一代能源材料中形成的极化子
SLAC国家加速器实验室的 Glennda Chui 上图显示了极化子-消除了材料原子晶格中的扭曲-在有前途的下一代能源材料铅杂钙钛矿中。SLAC和斯坦福大学的科学家首次观察到这些畸变的“气泡”是如何在电荷载子周围形成的,这些载流子是由光脉冲释放的电子和空穴,在此处显示为亮点。这个过程可能有助于解释为什么电子在这些材料中如此高效地传播,从而导致高太阳能电池性能。图片来源:Greg Stewart / SLAC国家加速器实验室 极化子在材料的原子晶格中短暂地扭曲,这些畸变在移动的电子周围以几万亿分之一秒的速度形成,然后迅速消失。它们虽然短暂,但它们会影响材料的行为,甚至可能是用铅钙钛矿制成的太阳能电池在实验室中获得极高效率的原因。现在,能源部的SLAC国家加速器实验室和斯坦福大学的科学家首次使用该实验室的X射线激光观察和直接测量极化子的形成。他们今天在《自然材料》中报告了他们的发现。斯坦福大学材料与能源科学研究所(SIMES)的研究人员亚伦·林登伯格(Aaron Lindenberg)表示:“由于这些材料的高效率和低成本,它们已经席卷了太阳能研究领域,但人们仍在争论它们
2021-01-05 18:05:00
肥胖相关炎症中的单不饱和脂肪酸(结论)
肥胖相关炎症中的单不饱和脂肪酸(上)6.3. 细胞模型-外源MUFA的作用油酸可保护HepG2细胞(人类肝癌细胞系)免受SFA诱导的脂毒性,降低ER压力,ROS生成以及激活炎症标志物(NLRP3,IL-6,MCP-1和IL-1β)[149] ]。在原代鼠肝细胞中,源自LD的细胞内MUFA与SIRT1(NAD依赖性蛋白脱酰基酶sirtuin /1 /沉默信息调节剂1)结合,从而通过PGC-1α激活PPARα。油酸也是直接的PPARα激动剂[150]。这些机制抑制了NF-κB的活性(图3)[151,152],至少部分解释了MUFA对肝脏炎症的吸收。在3T3-L1鼠前脂肪细胞系中,油酸处理可能通过PPARγ激活[154,155]增加脂联素基因的表达[153]。脂联素诱导IL-10分泌,抑制IL-6和TNF-α分泌[153],具有减轻体内局部炎症的潜力。脂联素还可以通过增强M2巨噬细胞极化来减少外周炎症(图3)[154-161]。用HFD喂养的小鼠制备的骨髓来源的巨噬细胞具有炎前特性,包括巨噬细胞M1极化和IL-6和TNF-α分泌增加(图3)[162]。用棕榈油酸酯处理这些巨噬细胞可以将巨噬细胞的极化转变为M2(图3)[162]。棕榈酸酯还激活AMPK,导致NF-κB核易位减少(图3)。这会增加一些抗炎因子的表达,例如MGL2,IL-10,TGFβ1和MRC1 [162,163]。小鼠脂肪基质血管部分和含油酸酯的骨髓原代培养物的孵育可抑制LPS诱导的IL-1β分泌[45,164]。在这种情况下,AMPK被激活,进而抑制了NLRP3的激活(负责IL-1β的成熟)(图3)[45,164]。关于原代大鼠胰岛细胞的报道也类似[165]。MUFA在其他几种细胞系中也显示出保护作用。例如,油酸盐可保护小鼠肌肉C2C12细胞免受棕榈酸酯诱导的胰岛素抵抗和内质网应激[166]。在源自肾上皮的小鼠足细胞中,SFA激活与内质网应激相关的细胞死亡途径。油酸盐可逆转这种作用[167]。在与棕榈酸酯相比,棕榈酸酯可降低人类内皮EAHy926细胞系的促炎性IL-6,IL-8和MCP-1分泌,并下调NF-κB(通过PPARγ刺激)[168]。 图3.单不饱和脂肪酸具有抗炎作用。 SFA(饱和脂肪酸)激活TLR4(Toll样受体4)以诱导NF-κB(核因子-κB)核易位表3.(NOD样受体家族,含3个吡啶原)和pro-IL-1β (前白介素1β)表达,导致IL-1β分泌和巨噬细胞M1极化。MUFA(单不饱和脂肪酸)可以通过直接结合GPR120(G蛋白偶联受体120)或PPAR(过氧化物酶体增殖物激活受体)以及AMPK(AMP活化蛋白激酶)磷酸化来分别抑制NF-κB和NLRP3活化。 通过抑制巨噬细胞M1极化,MUFA增强了M2极化。该数字是通过Servier Medical ART生成的。 4. 硬脂酰辅酶A去饱和酶-1在炎症中的作用7.1.人体相关性研究鉴于SCD1是参与MUFA合成的主要酶,一些作者假设SCD1的表达和/或活性增加可能与患者炎症状况的改善有关。在一项针对年轻人的研究中[169],在SCD1基因上游的rs2060792(A / G)单核苷酸多态性(SNP)与循环中的SFA棕榈酸酯和硬脂酸酯水平之间存在明显的相关性。带有主要等位基因的欧洲女性棕榈酸酯含量较高,而硬脂酸酯含量较低。有趣的是,这种SNP与肥胖症和较高的循环促炎因子CRP水平呈正相关,特别是在女性中。在一项分析来自肥胖个体的人内脏脂肪组织的手术样品的研究中,SCD1和IL-6启动子中组蛋白甲基化(H3K4me3)的富集与BMI升高有关。这种组蛋白甲基化富集模式与较低的SCD1表达和较高的促炎性TNF-α和IL-6表达相关[170]。然而,在超重的成年人中,高棕榈酸酯水平的血浆浓度反映了SCD1的高活性,与发炎性脂肪肝疾病的发生有关[171]。 SCD1活性增加可能是由于高循环浓度的底物棕榈酸酯触发的补偿机制所致[20,172]。在这些人体研究中获得的结果并不总是表明SCD1活性与炎症之间存在严格的相关性。这表明内源性合成水平不是MUFA调节炎症状态的唯一因素。 7.2.动物遗传模型人类和动物饮食研究都明确指出MUFA对炎症状态具有有益作用。鉴于MUFA是SCD1活性的产物,这种酶的缺失会降低MUFA的利用率(并增加SFA的积累),从而导致炎症增加。缺乏SCD1的小鼠是研究内源性MUFA合成对脂质代谢和炎症过程影响的有用工具。由于自然发生的基因组缺失,所以asebia小鼠模型缺乏SCD1。如在SCD1基因敲除小鼠中一样,无足彩动物表现出眼睛发炎,皮脂腺缺乏和真皮层瘢痕内没有毛发[173,174]。在皮肤特异性SCD1基因敲除小鼠中,毛囊周围促炎基因IL-6,TNF-α和IL-1β的表达增加[175,176]。通过引起卵泡细胞死亡,这种炎症导致脱发[177]。像SCD1基因敲除小鼠一样,阿斯比亚小鼠也免受HFD诱导的肥胖,肝脂肪变性和葡萄糖耐量异常的影响[178-180]。然而,与野生型小鼠相比,它们表现出复杂的炎症特征,包括循环炎症前标志物,例如IL-6和IL-1β[181]。脂肪组织特异性SCD1基因敲除小鼠可以预防西方饮食引起的肥胖和脂肪肝[74]。与野生型小鼠的WAT相比,它们的WAT表现出更低的MCP-1和TNF-α浓度,即使它们在HFD(60%大卡脂肪,主要是猪油)上饲养时也是如此。肠上皮细胞特异性SCD1敲除小鼠的结肠和回肠内促炎性标记IL-6和TLR4升高[182]。有趣的是,富含油酸盐的饮食可以挽救这些特定于肠细胞的效应[183]。有趣的是,肠上皮细胞特异性SCD1敲除小鼠在空肠中TLR4受体的表达减少,这表明它具有抗发炎的作用[182]。肝脏特异性SCD1基因敲除小鼠的肝脏中促炎性标志物IL-1β和TNF-α升高[184]。这些基因敲除小鼠模型的脂肪生成标记ACC,FAS和SREBP-1c的表达降低。棕榈酸酯合成减少的潜力可能会减弱SCD1耗竭的炎症作用。 7.3.蜂窝模型一些研究解决了SCD1在炎症细胞模型中的特定作用。鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞系中SCD1基因的沉默或失活加剧了SFA的作用,增加了促炎标记物TGF-β,IL-6和MCP-1的表达,并降低了抗SFA炎性IL-10 [185,186]。在EndoC-βH1人胰腺β细胞系中观察到相似的结果。沉默SCD1可加重棕榈酸酯对炎性标志物表达的脂毒性作用,有趣的是,油酸酯和棕榈油酸酯治疗可挽救这些效应[187]。孵化RAW从全SCD1基因敲除小鼠分离的原代脂肪细胞中获得的具有条件培养基的264.7巨噬细胞会降低TNF-α和IL-1β炎性细胞因子的表达[188]。小鼠原代巨噬细胞中的SCD1沉默使TLR4受体高度敏感,从而加剧了炎性细胞因子(IL-1β,MCP-1和IL-6)的基因表达[189]。 TLR4超敏性被认为是由于膜磷脂中SFA比例增加[189]。其他技术方法可以洞悉SCD1过表达的作用。在人类原代肌管细胞中,SCD1的过度表达阻止了棕榈酸酯诱导的内质网应激和IL-8基因表达[190]。间充质基质细胞(MSC)可以从患者的后骨髓中制备[191]。用T0901317(LXR激动剂)处理这些MSC细胞后,SCD1和LXRα表达增加。这种治疗减少了棕榈酸酯诱导的Caspase 3/7激活以及促炎性IL-6和IL-8的表达。当将MSC细胞与特定的SCD1抑制剂CAY10566一起孵育时,LXR激动剂的作用被消除。这表明,至少在这些患者的骨髓基质细胞中,SCD1参与了棕榈酸酯诱导的炎症和细胞凋亡的预防[191]。 最近,使用从G蛋白偶联受体120(GPR120)缺陷小鼠中分离的原代肝细胞进行了一项研究。该受体与MUFA,特别是棕榈油酸酯相互作用[192]。棕榈酸酯对GPR120的激活涉及通过降低NF-κB活性来解决棕榈酸酯诱导的炎症。有趣的是,在这些细胞中,观察到了SCD1表达与GPR120活性之间的相关性[193]。抑制细胞中的SCD1会导致炎症增加。这可能是由于较低的细胞内MUFA浓度和较高的细胞内SFA浓度共同造成的。 5. 结论如本文全文所述,饮食中的脂肪摄入对炎症具有不可否认的影响。有证据表明,通过生活方式干预可以预防慢性低度炎症。富含SFA的西方饮食可诱发慢性炎症,并增加发生与肥胖相关的代谢紊乱的风险,例如心血管疾病,2型糖尿病和肝脂肪变性。相反,地中海饮食尤其是富含油酸盐的饮食有利于抗炎,并降低了代谢综合征的发展风险。确实,人类和动物饮食研究都表明,用MUFA替代SFA可以激活有益的抗炎机制(M2巨噬细胞极化,脂肪细胞IL-10分泌,抑制NLRP3炎性体)并逆转SFA对脂肪组织的有害作用。 ,肝组织和β细胞。这里介绍的许多机制可以解释饮食中油酸盐和高水平循环MUFA的保护作用。因此,在饮食中添加MUFA可能是减少慢性炎症并随后改善总体代谢状况的潜在营养保健途径。根据膳食MUFA的有益作用,一些研究表明,抑制SCD1会加剧SFA的有害作用。这可能是由于SFA水平(SCD1底物)的增加。因此,SCD1是降低细胞内SFA浓度有利于MUFA的有趣治疗靶标。但是,其他研究表明抑制SCD1可能会产生有利的结果。 SCD1缺失可保护小鼠免受富含SFA的HFD的有害作用,甚至改善人和动物的代谢状况。在这种情况下,SCD1缺失的保护作用不能归因于生物体中的MUFA活性。实际上,我们和其他人已经表明,SCD1缺失会抑制脂肪形成[74,76,77,79,182]。这可以归因于抑制SREBP-1c的醇化,降低其转录活性[77]。SCD1活性的这一方面值得进一步研究,以更好地了解其在炎症中的特定作用。 作者贡献:G.R.然后A.L.撰写了手稿。肯德基和C.M.编辑了手稿。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金来源:G.R。由国家历史研究基金会(NSREC)资助,由艾登(Lueur d'espoir pour Ayden)和A.L.基金会资助。 缩略语ACC 乙酰辅酶A羧化酶AGPAT 酰基甘油3-磷酸-O-酰基转移酶AMPK AMP激活的蛋白激酶apoA-I 载脂蛋白A-1apoB-100 载脂蛋白B-100ATP 三磷酸腺苷BMI 身体质量指数ChREBP 碳水化合物反应元素结合蛋白CPT-1 肉碱棕榈酰转铁酶1CRP C反应蛋白DGAT 甘油二酯酰基转移酶DNA 脱氧核糖核酸ELOVL E超长链脂肪酸的延伸ER 内质网FABP 脂肪酸结合蛋白FAS 脂肪酸合成酶FAT/CD36 脂肪酸转位酶/分化簇36FATP 脂肪酸转运蛋白FFA 游离脂肪酸GPAT 甘油3-磷酸酰基转移酶GPR120 G蛋白偶联受体120HCD 高碳水化合物饮食HDL 高密度脂蛋白HFD 高脂饮食hMSC 人间质间质细胞HOMA-IR 胰岛素抵抗的稳态模型评估IFN-γ 干扰素IKK‐IkB 核因子κB的IκB激酶抑制剂IL-1β 白介素-1βIL-10 白介素-10IL-18 白介素-18IL-1R 白介素-1受体IL-4R 白介素-4受体IL-6 白介素-6IL-8 白介素-8LD 脂质滴LDL 低密度脂蛋白LPS 脂多糖LXR 肝X受体MCP-1 单核细胞化学吸引蛋白-1MGL2 巨噬细胞半乳糖N乙酰半乳糖胺特异性凝集素2MRC1 巨噬细胞甘露糖受体1前体mTORC1 雷帕霉素复合物的哺乳动物靶标1MUFA 单不饱和脂肪酸NF‐kB 核因子κBNLRP3 类似于NOD的受体家族,pyrin结构域PGC-1β 过氧化物酶体增殖物激活的受体1βPI3K 磷酸肌醇-3-激酶PKB 蛋白激酶BPPARa 过氧化物酶体增殖物激活的受体αPPARδ 过氧化物酶体增殖物激活的受体δPPARγ 过氧化物酶体增殖物激活的受体γPUFA 多不饱和脂肪酸ROS 活性氧种类SAT 皮下脂肪组织SCD 硬脂酰辅酶A去饱和酶SFA 饱和脂肪酸SNP 单核苷酸多态性SRB1 清道夫受体B类1型SREBP-1 甾醇调节蛋白结合蛋白-1TG 甘油三酸酯TGF-β 转化增长因子TLR Toll样环境受体TNF-α 肿瘤坏死因子-αTNFR 肿瘤坏死因子受体VAT 内脏脂肪组织VADL 超低密度脂蛋白WAT 白色脂肪组织 参考文献(只处展示部分文献)1. 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2020-12-31 16:01:29