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  • 五一假期都来了，你还不会免费翻译pdf文档？
    五一倒计时第3天！想好去哪些地方游玩了吗？今年五一小长假足足有5天，当然了有些胆大的小伙伴，估计有个9天小假期，不管几天美好的假期可不能让加班给耽误了！还不知道如何高效翻译PDF文档的小伙伴，不凡看看这免费的文档翻译教程吧。 使用福昕翻译官网，选择【文档翻译】功能，页面介绍支持PDF、Word、PPT、Excel常用格式文件上传翻译，点击【免费上传】上传文档翻译。 文档上传后是下图页面，可选择翻译的需求和翻译语言（默认翻译中文），确认后点击【开始翻译】。 小编选择的是翻译日语，立马得到译文，在线预览可以选择左右对比和上下双语译文，看下图翻译后排版很整齐很舒适，还可以下载保留原文格式的译文。 两步操作，快速得到译文，上传文档—开始翻译，操作简单，还可以免费翻译PDF、Word、PPT、Excel格式，教程就摆在这了，一起高效解决文档翻译，迎接五一到来吧！ 点这： 解决图片翻译 专业人工在线翻译
    2021-04-28 23:55:45
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  • 物理学家从铅的测量中获得中子星金
    托马斯·杰斐逊 ( Thomas Jefferson)国家加速器设施　　　　　　杰斐逊实验室的实验厅A是该实验室连续电子束加速器设施中四个核物理研究领域之一。信用：美国能源部的杰斐逊实验室　　核物理学家已经在美国能源部的托马斯·杰斐逊国家加速器实验室进行的实验中对中子“皮”的厚度进行了一种新的，高度精确的测量，该测量涵盖了铅核，并且刚刚发表在《物理评论快报》上。结果表明，中子皮厚度为0.28百万纳米，对中子星的结构和大小具有重要意义。　　在宇宙中每个原子的心脏形成核的质子和中子有助于确定每个原子的身份和特性。核物理学家正在研究不同的原子核，以更多地了解这些质子和中子在原子核内部的作用。Lead Radius实验合作组织称为PREx(在铅的化学符号Pb之后)，正在研究质子和中子如何在铅原子核中分布的精细细节。　　“问题在于中子在铅中的哪个位置。铅是一个很重的原子核-存在额外的中子，但就核力而言，质子和中子的均等混合效果更好，”肯特·帕施克(Kent Paschke)教授说。弗吉尼亚大学和实验联合发言人。　　Paschke解释说，只有几个质子的轻核通常内部具有相等数量的质子和中子。随着原子核变得越来越重，它们需要更多的中子而不是质子来保持稳定。具有20个以上质子的所有稳定核的中子要比质子更多。例如，铅有82个质子和126个中子。测量这些额外的中子如何分布在原子核内是了解重原子如何组合在一起的关键输入。　　帕施克说：“铅原子核中的质子在一个球体中，我们发现中子在它们周围的一个更大的球体中，我们称之为中子皮。”　　PREx实验结果发表在2012年《物理评论快报》上，提供了使用电子散射技术对该中子皮肤进行的首次实验观察。根据这一结果，双方开始着手在PREx-II中对其厚度进行更精确的测量。该测量是在2019年夏季使用美国能源部科学办公室用户设施连续电子束加速器设施进行的。与第一个实验一样，该实验根据铅中子来测量铅核的平均大小。　　中子很难测量，因为物理学家用来测量亚原子粒子的许多灵敏探针都依赖于通过电磁相互作用来测量粒子的电荷，电磁相互作用是自然界中四种相互作用之一。PREx利用不同的基本力即弱核力来研究中子的分布。　　“质子带有电荷，可以利用电磁力进行映射。中子没有电荷，但是与质子相比，它们具有较大的弱电荷，因此，如果使用弱相互作用，则可以确定中子的位置。 ” 帕斯克解释说。　　在实验中，精确控制的电子束被撞入低温冷却的铅薄片中。这些电子沿运动方向旋转，就像足球传球上的螺旋线一样。　　束中的电子通过电磁或弱相互作用与铅靶的质子或中子相互作用。虽然电磁相互作用是镜像对称的，但弱相互作用不是。这意味着通过电磁相互作用的电子会这样做，而与电子的自旋方向无关，而通过弱相互作用进行相互作用的电子在自旋处于一个方向时会比另一个方向优先出现更多。　　“利用散射中的这种不对称性，我们可以确定相互作用的强度，从而告诉我们中子所占据的体积大小。它告诉我们中子与质子的位置。” 麻省大学阿默斯特分校的实验联合发言人兼教授克里希纳·库玛(Krishna Kumar)说。　　测量需要很高的精度才能成功进行。在整个实验过程中，电子束自旋每秒从一个方向翻转到相反的方向240次，然后电子通过CEBAF加速器行进将近一英里，然后精确地放置在目标上。库马尔说：“平均而言，在整个运行过程中，我们知道左右光束相对于彼此的位置在10个原子的宽度之内。”　　收集并分析了从铅原子核上散落而保持完整的电子。然后，PREx-II合作将其与2012年以前的结果以及铅核的质子半径(通常称为其装药半径)的精确测量结合在一起。帕施克说：“电荷半径约为5.5飞米。中子的分布略大于5.8飞米，因此中子皮为0.28飞米，即约0.28纳米。”　　研究人员说，这个数字比某些理论所建议的要厚，这对中子星的物理过程及其大小具有影响。“这是对中子皮肤的最直接观察。我们正在发现一个所谓的刚性状态方程，该状态方程高于预期压力，因此很难将这些中子压入原子核。因此，我们发现了密度原子核内部比预期的要低一点。”帕施克说。　　库马尔说：“我们需要知道中子星的含量和状态方程，然后才能预测这些中子星的特性。” “因此，我们通过铅原子核的测量为该领域做出的贡献使您可以更好地推断中子星的性质。”　　PREx结果暗示的出乎意料的僵硬状态方程与最近获得诺贝尔奖的激光干涉仪引力波天文台(LIGO)实验碰撞的中子星的观测有着密切的联系。LIGO是旨在检测引力波的大型物理天文台.“随着中子星开始互相缠绕，它们发出引力波，LIGO会检测到这些引力波。当它们在近一秒的时间内接近时，一个中子星的引力将另一个中子星变成一个泪滴-它实际上变得像美式橄榄球一样长圆形。如果中子皮较大，则意味着橄榄球具有某种形状;如果中子皮较小，则意味着橄榄球具有不同的形状。由LIGO进行测量。”库马尔说。“ LIGO实验和PREx实验做了非常不同的事情，但是它们由这个基本方程式(即核物质的状态方程式)联系在一起。”点击查看：更多有关物理学文章更多医学分类文章使用文档翻译功能使用图片转文字功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：phys
    2021-04-28 20:48:36
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  • 研究：冰冷的云层能使火星早期足够温暖，以应付河流和湖泊
    　　　　由 芝加哥大学　　 　　NASA恒心漫游车在火星Jezero陨石坑内工作的插图。图片来源：NASA和JPL-Caltech。　　NASA坚持不懈地坚持在火星上的观点巧妙地概括了现代空间科学的一大奥秘：今天它是一颗沙漠星球，但流浪者正坐在古老的三角洲旁。　　数十年来，这种明显的矛盾一直困扰着科学家，特别是因为在火星流淌着河流的同时，它所获得的阳光不到我们今天在地球上享受的阳光的三分之一。　　但是由芝加哥大学行星科学家风筝，地球物理科学助理教授，其他世界的气候专家领导的一项新研究使用计算机模型提出了一个有希望的解释：火星本来可以有一层薄薄的冰冷，引起温室效应的高空云。　　凯特说：“我们的证据与我们从物理学和化学方面进行解释的能力之间存在令人尴尬的脱节。” “这一假设对缩小这一差距大有帮助。”　　在科学家先前提出的多种解释中，没有一个曾奏效。例如，有人认为，一个巨大的小行星的碰撞本来可以释放出足够的动能来使行星变暖。但是其他计算表明，这种影响只会持续一两年，而古老的河流和湖泊的踪迹表明，变暖可能至少持续了数百年。　　风筝和他的同事们想重新审视另一种解释：高空云，
    2021-04-27 19:50:52
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  • 完整人类染色体8的结构，功能和进化
    　　格伦尼斯·洛格斯顿(Glennis A.Logsdon)米切尔·沃尔格(Mitchell R.Vollger)[…]埃文·埃希勒(Evan E. Eichler) 自然 ( 2021)介绍　　每个人的染色体的完整的装配是理解人类生物学和进化至关重要的1，2。在这里，我们使用互补的长读测序技术来完成人类8号染色体的线性装配。我们的装配解决了五个以前长期存在的缺口的序列，包括一个2.08-Mb着丝粒α-卫星阵列，一个644-kb拷贝数多态性β-防御素基因簇中的这种蛋白质对疾病风险很重要，并且在8q21.2号染色体上有一个863-kb可变数目的串联重复序列，可以充当新着丝粒。我们显示着丝粒的α卫星阵列通常被甲基化，除了73 kb的低甲基化区域，其中富含CENP-A核小体的各种高阶α卫星与动粒的位置一致。此外，我们确认了二倍体人类基因组中着丝粒的整体组织和甲基化模式。使用双重长读测序方法，我们从黑猩猩，猩猩和猕猴的8号染色体完成了直系着丝粒的高质量草图装配，以重建其进化史。比较和系统发育分析表明，高阶α-卫星结构在层状对称的大先祖中演化，其中更古老的高阶重复序列位于单体α-卫星的外围。我们估计，与基因组的独特部分相比，着丝粒卫星DNA的突变率被加速了2.2倍以上，并且这种加速作用延伸到了侧翼序列中。比较和系统发育分析表明，高阶α-卫星结构在层状对称的大先祖中演化，其中更古老的高阶重复序列位于单体α-卫星的外围。我们估计，与基因组的独特部分相比，着丝粒卫星DNA的突变率被加速了2.2倍以上，并且这种加速作用延伸到了侧翼序列中。比较和系统发育分析表明，高阶α-卫星结构在层状对称的大先祖中演化，其中更古老的高阶重复序列位于单体α-卫星的外围。我们估计，与基因组的独特部分相比，着丝粒卫星DNA的突变率被加速了2.2倍以上，并且这种加速作用延伸到了侧翼序列中。主要的由于人类基因组测序的公告20年前1，2，人类染色体都因着丝粒内聚集的高度相同的重复，片段复制的区域，以及染色体的近端着丝粒短臂的大区域尚未完成。大片的本身是高度相同的重复的存在(超过100 KB)拷贝数多态意味着这种区域已经持续为空白，这限制了我们的人类遗传变异和进化的理解3，4。长期测序技术的出现以及从完整葡萄胎中提取DNA的使用，现在使得首次从天然DNA组装这些区域成为可能5，6，7。这里我们介绍第一，据我们所知，完整的线性汇编人类染色体8.我们选择组装8号染色体，因为它带有一个中等规模的着丝粒(约1.5-2.2 MB)8，9，AT丰富，171-其中碱基对(bp)α-卫星重复序列被组织成一个定义明确的高阶重复序列(HOR)阵列。染色体，但是，也包含在8p23.1人类基因组的β防御素基因簇中结构最有活力的区域中的一个(参考文献10，11，12) -以及在8q21.2复发性多态neocentromere ，在过去的20年中一直未解决。染色体8的端粒到端粒装配与人类X染色体13的装配不同，我们利用超长牛津纳米孔技术(ONT)和太平洋生物科学(PacBio)高保真(HiFi)数据来解决人类8号染色体的缺口(图1a， b，方法)。我们首先从完整的葡萄胎(CHM13hTERT，以下称为CHM13)中生成了20倍的超长ONT数据序列覆盖率和32.4倍的PacBio HiFi数据覆盖率(补充图1)。然后，我们通过创建单独使用独特核苷酸的文库组装在8号染色体复杂区域ķ聚体(SUNKs)14，或长度的序列ķ每单倍体基因组(在此，发生大约一次ķ = 20)，来自CHM13 PacBio HiFi数据。我们使用来自同一基因组的Illumina数据验证了SUNK，并将其用于条形码超长ONT读数(图1b)。共享高度相似条形码的超长ONT读段被组装成一个初始序列支架，该支架遍历每个8号染色体的缺口(图1b)。我们通过用一致的PacBio高保真重叠群替换原始ONT序列并将它们集成到一个先前产生的提高了序列支架的碱基对精度5线性装配人染色体8(图中1B，方法)。图1：人类第8号染色体的端粒到端粒装配。　　 a，GRCh38染色体8参考序列中的缺口。b，靶向组装方法，用于解析人类基因组中的复杂重复区域。超长的ONT读码(灰色)用SUNK(彩色条)进行条形码打码，并组装成序列支架。与PacBio HiFi重叠群(深灰色)共享高度序列同一性的支架内区域被替换，从而将碱基准确性提高到99.99%以上。将PacBio HiFi组件整合到CHM13染色体8(参考5)的组件中并进行验证。C，CHM13β-防御素基因座的序列，结构，甲基化状态和遗传组成。该基因座在chr8：7098892–7643091，chr8：11528114–12220905和chr8：12233870–12878079处包含三个片段重复(dup)。一个4,110,038 bp的倒置(chr8：7500325–11610363)分隔了第一个和第二个重复。Iso-Seq数据显示，第三次重复(浅蓝色)包含12个新的蛋白质编码基因，其中五个是DEFB基因(Extended Data图3g)。d，从一组1,105个高覆盖率基因组的集合中确定的DEFB基因(在GRCh38中的chr8：7783837−7929198)的拷贝数(方法)。数据为中值±sd全尺寸图片人类第8号染色体的完整端粒至端粒序列长度为146,259,671个碱基，并且包含当前参考基因组(GRCh38)中缺少的3,334,256个碱基。大多数添加物都位于不同的染色体区域内：一个644-kb拷贝数的多态性β-防御素基因簇，它映射到8p23.1染色体(图1c，d)。完全着丝粒对应于2.08 Mb的α卫星HORs(图2);863kb的8q21.2可变数目串联重复序列(VNTR)(扩展数据图1);以及以规范的TTAGGG重复序列结尾的两个端粒区域(图2的扩展数据)。我们通过光学图谱(Bionano Genomics)，单细胞DNA模板链测序(Strand-seq)15验证了组装，16和与完成的细菌人工染色体(BAC)序列以及从同一来源基因组获得的Illumina全基因组测序数据的比较(补充图2，方法)。我们估计染色体8装配体的总体基本准确度在99.9915%和99.9999%之间(质量值得分分别在40.70和63.19之间，分别由测序的BAC和映射的k- mers 17确定)。对通过亚型测序(Iso-Seq)数据生成的2,400万个人全长转录本的分析，确定了61个蛋白质编码和33个非编码基因座，它们映射到比8ChCh38更好地映射到该完成的8号染色体上(扩展数据图3a–f，补充表1)，包括发现映射到拷贝数多态性区域的新基因(图1c，d，图3g的扩展数据)。图2：8号染色体着丝粒区域的序列，结构和表观遗传图。　　a，示意图显示了CHM13 8号染色体着丝粒的组成。着丝粒区域由一个2.08-Mb D8Z2α-卫星HOR阵列组成，两侧是单体和/或发散的α-卫星区域，其间散布着反转录转座子，β-卫星和γ-卫星。显示了预测的限制性消化模式。D73Z2α-卫星HOR阵列被高度甲基化，除了一个73 kb的次甲基化区域，该区域包含在一个632 kb的CENP-A染色质域内(扩展数据图9，补充图8)。成对的序列同一性热图表明着丝粒由五个不同的进化层组成(虚线箭头)。b，脉冲场凝胶CHM13 DNA的Southern印迹证实了8号染色体着丝粒HOR阵列的结构和组织。左图，溴化乙锭(EtBr)染色;正确的是，32 P标记的8号染色体α卫星特异性探针。n =2。有关凝胶源数据，请参见补充图9a，b。c，CHM13染色质纤维的代表性图像显示CENP-A在未甲基化区域富集。n =3。比例尺，1μm。全尺寸图片我们的靶向组装方法成功地将β-防御素基因簇10解析为一个7.06-Mb的基因座，从而消除了GRCh38中的两个50 kb的缺口(图1c，扩展数据图4)。我们估计该基因座的基本准确性为99.9911%(质量值得分40.48;基于映射的BAC)(扩展数据图5a)。我们的分析表明CHM13具有更复杂的结构比单倍型GRCh38(图1D，扩展数据图4)，与先前公布的报告一致10，12。我们解析了人类基因组中最大的常见倒位多态性之一的断点(4.11 Mb)，并显示了这些断点映射在拷贝数多态的大型，高度相同的重复中(图1c，d，扩展数据图5b)。 。与带有两个这样的片段重复的人类参考相比，CHM13中存在三个片段重复：在远端的544-kb片段重复和在近端的两个693-和644-kb片段重复(图1c))。每个分段复制盒至少携带5个β-防御素基因，因此，我们鉴定了5个额外的β-防御素基因，它们在氨基酸水平上与参考氨基酸几乎相同(图1c)。，补充表2)。因为ONT数据允许评估甲基化信号18，所以我们确定了整个β-防御素基因座中胞嘧啶残基的甲基化状态。所有这三个分段重复都包含一个151-163-kb的甲基化区域，该区域位于该重复的富长末端重复(LTR)区域，而其余重复，包括β-防御素基因簇，大部分未甲基化(图1c)。这种替代单倍型的完整序列的分辨率是重要的，因为倒单倍型优先易患发育迟缓有关，小头畸形复发微缺失和先天性心脏缺陷19，20。五β防御素基因的拷贝数多态性已经与免疫相关的表型，如银屑病和克罗恩病相关的11，21。8号染色体着丝粒的序列解析以前的研究估计染色体8着丝的长度为1.5和MB之间2.2的HORα-卫星阵列的分析的基础上，8，9。尽管不同长度的α卫星代表院被认为包括着丝粒，主要的种类有11个单体(1881 bp)的单位长度8，9。在组装过程中，我们用11个超长ONT读段(平均长度389.4 kb)跨越了8号染色体着丝粒，将其替换为基于SUNK条形码的PacBio HiFi重叠群。我们的8号染色体着丝粒装配体由一个2.08 Mb D8Z2α卫星HOR阵列组成，两侧是p臂(392 kb)和q臂(588 kb)上的单体α卫星块(图2a)。)。两个单体α卫星块都散布着长和短的散布的核元素(分别为LINE和SINE)，LTR和β卫星，且q臂特有γ卫星。使用了几种方法来验证其组织。首先，从两个正交的天然DNA测序平台进行的长序列读取深度分析显示出均一的覆盖范围，这表明该装配没有较大的结构错误(Extended Data图6a)。中期染色体上的荧光原位杂交(FISH)证实了着丝粒的长距离组织(扩展数据图6a–c)。液滴数字PCR显示，α卫星阵列中有1,344±142(平均±sd)个D8Z2 HOR，与我们的估计一致(扩展数据图。6d，方法)。用两种不同的限制性内切酶消化的CHM13 DNA的脉冲场凝胶电泳Southern印迹支持从装配体中预测的条带模式(图2a，b)。最后，将我们的组装方法应用于可用于二倍体人类基因组(HG00733)的ONT和HiFi数据(补充表3，方法)生成两个附加的8号染色体着丝粒单倍型，从而复制了整个组织，而HOR阵列的总长度仅有微小的差异(扩展数据图7，补充表4)。我们发现，染色体8着丝粒HOR阵列主要由4、7、8或11个α-卫星单体盒代表的四种不同的HOR类型组成(图2a，扩展数据，图8)。尽管11单体HOR占主导地位(36%)，但其他HOR也很丰富(19-23%)，都是11单体HOR的衍生物(扩展数据图8b，c)。值得注意的是，我们发现HORs在着丝粒的区域差异性分布。尽管大多数区域显示出不同类型HOR的混合，但我们还确定了同质性区域，例如映射到HOR阵列外围(长度为92和158 kb)的11个单体HORs簇，以及HOR簇中的177 kb区域。中心仅由7个单体HOR组成。为了研究表观遗传组织，我们推论着着丝粒区域的甲基化胞嘧啶残基，发现除很小的73 kb的次甲基化区域外，大多数α卫星HOR阵列都是甲基化的(图2a)。)。为了确定该低甲基化区域是否是表观遗传着丝粒的位点(以含有组蛋白H3变体CENP-A的核小体的存在为标志)，我们对CHM13进行了CENP-A染色质免疫沉淀和高通量测序并且发现CENP-A主要位于一个632-kb的延伸片段中，该片段涵盖了低甲基化区域(图2a，扩展数据，图9)。随后的染色质纤维FISH显示CENP-A映射到α卫星HOR阵列内的次甲基化区域(图2c)。)。值得注意的是，低甲基化区域显示出一些最大的HOR混合物，这表明与活性动线粒相关的HOR亚型可能得到优化(73 kb区域的平均熵= 1.91)(扩展数据图8a，方法)。为了了解着丝粒的长距离组织和进化，我们生成了成对的序列同一性热图，该图比较了着丝粒长度上5kb片段的序列同一性(图2a，补充图3)。我们发现着丝粒由显示镜像对称性的五个主要进化层组成。最外层位于单体α卫星中，该序列与着丝粒的其余部分高度不同，但彼此更相似(图2a，箭头1)。第二层定义了单体到HOR的过渡，是一个短(57-60 kb)的区域。p和q区域彼此相同，为87-92%，而其他着丝粒卫星只有78%或更少(图2a)，箭头2)。第三层完全由HOR组成。p和q区域的长度分别为92和149 kb，并且彼此之间共享超过96%的序列同一性(图2a，箭头3)，但与其余着丝粒的序列相同。该层主要由同质的11个单体HOR组成，并定义了从未甲基化到甲基化DNA的过渡。第四层是最大的，定义了大部分α卫星HOR(总共1.42 Mb)。它显示了最大的HOR亚型，并且再次，p和q块彼此共享同一性，但与其余层的分歧更大(图2a)。，箭头4)。最后，第五层包含HOR阵列的最中心416 kb，这是一个具有近乎完美序列同一性的区域，该区域与着丝粒的其余部分不同(图2a，箭头5)。8q21.2 VNTR染色体的序列解析8号染色体着丝粒的分层和镜像性质使人联想到位于8q21.2号染色体上的另一个GRCh38缺口区域(扩展数据，图1)。该区域是细胞遗传学上可识别的常染色体变异体22，其包含人类基因组22中最大的VNTR之一。所述12.192-kb的重复单元中携带REXO1L1(也称为GOR)假基因并且是高度复制人类中的多态性22，23。这是VNTR生物的兴趣，因为它是在几个不相关的人已经观察到复发neocentromere，其中功能着丝粒缺乏α-卫星的网站24，25。使用我们的方法，我们成功地将VNTR组装成一个863.5kb的序列，该序列由大约71个重复单元(67个完整单元和7个部分单元)组成(扩展数据，图1a)。脉冲场凝胶Southern印迹证实了VNTR的长度和结构(扩展数据图1a，b)，染色质纤维FISH估计重复单元为67±5.2(均值±sd)，与组装一致(扩展数据图10，方法)。在人类中，重复单元从53到326个副本不等，创建了从652 kb到3.97 Mb的串联重复阵列(扩展数据，图1c)。VNTR的高阶结构由五个不同的域组成，这些域的方向交替(扩展数据，图1a))，其中每个域包含5到23个完全重复的单元，它们彼此的同一性超过98.5%(扩展数据，图1a)。甲基化胞嘧啶残基18的检测表明，每个12.192-kb重复序列在对应于REXO1L1(也称为GOR1)的3-kb区域中主要被甲基化，而其余的重复单元被低甲基化(扩展数据图1a)。来自包含8q21.2新着丝粒25的细胞系着丝粒染色质的图谱显示，大约98%的CENP-A核小体映射到CHM13装配体中重复单元的低甲基化区域(扩展数据图1a))。尽管这与VNTR是新着丝粒功能性动粒体的潜在位点相一致，但这种和其他含有新着丝粒的细胞系的序列和组装至关重要。着丝粒进化重建为了全面重建过去2500万年中8号染色体着丝粒的进化史，我们采用了相同的方法来重建黑猩猩，猩猩和猕猴的直系同源着丝粒。我们首先生成了每个非人类灵长类动物(NHP)基因组的40到56倍的ONT数据和25到40倍的PacBio HiFi数据(补充表5)。利用这些数据，我们从猩猩和猕猴8号染色体着丝粒中生成了两个黑猩猩8号染色体着丝粒的连续草图组件(每个单倍型一个)和一个单倍体组件(图3)。长读取数据到每个组件示出均匀的覆盖的映射，指示缺乏大的结构误差的(补充图4，5)。对基本精度的评估表明，组件的精度为99.9988–100%(质量值得分> 49.3)(方法)。每个NHP染色体8着丝的分析揭示了不同HOR阵列尺寸范围从1.69 MB在黑猩猩到10.92 MB的猕猴，以从短读序列数据和细胞遗传学分析估计数相一致26，27(图3)。我们的数据，再次显示镜像和分层组织，与黑猩猩的组织是最类似于人类(图2一，3)。每个NHP 8号染色体着丝粒均由四个或五个不同的层组成，最外层显示出最低的序列同一性程度(黑猩猩和猩猩中73-78%;猕猴为90-92%)，最内层显示最高序列身份(黑猩猩和猩猩中90–100%;猕猴中94–100%)。猩猩结构的显着之处在于，与其他猿猴相比，猩猩的各层之间几乎没有HOR单元的混合，在猿猴中，不同的HOR盒源于主要的HOR结构。猩猩HORs块(第3层除外)显示出降低的序列同一性。这表明猩猩着丝粒进化为独立的HOR单元的镶嵌体。与所有猿类相比，猕猴缺少HOR，而是包含基本的二聚体重复结构26，在组装的着丝粒阵列的将近11 Mb处具有更高的同质性和高度相同性(> 90%)。图3：黑猩猩，猩猩和猕猴8号染色体着丝粒的序列和结构。　　a – d，黑猩猩(H1)(a)，黑猩猩(H2)(b)，猩猩(c)和猕猴(d)8号染色体着丝粒的结构和序列同一性。每个着丝粒都有一个由四个或五个不同的进化层组成的镜像组织。每个着丝粒区域的大小与显微分析一致，随着着丝粒大小的增加，DAPI染色也越来越亮。见补充图。图10和11是在相同色标上绘制的序列同一性热图的图。H1，单倍型1;H2，单倍型2。比例尺，1μm。全尺寸图片Phylogenetically, we find that all great ape higher-order α-satellite sequences (corresponding to layers 2–5) cluster into a single clade, and the monomeric α-satellite (layer 1) split into two clades separated by tens of millions of years (Fig. 4a). The proximal clade contains monomeric α-satellite from both the p- and q-arms, whereas the more divergent clade shares monomeric α-satellite solely from the q-arm, and specifically, the α-satellite nestled between clusters of γ-satellite (Supplementary Fig. 6a, b)。与大猿不同，猕猴群的单体和二聚体结构重复在一起，并且是单体猿进化枝的姊妹进化枝，这表明常见的古老起源仅限于这些侧翼着丝粒区域。我们使用侧翼灵长类动物序列的拼写法来了解序列在进化过程中衰减的速度。我们基于α-卫星HOR阵列两侧大约2 MB的成对比对的10 KB窗口评估了差异(图4b)。我们发现，平均等位基因发散度增加了三倍以上，因为序列从独特的α-卫星过渡到单体α-卫星。这种增加在人类基因组中是罕见的，在近20,000个随机基因座中，只有1.27–1.99%的人显示出可比较的差异水平(补充图6c)。)。使用进化模型(方法)，我们估计第8号染色体着丝粒区域的最小突变率分别约为p臂和q臂每代每对碱基对的4.8×10 -8和8.4×10 -8突变，其比基础平均突变率(约2.2×10 -8)高2.2至3.8倍(补充表6)。这些分析为直系同源染色体的灵长类着丝粒提供了完整的比较序列分析，并为将来研究整个基因组中这些区域的遗传变异和进化提供了框架。图4：8号染色体着丝粒的进化。　　a，来自8号染色体着丝粒区域的人类，黑猩猩，猩猩和猕猴α卫星的系统发生树(补充图6a，b)。b，该图显示了CHM13与非人类灵长类动物在染色体8α-卫星HOR阵列两侧的区域中的序列差异。着丝粒进化的模型参见补充图6d。　　讨论　　8号染色体是人类第一次常染色体进行测序和组装端粒端粒，仅包含第三人完成的着丝粒13，28，据我们所知。染色体8和X着丝粒(补充图7)都包含一个低甲基化口袋(长度约为61-73 kb)，并且我们显示该区域富含着丝粒组蛋白CENP-A，与功能性线粒体结合一致网站29，30。值得注意的是，CENP-A的富集延伸到更宽的序列范围(632 kb)，其峰中心位于由不同的HORs组成的次甲基化区域。染色体8着丝粒的分层和镜像组织支持进化模型31，32，33，其中高度相同的重复扩大，推老，更发散重复到边缘在组装线方式(补充图6D)。8号染色体着丝粒揭示了五个这样的层，通常在其他NHP着丝粒中也可以识别这种组织。我们确认后演变从猿旧世界猴(低于2500万年前)该分歧HOR结构26，34，35也区分不同类别共享一个古老的起源与旧世界猴单体重复。一个猿类单体进化枝(仅存在于q臂中)与猕猴的进化枝(补充图6a，b))。我们假设黑猩猩和人类中存在的这个大约70 kb的片段，但在猩猩中却不存在，代表了祖先着丝粒的残留。序列比较表明，突变率通过至少两个邻近所述HOR阵列四倍增加，这可能是由于同进化，不等交换过度，和跳跃式扩增的作用33，36，37。在三种人类着丝粒8个单倍型中，我们确定了过量等位基因变异和结构差异的区域(扩展数据图7)。)，并且这些位置在单体型之间也有所不同。尽管如此，完整的人类基因组的第一序列是迫在眉睫，和下一个挑战将被施加的方法来充分相和组装二倍体基因组38，39，40。 　　点击查看：更多有生物学文章　　更多医学分类文章　　使用文档翻译功能　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：nature
    2021-04-27 19:25:43
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  • 图片翻译、拍照翻译、截图翻译你都会使用吗？
    自从离开校园后，好像觉得翻译和我们没什么瓜葛了，其实在日常生活中翻译和我们还是息息相关的，比如上网海外购物快递的产品说明书，西餐厅的英文菜单，旅游景区的告排还有孩子的家庭作业，书籍等等，毕竟现在是互联网时代，避免不了遇上外语，那么今天给大家分享如何翻译图片，以及几种图片形式的翻译。 1. 图片翻译：使用工具：福昕翻译官网，打开福昕翻译官网，选择【文字翻译】功能。操作1点击图片左下角的【上传图片】按钮上传图片后立即翻译，操作2直接复制图片然后在下图左侧英文位置粘贴图片立即进行翻译，下图是翻译后的工作图，左侧为上传的图片和被提取出的文字，右侧是翻译后的内容，27国语言互译。2. 截图翻译：使用工具：福昕翻译客户端，翻译官网右上角可下载。下载后打开文字翻译功能顶端有个照相机图标，点击即启动截图翻译，启动后在页面操作选框即可截图翻译，可对内容进行复制、编辑、切换翻译语言等操作。 3. 拍照翻译：使用工具：福昕翻译小程序，微信搜索福昕翻译小程序打开【图片转文字】功能。选择相册翻译和手机现拍摄翻译，图片上传后会自动提取文字内容，可自定义操作内容复制、校队、分段翻译等，27国语言免费互译。教程内容看着多，是因为说的比较详细，其实操作很简单，总结：打开福昕翻译—选择功能—开始翻译，为了贴合大家的使用习惯，福昕翻译开发了三端翻译，方便各种翻译场景都可以得到解决，操作不仅简单快速就可以翻译。
    2021-04-26 19:52:21
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  • 论文难?免费论文翻译、论文查重教程
    　　又是一年论文季，不知道有多少小伙伴挣扎在查重率这件事上，大家都知道论文比较重要的无非就是阅读文献和论文查重检测了，今天给大家分享免费翻译免费查重教程，希望给正在忙于编写论文的你们减少些负担，快递高效的完成论文编写。 这是一篇废话不多说的论文教程，请耐心看完! 　　一、免费论文翻译 　　使用工具:福昕翻译(https://fanyi.pdf365.cn/doc) 　　使用步骤1：打开福昕翻译—点击文档翻译—上传文档—开始翻译 　　文档上传后会需要选择一下翻译需求和翻译语言，确认后点击【开始翻译】，文档将快速被翻译成需要的语种。 　　步骤2：查看译文 　　查看一：翻译成功后右侧会有一个【阅读】按钮，点击就可以在线查看译文了，还可以操作下载保存原文排版的译文;查看二，点击页面右上侧的【我的翻译】历史的翻译件都可以操作查看和下载译文。(下图在线查看译文截图) 　　 　　二、免费论文查重 　　使用工具:福昕论文助手(https://paper.pdf365.cn/) 　　使用步骤：点击首页的【免费查重】按钮和导航栏的【提交论文】都可以直接上传文件使用论文查重检测功能，网站上有演示报告和常见问题详解，操作简单。 　　 　　提交检测后，可以去放松后，之后点击右侧【报告文献】，就可以查看检测结果，之后可以操作机器人降重，改重及操作下载，这里需要注意(敲黑板!)为了保证大家的论文安全，系统仅保留10天以内的检测报告，所以检测完后尽快下载检测报告。 　　写论问的痛，大家都经历过，还好现在有越来越多的互联网工具帮助我们减轻一些负担高效率的完成论文，希望大家可以合理谨用互联网工具，毕竟网络上也不缺乏各种骗局和坑，今天的教程就分享到这啦，希望每个学子都能顺利通过论文测试!
    2021-04-25 19:23:15
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  • 图片翻译麻烦，一个教程教你免费翻译图片？
    说起翻译图片真是一听就头痛的词，图片因为没法复制内容，可想到的翻译办法就是使用人工手动拼写内容在去翻译，麻烦费时，当然了不包含外语水平比较高的同学，毕竟大多数外语人的外语水平并不是很高，而且英语是大家比较长接触到的外语种，如果是德语、日语、法语、意大利语、马来西亚语……该怎么办？今天给大家分享一个免费翻译图片的教程，从此图片翻译so easy！翻译工具：福昕翻译打开福昕翻译官网，选择【文字翻译功能】，有两个方式可以完成翻译：1.粘贴图片放置在文本框，自动进行图片翻译，2.点击上传图片按钮，图片上传自动翻译。上文两个方式都可以快速翻译图片，下图为图片翻译后：左侧为图片和被提取的原内容，右侧为翻译后的语言，支持28国语言互译，原文译文都可以进行复制使用。看了这个翻译教程是不是觉得图片翻译非常简单呢？而且整个小编整个翻译操作免费，最重要的是好用，而且图片翻译还只是福昕翻译的亮点之一，文档翻译更是一绝，不仅操作简单，最重要的是可以免费翻译，有翻译的小伙伴快行动起来吧！
    2021-04-23 20:51:14
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  • 国际研究小组探索切尔诺贝利辐射的遗传效应
    　　在两项具有里程碑意义的研究中，研究人员使用了最先进的基因组工具，研究了自1986年乌克兰北部切尔诺贝利核电站事故以来，暴露于一种已知的致癌物质电离辐射对健康的潜在影响。一项研究发现没有证据表明暴露于父母的辐射会导致新的遗传变化从父母传给孩子。第二项研究记录了儿童或胎儿暴露于事故释放的放射线后患甲状腺癌的人的肿瘤遗传变化。　　这项发现是在灾难发生35周年之际发表的，这些研究结果来自国立卫生研究院下属国家癌症研究所(NCI)的研究人员领导的国际研究人员团队。这些研究于4月22日在线发表在《科学》杂志上。　　“自广岛和长崎发生原子弹爆炸以来，已经就辐射对人类健康的科学问题进行了调查，切尔诺贝利核电站以及日本福岛海啸之后的核事故再次引起了人们对核辐射的关注，”史蒂芬·J·尚诺克(Stephen J. Chanock)说， NCI癌症流行病学和遗传学(DCEG)主任，医学博士。“近年来，DNA测序技术的进步使我们能够开始解决一些重要问题，部分是通过在精心设计的流行病学研究中进行的全面基因组分析。”　　切尔诺贝利事故使周围地区的数百万人暴露于放射性污染物。研究提供了当今有关由核电站事故引起的辐射暴露引起的癌症的许多知识。这项新的研究基于此基础，使用下一代DNA测序和其他基因组表征工具来分析受灾难影响的乌克兰人的生物标本。　　第一项研究调查了一个长期存在的问题，即放射线照射是否会导致遗传变化可以从父母传给后代，正如一些动物研究表明的那样。为了回答这个问题，Chanock博士和他的同事们分析了1987年至2002年之间出生的130人的完整基因组，以及他们的105对父母。　　父母中的一个或两个都是曾经帮助清理事故的工人，或者因为他们住在事故现场附近而被疏散了。对每位父母进行了长期暴露于电离辐射的评估，这可能是由于食用了受污染的牛奶(即，在牧场上被放牧的牛所产的牛奶，这些牛被放射性尘埃污染了)。父母们经历了一系列的辐射剂量。　　研究人员分析了成年儿童的基因组，发现了一种特殊的遗传基因变化，即从头突变。从头突变是一种遗传变化，在人的配子(精子和卵子)中随机发生，可以传播给后代，但父母却没有观察到。　　对于父母在研究中所经历的放射线照射范围，从全基因组测序数据中没有证据显示事故发生后46周至15岁之间出生的孩子的从头突变数量或类型增加。 。在这些儿童中观察到的从头突变的数量与具有类似特征的普通人群高度相似。结果，发现表明事故造成的电离辐射暴露对后代的健康影响很小(如果有的话)。　　查诺克博士说：“对于2011年事故发生时住在福岛的人们，这些结果令人十分放心。” “众所周知，日本的辐射剂量低于切尔诺贝利核电站的记录。”　　在第二项研究中，研究人员使用下一代测序技术对359名儿童或子宫内因切尔诺贝利核事故释放的放射性碘(I-131)的电离辐射而暴露的359人中甲状腺癌的遗传变化进行了描述，并在81人中进行了研究。事故发生后九个月以上出生的未暴露个体。事故发生后，增加的甲状腺癌风险一直是最重要的不良健康影响之一。　　电离辐射产生的能量破坏了DNA中的化学键，导致了许多不同类型的破坏。这项新研究强调了一种特殊的DNA损伤的重要性，这种损伤涉及甲状腺肿瘤中两条DNA链的断裂。对于年龄较小的儿童，DNA双链断裂与放射线之间的关联更强。　　接下来，研究人员确定了每种肿瘤中候选的癌症“驱动因素”，这些关键基因的改变使癌症得以生长和存活。他们在超过95%的肿瘤中确定了驱动因素。几乎所有的改变都涉及同一信号传导途径中的基因，称为有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径，包括BRAF，RAS和RET基因。　　受影响的基因集与先前甲状腺癌研究中报道的相似。然而，研究人员观察到基因突变类型的分布发生了变化。具体而言，在切尔诺贝利研究中，暴露于较高辐射剂量的人群中发生的甲状腺癌是儿童，因为儿童更可能是由于基因融合(当两条DNA链断裂然后错误的片段重新结合在一起时)而导致的。未暴露的人群或暴露于低辐射水平的人群更可能是由于点突变(基因关键部分的单个碱基对变化)引起的。　　结果表明，DNA双链断裂可能是暴露于环境中的辐射后的早期遗传改变，随后使甲状腺癌得以生长。研究人员补充说，他们的发现为进一步研究放射诱发的癌症提供了基础，尤其是那些涉及风险随剂量和年龄而变化的癌症。　　“这项研究的令人兴奋的方面是将肿瘤的基因组特征与辐射剂量信息联系起来的机会，辐射剂量是可能导致癌症的危险因素，”该研究中心副主任Lindsay M. Morton博士说。领导该研究的DCEG辐射流行病学分会。　　“癌症基因组图谱为如何全面分析肿瘤特征设定了标准，” Morton博士继续说道。“我们扩展了该方法，以完成第一个大型基因组景观研究，该研究充分阐明了潜在的致癌性，从而使我们能够研究特定肿瘤特征与辐射剂量之间的关系。”　　她指出，大约二十年前，由于建立了切尔诺贝利组织库，这项研究才得以实现。　　莫顿博士说：“这些研究是我们小组第一次使用我们在乌克兰的同事收集的生物标本进行分子研究。” “组织库是由有远见的科学家建立的，目的是从高度污染的地区发展为甲状腺癌的居民那里收集肿瘤样本。这些科学家认识到，未来技术将有实质性的进步，而研究界正在从他们的远见中受益。” 　　点击查看：更多有关医学分类文章使用文档翻译功能使用图片翻译功能　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：nih
    2021-04-23 20:22:22
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  • 人工翻译的操作方法，人工翻译教程
    互联网让大家的生活越来越方便了，翻译行业也是如此，快捷的机器翻译，在日常中给我们解决了很多麻烦事，而一些专业比较强的翻译件该怎么办呢?这个时候还是离不开人工翻译。人工翻译是由专业的议员完成的，正常公司对待议员都会有专门的考核指标，比如福昕翻译人工翻译采用的议员录取率仅5%，至少3年以上的专业议员审校、质量定稿层层把关，并且承诺30天内免费修改译稿到满意为止。今天给大家推荐人工翻译的操作方法，翻译教程。打开福昕翻译官网，选择人工翻译功能，把翻译文件上传。　　因为人工翻译的独特性，翻译步骤不同于寻常的翻译步骤，具体为：　　①选择文件—②提交订单—③支付/翻译—④通知下载按需翻译：上传文件后，按照自己的翻译需求对译文设置要求，会有一个预估价格和翻译的时间，具体需根据翻译的文件形式、量、要求等方面进行评估，之后会有专门的客服通知，价格达成一致后操作付款等待翻译即可。人工翻译涵盖的翻译服务包括证件证明翻译、医疗病例翻译、法律合同翻译、公司介绍翻译、学术论文翻译、留学移民翻译、求职简历翻译、产品说明书翻译等等，按质论价、透明公开，最重要的是售后服务有保障30天内免费修改译稿到满意为止，这么方便快捷的翻译平台记得收藏网站，下次翻译不迷路。
    2021-04-22 23:17:09
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  • 食品中添加的化学物质的免疫毒性研究
    总体而言，我们感到惊讶的是，链长短于10个氟化碳的PFAS在ToxCast中的免疫相关测定中显示出有限的影响或没有影响，因为经过同行评审的科学文献和权威机构评估报告说，PFAS类的多个成员，包括PFNA，PFOS ，以及PFOA以及PFAS混合物，在实验室动物研究和人类流行病学研究中均显示出对免疫系统的毒性[35,47]。3.5. TBHQ的ToxCast与免疫数据的相关性分析在我们的分析中，TBHQ成为一种在高通量分析和免疫学研究中均具有强大数据可用性的化学品的例子。根据PubMed搜索，我们确定了过去十年发表的研究中报告的TBHQ的特定分子靶标（附录A表A2），并将其与ToxCast数据进行了比较。免疫学研究表明TBHQ对免疫功能和参数的影响，包括T细胞，B细胞和NK细胞功能的改变。多项研究报告了TBHQ的作用，包括增加Nrf2表达和转录活性，降低NFκB转录活性，降低细胞表面受体CD69和CD25以及对IL-2和IFN-γ分泌的抑制[45,46,53,57,58]，如表6所示。此外，Koh等。 [59]报道，TBHQ减弱了促炎性介质TNFα，IL-1β，IL-6和前列腺素E2的产生。尽管先前研究中报告的大多数TBHQ分子靶标都没有相应的ToxCast检测方法，但有六个靶标进行了此类检测（表6）。　　表6.具有ToxCast分析的受TBHQ影响的细胞和分子靶标。　　注意：*具有在ToxCast中识别的几个数据质量标记的主动检测。4. 讨论2020年，COVID-19大流行激发了公众和科学界对可能影响免疫系统的环境因素的关注[60]。为了实现这一重要目标，我们的研究调查了使用高通量ToxCast数据评估免疫毒性的情况。我们专注于添加到食品中的化学物质，在ToxCast [32,33,61]中可以很好地说明这一点。除了直接的食品添加剂外，我们的研究还包括PFAS，这些物质不被认为是食品添加剂，但由于从食品接触材料中迁移出来而最终进入食品中[37,38,41]。美国大多数食品添加剂是几十年前批准的，无需制造商进行新的毒性研究就可以投放市场[62]。尽管美国FDA食品成分安全性审查指南提到了免疫毒性评估[63]，但先前批准的添加剂不需要进行此类测试。对于食品接触性物质，美国FDA指南仅针对每日高暴露量的物质进行免疫毒性研究[64]。最近的出版物指出，接触食物接触物质的总程度及其对健康和环境的影响仍是未知的[65]，并呼吁对食物接触物质的发育性免疫毒性评估进行其他研究[66]。分析ToxCast数据集以寻找与免疫系统相关的检测靶标，我们发现了几种不同的情况：（1）体外筛选未显示出体内研究预期的结果； （2）体外筛选数据与免疫学研究一致的； （3）体外筛查数据表明免疫系统存在以前未曾报道过的风险，应进一步研究（表7）。 对于TBHQ和全氟十一烷酸，ToxCast数据表明多个免疫相关终点均被激活，这与实验室动物或流行病学研究的可用证据相符。相比之下，食用色素FD＆C Red 3具有ToxCast数据提示有免疫毒性，但缺乏动物和流行病学证据，而PFOA在具有免疫目标的ToxCast分析中并未显示出强大的活性，但在毒理学和流行病学研究中却具有强有力的免疫毒性证据。高通量数据与“经典”毒理学，流行病学或免疫学研究不一致的例子表明，当前的ToxCast数据集不足以确认缺乏免疫毒性。FD＆C Red 3的数据特别吸引人。最近，Chappell等。报道称该化合物在几种与神经发育过程相关的ToxCast分析中显示出活性[67]。在PubMed搜索中，我们无法鉴定出测试该着色剂的免疫系统作用的研究。FD＆C Red3对ToxCast中免疫相关靶标的强大活性向我们表明，应该进一步分析该终点。根据动物和机理研究中显示的TBHQ免疫活性的数据，评估TBHQ如何影响人的免疫系统非常重要。尽管鼠类和人类免疫系统存在差异，包括免疫细胞群比率以及某些趋化因子的存在与否，但大多数免疫细胞转录组在小鼠和人类之间是保守的[68,69]。对于TBHQ，我们注意到在小鼠或鼠类细胞（附录A表A2）的测定中鉴定的免疫靶标与用于BioSeek测定的原代人细胞中的ToxCast靶标（表6）之间存在一致性。需要更多的研究来阐明TBHQ对免疫参数的潜在影响，例如抗感染，抗肿瘤免疫反应和自身免疫反应性。最近的一项研究报道，腹膜内注射TBHQ会招募先天免疫细胞，并使小鼠对小鼠巨细胞病毒感染的敏感性降低[53]。相反，另一项研究报道，饮食中接触TBHQ会削弱NK细胞对流感感染的细胞毒性[44]。这些不同的结果可能与TBHQ暴露的途径，病毒感染的途径或TBHQ对Th1和Th2辅助T细胞分化的偏斜效应有关[70]。 Th1-Th2细胞平衡的变化代表了一种免疫调节作用，可以影响不同的免疫学终点，例如针对不同类型病原体的反应，变态反应和自身免疫状况，所有这些都是复杂的，精心策划的结果，它们跨越了免疫抑制和免疫系统的定义。免疫增强。考虑到TBHQ的免疫学活性，为什么先前忽略了该终点仍令人困惑。 TBHQ已由FAO-WHO食品添加剂联合专家委员会报告[71]，美国国家毒理学计划（NTP）[72]和欧洲食品安全局[73]进行了审查，这些权威机构均未强调其潜力TBHQ会损害免疫系统。在审查已发表的评估中引用的原始研究时，我们注意到在这些文件中引用了TBHQ对免疫系统的作用，但未进行进一步的审查或调查。NTP观察到饮食中暴露于TBHQ的实验室啮齿动物的脾脏发生了变化，例如脾脏色素沉着（称为铁血黄素）的发生率升高。 NTP报告通过以下方式描述了对脾脏的影响：“这种改变的发病机理仍然不确定，并且生物学意义被认为是微不足道的” [72]。我们还确定了在1987年与NTP签订的一项为期两周的体内免疫毒性研究。尽管该研究未在同行评审的文献中发表，但在欧洲食品安全局关于TBHQ的报告中被引用[73]。该研究报道，TBHQ暴露会增加脾脏重量，减少中性粒细胞计数，增加NK细胞活性，增加血清补体C3以及增加腹膜粘附细胞的Fc介导的粘附和吞噬作用。这项研究将这些免疫系统的变化描述为对TBHQ的“生理反应”（引自[73]）。早期评估中的此类陈述说明了如何忽略化学物质对免疫系统的风险。在实验室动物的流行病学研究和毒理学实验中证明了PFAS对免疫系统的毒性[47]。生物监测研究广泛记录了人体内PFAS的存在与儿童和成人对疫苗接种的抗体反应减弱有关[35]。一些研究报道了体内PFAS水平与疾病抵抗力降低或感染风险增加之间的相关性[74,75]。据报道，PFAS水平升高与哮喘风险增加之间存在相关性[76]，PFAS水平升高与青少年食物过敏性增加之间存在关联[77]。 2020年，欧洲食品安全局将PFAS的免疫毒性确定为对健康的关键影响[35]。鉴于流行病学发现，ToxCast中缺乏针对PFOA和其他PFAS的免疫相关作用，这为今后的研究提出了重要的问题。某些PFAS在ToxCast中的行为与其在体内的作用之间的差异可能与PFAS与细胞和细胞过程相互作用的性质有关。 PFAS毒性的确切机制仍在研究中，尽管现有数据表明PPARα，NFκB和Nrf2参与[78-82]。先前的研究报道了PFAS对以雌激素受体，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）α和γ，孕烷X受体和雄激素受体为靶标的ToxCast分析的影响[26]。对PPARα独立的PFAS毒性机制的研究也表明抑制STAT5B [49]，这是一种由细胞因子激活并参与免疫细胞发育和自身免疫的转录因子[83]。此外，关于内分泌与免疫系统之间的串扰的研究越来越多[84]，PFAS的某些影响可能是内分泌介导的。最后，表5中汇总的ToxCast数据表明6：2 FTOH，PFOA和PFOS在靶向转录因子Nrf2的测定中具有活性。最近的研究已经确定Nrf2是PFAS毒性和小鼠睾丸，肝脏以及青蛙肝脏信号传导的介体[79-81]。但是，PFOA对Nrf2介导的途径的作用似乎与其他已确立的Nrf2活化剂不同[82]。从结构上讲，此处检查的PFAS与具有碳-氟键而不是碳-氢键的脂肪酸相似。由于其物理化学性质，PFAS可排斥水和脂质。 PFAS与蛋白质靶标结合，例如血清白蛋白[85]，过氧化物酶体增殖物激活受体[86]和雌激素受体[87]。 PFAS还与磷脂双层和模型膜相互作用，插入并破坏磷脂膜[88,89]。假设地，PFAS的破坏膜的作用可能转化为对依赖跨膜受体的生理过程的影响，例如免疫识别和对病原体的免疫防御。 PFAS与淋巴细胞和其他细胞类型相互作用的未来机理研究可能能够解决这一假设，并阐明PFAS免疫毒性的分子机制。PFAS实例显示了目前可用的高通量检测用于免疫毒性筛选的局限性。现有的检测方法可能无法完全反映免疫毒性的可能机制，特别是因为不同的免疫细胞亚群在针对不同传染原和抗肿瘤免疫的免疫防御中发挥着不同的作用[90]。缺乏ToxCast活性并不表示该物质不会影响特定的生物系统，例如免疫系统，因为针对特定结果或毒理学终点的测定可能尚未在ToxCast中进行。相比之下，TBHQ分析支持这种方法的价值，因为在TBHQ的高通量筛选数据与免疫分析结果之间发现了很强的相关性。 FD＆C Red 3的未来免疫毒性研究可能会提供更多信息，以探讨不同类型的数据之间的这种关系，并验证该物质的ToxCast结果。5. 结论毒理学和高通量筛选数据的共同考虑表明，数十年来直接或间接添加到食品中的化学药品（例如PFAS和TBHQ）可能对免疫系统显示出以前未曾预料到的作用。从公共政策的角度来看，发现长期用于消费品和食品中的物质对人体健康的影响表明，对这些物质的上市前安全性评估不足。我们建议应优先进行免疫毒性测试，以保护公众健康，并且根据我们的估计，免疫毒性分析应该是化学安全性评估不可或缺的一部分。 作者贡献：概念化，O.V.N .；方法论和S.P.-G .； S.P.-G.软件；验证和D.Q.A.形式分析，A.M.T.，D.Q.A。和O.V.N .;数据策划，S.E.，TS.S。和U.I.U.写作-原始草稿，O.V.N .；写作-审核和编辑，A.M.T.，D.Q.A.，O.V.N.，S.E.，TS.S。和U.I.U.可视化所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金：这项工作的部分支持是由美国Leon Lowenstein基金会提供的。机构审查委员会声明：该研究项目不涉及人类或动物。数据可用性声明：此分析基于美国EPA ToxCast（https://comptox.epa.gov/dashboard，于2020年9月24日访问）和比较毒物基因组学数据库（http：// ctdbase）的开放访问数据集。于2020年9月24日访问）。致谢：作者感谢前实习生Ji Rundong在图形设计方面的帮助。利益冲突：作者声明没有利益冲突。参考(完整参考1~104）1. 费拉里奥（D.） Gribaldo，L .; Hartung，T.砷暴露和免疫毒性：综述包括年龄和性别的可能影响。 Curr。环境。 《卫生报告》，2016年第3期，第1-12页。 [CrossRef] [PubMed]2. 吉尔伯特（K.M.） Bai，S.;巴内特（D.）开花，S.J.成年期停止接触并不能预防由于饮用水中低水平三氯乙烯的发育性接触而引起的免疫毒性。毒药。科学2017，157，429–437。 [CrossRef] [PubMed]3. 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    2021-04-21 19:12:44
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  • 研究食品中添加化学物质，免疫毒性分子机理和TC用途
    收到：2021年2月17日受理日期：2021年3月15日出版日期：2021年3月24日发行人注意：MDPI在已发布地图和机构关联中的司法管辖权要求方面保持中立。版权：©2021作者。瑞士巴塞尔的MDPI被许可人。本文是根据知识共享署名（CCBY）许可的条款和条件分发的开放获取文章。 摘要：高通量筛选方法的发展可能会减少对实验动物进行毒性测试的需求。在这里，我们研究了利用美国环境保护局ToxCast计划的高通量筛选数据评估免疫毒性的潜力。作为案例研究，我们分析了添加到食品中的最常见化学物质以及从包装材料或加工设备迁移到食品中的全氟和多氟烷基物质（PFAS）。抗氧化剂防腐剂叔丁基对苯二酚（TBHQ）在ToxCast分析和经典免疫分析中均具有活性，表明它可能会影响人们的免疫反应。从PFAS组中，我们确定了8种可以从食品接触材料中迁移出来的物质，并具有ToxCast数据。在流行病学和毒理学研究中，PFAS会抑制免疫系统并降低对疫苗接种的反应。但是，大多数PFAS在免疫相关的ToxCast分析中均显示弱或无活性。普通PFAS的毒理学和高通量数据之间缺乏一致性，这表明了体外筛选分析免疫毒性的当前局限性。高通量体外试验显示出有望提供与免疫风险评估相关的机械数据的希望。相反，在现有的高通量测定中缺乏免疫特异性活性不能验证化学物质对免疫系统的安全性。 关键词：免疫毒理学；免疫毒理学中的多组学方法；食品添加剂的免疫毒性方面；高通量筛选ToxCast；食品添加剂;食品接触物质；叔丁基对苯二酚；全氟和多氟烷基物质 1. 介绍免疫系统是化学毒性的目标之一。已报告了多种物质的免疫毒性，包括砷化合物[1]，氯化溶剂[2]，农药[3]以及全氟烷基和多氟烷基物质[4]，并且正在发育的免疫系统更容易受到有害物质的伤害。化学暴露与成人免疫系统相比的影响[5-8]。免疫毒理学作为一个领域自1970年代就已经存在[9]，并且专家组已经发布了进行免疫毒性评估的建议[10,11]。免疫毒性定义为暴露于异源物质后免疫系统的适应不良功能。这种现象包括功能丧失（免疫抑制）。过度的，破坏性的免疫反应（免疫增强）；以及可能永久或可逆的免疫反应改变（免疫调节）。物质对免疫系统的影响取决于多种因素，例如接触途径和持续时间以及毒性机制。免疫毒性作用可能以不同的方式表现出来，包括疫苗接种后抗体水平降低，自身免疫症状或全身性炎症[12,13]。对免疫系统对环境污染物的敏感性的认识导致了分析方法的发展，可以评估化学物质的免疫毒性-潜力[14]。免疫毒性分析可以评估免疫系统器官的组织病理学和重量，淋巴细胞计数，血清免疫球蛋白水平细胞介导的免疫反应，抗体产生，自然杀伤(NK)细胞功能和其他功能[10]。观察性免疫毒性测量，例如对特定免疫细胞类型的数量和相对频率的分析，不能提供有关免疫系统如何受化学物质影响的机制数据。功能测试(例如T细胞依赖性抗体应答测定和细胞毒性测定)使免疫毒性评估进一步向前推进了一步。最后，测量抵抗传染病的免疫防御的宿主抗性测定被认为是免疫毒性测试的金标准[15]。考虑到免疫系统的复杂性，没有任何一种测定方法可能足以确定免疫毒性，并且可能需要对不同免疫学终点进行分析组合才能预测免疫毒性[12]。可获得的力学数据可以证实其他证据的发现，例如对实验动物的研究[13]。尽管有用于免疫毒性的测试方法，但这种测试尚未成为化学风险评估中的优先事项。经济合作与发展组织和欧盟化学测试指南包括对免疫系统参数(例如淋巴器官重量，血液学和组织病理学评估)的评估，作为标准口服28天和90天的一部分在实验动物中进行毒性研究，但不需要对制造的化学药品或污染物的免疫毒性进行系统分析[16]。美国环境保护署于1998年发布了农药的免疫毒性测试指南，但后来表示可以免除该测试要求[17,18]。有关化学替代品危害评估的美国EPA环境规划设计标准文件列出了免疫毒性在不太常见的毒性终点中[19]。高通量筛选和组学技术（基因组学，转录组学，蛋白质组学和代谢组学）等新方法方法有望产生有助于化学风险评估（包括免疫毒性评估）的新数据[20,21]。美国EPA ToxCast计划整合了与多种毒理学终点，器官系统和疾病过程相关的高通量筛选分析[22-25]。最近的两项研究对与诱导慢性炎症有关的ToxCast分析进行了分类，这是一种免疫介导的过程[26,27]。但是，仍然需要对免疫相关的ToxCast分析进行系统的评估。由于分子途径的多样性以及参与免疫应答的多种细胞类型和组织的编排，从高通量数据或无动物模型到与免疫系统相关的毒理学终点的转化仍然是一个挑战[28]。在这里，我们调查了根据美国EPA ToxCast计划生成的数据是否可用于免疫毒性筛查。我们专注于食品中存在的物质，包括直接食品添加剂和可以从食品接触材料迁移到包装食品中的物质。2. 材料和方法2.1. 识别免疫相关高通量分析的数据挖掘策略我们的分析结合了来自美国EPA ToxCastCompTox仪表板（https://comptox.epa.gov/dashboard，于2020年9月24日访问）和比较毒物基因组学数据库（http://ctdbase.org，于9月24日访问）的数据。2020）。由美国MDI生物实验室（美国缅因州索尔兹伯里湾）和北卡罗来纳州立大学（美国北卡罗来纳州罗利）的研究人员开发的比较毒物基因组学数据库，是根据PubMed中列出的经过同行评审的文献手动整理的数据库[29， 30]。于2020年9月从比较毒物基因组学数据库网站检索了表型的相互作用，描述为“免疫系统过程”。ToxCast数据集直接从美国EPA CompTox Chemicals信息中心下载，此处引用的所有ToxCast信息均表示可在于2020年9月在美国EPA网站上发布。ToxCast计划包含数百种在不同检测平台下开发的高通量检测方法，包括无细胞检测以及基于细胞的分析[31]。 ToxCast将每种化学物质的测定结果归类为命中的“有效”或“无效”（达到或不满足剂量反应标准）。可在CompTox仪表板中查看模型化的AC50值（最大活性为50％时的活性浓度）。每种化学物质也被分配了一个“细胞毒性极限”，一个计算值反映了ToxCast分析中单个化学物质的整体细胞毒性[31]。细胞毒性极限值并不表示物质在特定测定中的细胞毒性，并且AC50值高于计算出的细胞毒性极限值的测定数据可能具有生物学相关性[27]。在美国EPACompTox仪表板上发布的ToxCast数据建模包括对分析的数据质量标记的分配，例如“低于50％功效”，“仅基线以上最高浓度”，“边界活跃”，“嘈杂数据”和其他标志。基于对本研究中所含化学物质的ToxCast测定图的手动审查，我们集中于两种类型的具有最强响应特异性证据的测定：无数据质量标记的测定和仅具有一个数据质量标记的测定，“小于50％的功效”。在通过案例研究化合物激活的ToxCast分析中，我们确定了针对特定基因靶点的分析（因此不包括测量细胞毒性，增殖或活力的分析），并根据NCBI中列出的信息审查了每个基因的功能基因数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/，于2020年9月24日访问）和PubMed数据库。根据同行评审文献和基因功能摘要中的报道，我们基于目标基因或蛋白质参与先天性和适应性免疫应答将ToxCast分析分类为与免疫系统相关。 2.2. 案例研究化合物的鉴定2.2.1. 直接食品添加剂Karmaus等。 [32,33]检查了美国食品中允许使用的化学物质的范围（美国EPA ToxCast中提供了数据），确定了出于功能目的直接添加到食品中的556种化学物质和可能从食品中迁移到食品中的339种化学物质。包装，加工或清洁化学品。以上子集中的某些化学物质可能被批准用作直接添加剂和用于食品包装。我们从Karmaus等人定义的556种直接食品添加剂清单开始。 [33]以及丁基化羟基茴香醚的添加，后者是一种直接的食品添加剂，用作抗氧化剂防腐剂[34]。为了确定美国食品供应中最常用的添加剂，Karmaus等人的557种直接添加剂的化学名称。[33]与2018年至2020年期间在美国杂货店销售的120,000多种包装食品和饮料产品的标签相匹配。我们研究小组分析的标签数据由LabelInsight提供，LabelInsight是经过验证的产品属性元数据的主要来源。Label Insight的标签数据覆盖率超过了在美国销售的消费品商品的80％（https://www.labelinsight.com/about，于2020年9月24日访问）。2.2.2. 间接添加剂：全氟和多氟烷基物质对于我们对间接食品添加剂的分析，我们将范围缩小至全氟烷基物质和多氟烷基物质（PFAS），食品包装中使用的化学物质，并且对于某些类别的某些成员具有已知的免疫毒性[35]。为了确定报告了哪些PFAS迁移到食物，我们使用搜索查询（“ PFAS”或“氟调聚物”或“含氟化合物”或“全氟烷基”或“全氟化”或“多氟化”或“ PFOA”或“ PFOA” “全氟化物”或“氟化”或“ FTOH”）和（“迁移”或“释放”或“可提取”）和“食物”。此外，还对相关出版物中的参考文献进行了审查，以纳入我们的分析。基于PFAS的食品接触物质也已在美国食品和药物管理局（U.S. FDA）的包装与食品接触物质数据库中进行了审核[36]。 3. 结果3.1. 案例研究化合物的鉴定为了确定可获得高通量ToxCast数据的最常见食品添加剂，我们将557种直接添加剂的清单[33]与2018-2020年在美国销售的产品的成分标签进行了匹配。在这一组中，在成分标签上鉴定出81种物质，并且我们按使用频率对添加剂进行了排名。在其余无法与成分标签匹配的添加剂中，大多数（430种添加剂）是调味剂，通常以人工或天然调味剂的名义出现在标签上。由于缺乏有关调味成分的公开信息，我们无法评估其使用频率或估计饮食摄入量。少于10个产品标签中存在的18种添加剂未包括在进一步评估中（苯甲酸苄酯，甜菜碱，丁二醇，对羟基苯甲酸丁酯，丁酸，柠檬醛，磺基琥珀酸二辛酯钠，薄荷醇，肉豆蔻酸，油酸，苯氧乙醇，胡椒碱，白藜芦醇，碘化钠，单宁酸，松油醇，可可碱，木糖）。存在于10多种产品的标签上的63种物质按其功能类别分类（图1），并包含在后续分析中。　　与直接食品添加剂相比，通过暴露频率确定间接食品添加剂的优先级具有挑战性，因为这些物质未在成分标签上披露。美国FDA有效食品接触物质通知清单列出了截至2020年9月已在美国获准用作食品接触物质的1493种化合物(其中71种被替换)[36]。根据过去十年的美国FDA食品接触物质库存数据，平均每年大约有65种新的食品接触材料获得美国FDA批准。对于间接的案例研究食品添加剂，我们专注于全氟和多氟烷基物质(PFAS)系列，这些物质已在食品接触材料中使用了数十年[37,38]，并且与免疫系统毒性相关[35]。基于PFAS的材料已用于食品加工设备中的密封垫，重复使用的塑料，炊具上的不粘涂层以及纸和纸板食品包装上的耐油和耐水涂层[35]。这些PFAS材料(通常为聚合物)可以包含并释放单体PFAS以及PFAS碎裂产物[39]。根据美国国家健康与营养调查的数据进行的一项最新研究报告，人体中PFAS的浓度与包装中可能含有PFAS的餐食的摄入量之间存在关联，例如快餐，比萨饼和爆米花[40]。食品接触材料中使用的PFAS结构的一些示例如图2所示。图2.几种PFAS食品接触材料的结构。 （A）显示了聚四氟乙烯或PTFE的结构，用于炊具，平底锅和器皿上的涂层。 （B）显示了自2008年以来美国FDA批准的多种食品接触物质中存在的6：2氟调聚物结构，这些物质将于2020年7月开始自愿淘汰[41]。 （C）显示了氟化单体成分，该成分与全氟乙烯和乙烯一起用于制造2018年批准的PFAS基三元共聚物（美国FDA食品接触通知批准号1914）。 （D）显示了2010年批准的全氟醚聚合物的氟化部分（美国FDA食品接触通知批准号962）。为了从食品接触材料中识别出报告为最终在食品中的PFAS物种，我们根据PubMed的出版物（发现总结在附录A表A1中）汇总了PFAS迁移研究的信息。在所有确定的研究中，PFAS的迁移取决于食物的类型及其成分而变化，脂肪材料通常可以使PFAS从食物包装到食物材料或食物模拟物的迁移最大，与长链的PFAS相比，短链PFAS的迁移更容易PFAS链，这一发现与文献中的其他报告相一致[42]。此外，鉴于实验室方法通常仅限于检测有分析标准的PFAS，因此很可能漏掉了可能会迁移到食品中的部分PFAS（按重量或化合物类型而定）。由于不确定这些化合物对公众健康的风险，美国FDA于2020年宣布自愿淘汰基于6：2含氟调聚物的食品接触物质（图2B）[41]。于2020年宣布自愿淘汰基于6：2含氟调聚物的食品接触物质（图2B）[41]。3.2. ToxCast活性分析的鉴定在迁移研究中鉴定出的22种独特PFAS（附录A表A1）中，有9种具有特定化合物或其盐的ToxCast数据（表1）。选择了这些PFAS和63种直接添加剂进行进一步审查（表2）。 ToxCast的检测覆盖范围从全氟辛烷磺酸锂的238种检测和丁基化羟基茴香醚的250种检测到PFOA和PFOS的1000多种检测不等。对于我们的初始分析，我们包括了在美国EPA CompTox仪表板中分类为“活性”的ToxCast分析，其模拟的AC50值（半最大活性）低于单个物质计算出的细胞毒性极限。表1.半数最大活性浓度（AC50）低于细胞毒性极限的全氟和多氟烷基物质（PFAS）的ToxCast分析次数。注意：基于2020年9月公开发布的ToxCast数据。该表包括无任何数据质量标记的测定和带有单个数据质量标记（“功效低于50％”）的测定。 表2.直接最大活性浓度（AC50）低于图1中确定的细胞毒性极限值的一半的直接食品添加剂的ToxCast分析次数。在表1列出的PFAS中，全氟十一烷酸（PFUnDA），全氟辛烷磺酸（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）的活性ToxCast分析次数最多。在直接食品添加剂中，三种与结构相关的防腐剂，叔丁基对苯二酚（TBHQ），没食子酸丙酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及食品着色剂FD＆CRed 3（也称为赤藓红），具有最多的活性分析，且数据质量和AC50均良好。低于其细胞毒性极限，表明它们在高通量分析中具有广泛的生物学活性（表2）。审查了活性测定次数最多的物质对免疫系统的潜在影响。3.3. 在比较毒物基因组学数据库中识别免疫特异性相互作用为了询问以前的研究是否报告了这些食品添加剂的免疫相关作用，我们通过在“免疫系统过程”和物质下搜索“比较毒物基因组学数据库”[29]，审查了表1和表2中鉴定出的每种物质的化学表型相互作用。名称。我们还对PubMed进行了“物质名称和T细胞或B细胞或天然杀手或免疫或免疫毒性”的搜索查询。人工审查了比较毒物基因组学数据库中列出的免疫系统相互作用的参考文献，并对照PubMed鉴定的研究进行了交叉核对，以确认比较毒物基因组学数据库中列出的研究检查了某种物质对免疫相关物质的直接影响。参数和功能。维生素在《比较毒物基因组学》数据库中表现出与“免疫系统过程”有关的多种表型相互作用，在PubMed中也有许多相关出版物。由于维生素对于免疫系统和其他生物过程必不可少，因此可以预料到这一结果。在其余直接添加剂组中，三种物质在比较毒物基因组数据库中具有“免疫系统过程”相互作用：月桂基硫酸钠（两种相互作用），TBHQ（12种相互作用）和二氧化硅（89种免疫介导的相互作用）吸入二氧化硅和相关物质后会产生炎症反应。在PFAS中，PFOA具有“免疫系统过程”的35个已记录交互，而PFOS具有3个。比较毒物基因组学数据库中的数量有限或缺乏相互作用并不表示该物质不会影响特定的活动，因为可能尚未进行测试来评估该终点，或者是因为进行了相关研究（例如由政府机构进行的测试）或化学品制造商，可能未包含在数据库中。例如，Rice等。报道了PFHxA和6：2 FTOH对免疫系统的不利影响[43]。但是，这些化合物在《比较毒物基因组学数据库》中没有任何免疫相互作用。另一方面，先前的研究报道TBHQ会改变多个免疫参数[44-46]，而PFOA会抑制免疫系统并降低对疫苗的抗体反应[47]，比较毒物基因组数据库记录了这两种物质的免疫相关相互作用。3.4. 弓形虫免疫相关检测分析我们回顾了本研究中所有化合物的有效ToxCast分析，并观察到食用色素FD＆C Red 3，抗氧化剂防腐剂TBHQ和全氟十一烷酸均显示出对多种免疫相关基因靶标的活性（表3）。目标包括免疫系统内与细胞通讯有关的分泌蛋白（趋化因子，细胞因子和生长因子）。免疫细胞表面受体（跨膜蛋白CD38，CD40，CD69以及白三烯和前列腺素受体）；以及介导白细胞与其他细胞类型（E选择素，P选择素，ICAM1和VCAM1）之间相互作用的细胞粘附分子。这些蛋白质介导了免疫细胞的串扰以及对病原体的先天和适应性反应的编排。在表3列出的测定中，除一种测定外，所有测定均来自Toxcast中的BioSeek测定平台。这种高通量的筛选平台基于人类原代细胞，各个BioSeek分析可能包括内皮细胞，外周血单核细胞，支气管上皮细胞或成纤维细胞[48]。 BioSeek分析使用抗体来检测目标蛋白表达的增加（增加）或减少（减少）[48]。受到TBHQ，FD＆C Red 3和PFUnDA影响的BioSeek分析方法的方向为“向下”，表明目标蛋白的细胞表面表达下降。由于BioSeek分析平台使用人类细胞，因此这些分析中的物质活性表明与人类免疫系统具有潜在的相关性。全氟癸酸（PFDA）在某些与PFUnDA相同的免疫目标测定中具有活性（表3）。令人惊讶的是，PFOA，PFOS和全氟壬酸（PFNA）没有显示出强活性。 PFNA影响了一种针对细胞因子CXCL10的检测方法。 PFOS影响了两个靶标，即CXCL10和HLA-DRα，这是主要的组织相容性复合物II类抗原呈递分子。 PFOA是一种经过充分研究的PFAS，具有对免疫系统的抑制作用，但在一项与免疫相关的测定中活性较弱，该测定针对的是白三烯B4受体（一种参与免疫反应和炎症的跨膜受体）。先前的研究报道了ToxCast测定中针对雌激素受体和过氧化物酶体增殖物激活受体的PFOA活性[26,49]，表明ToxCast可以鉴定该物质的有效测定。对于表1中列出的其他PFAS（全氟庚酸，全氟己酸，6：2含氟端粒醇和8：2含氟端粒醇）。最后，我们在针对与细胞外基质重塑，凝血和纤维蛋白溶解有关的蛋白质的子集测定中鉴定了TBHQ，FD＆C Red 3，PFDA和PFUnDA的活性，这些蛋白质涉及先天性和适应性免疫应答，炎症和宿主防御（表4）。对于这组目标，FD＆C Red 3在大多数测定中均显示活性，其次是PFUnDA，TBHQ和PFDA。 PFOS影响一种靶标基质金属蛋白酶9的表达。在我们的研究中，没有其他PFAS影响表4中列出的ToxCast靶标。在免疫特异性ToxCast分析中观察到的TBHQ和PFUnDA活性与研究文献一致。据报道，TBHQ会影响不同的免疫系统参数和功能[44-46]。流行病学研究已经报道了PFUnDA的免疫抑制作用[50,51]，与其他PFAS的数据一致。相反，在具有免疫特异性靶标的测定中，FD＆CRed 3的活性是出乎意料的。在《比较毒物基因组学数据库》中没有发现这种合成食品着色剂的免疫系统过程相互作用。同样，我们无法在PubMed中鉴定出报告FD＆C Red 3的免疫系统作用的研究。鉴于该化合物在ToxCast中免疫靶向测定的子集中具有活性，因此在标准版的FD＆C Red3中测试FD＆C Red 3很重要。免疫毒性测定。TBHQ在ToxCast分析中也很活跃，可测量转录因子Nrf2（核因子，类红细胞2样2），芳基烃受体和糖皮质激素受体的活性（表5）。先前的研究报道，TBHQ的作用是通过Nrf2介导的，Nrf2是一种转录因子，可调节涉及抗氧化反应，损伤和炎症的基因[52,53]，还可以通过芳基烃受体（AhR）[54,55]介导。芳基碳氢化合物受体介导细胞对多种异源物质的反应，目前已知在免疫系统中起着重要的调节作用[56]。在ToxCast分析中与TBHQ相关的Nrf2和AhR激活支持了TBHQ活性的特异性。在ToxCast分析中，PFOA，PFOS和6：2 FTOH也激活了Nrf2（表5）。点击查看：下部分内容更多有关生物学文章更多医学分类文章使用文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
    2021-04-21 18:10:48
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  • 新光中的黑洞
    　　全球19个天文台正在仔细检查所有可能波长的巨型M 87星系的中心　　2021年4月19日　　巨大的银河系Messier 87中心的黑洞是研究的重点。自从第一幅图像于2019年4月发布以来，对名为M87 *的物体的兴趣一直在增加。天文学家对其周围环境特别感兴趣。这是因为巨大质量的巨大引力驱动了一个高能射流，该射流将近距离的粒子以接近光速的速度吹向太空。现在，研究人员已经发布了来自19个观测站的测量数据。这些进一步阐明了M87 *。马克斯·普朗克射电天文研究所大量参与了该项目;除其他外，它使用埃菲尔斯贝格(Effelsberg)的100米天线进行观测。 　　 宇宙拼贴：合成图像显示了在2017年4月的EHT运动期间，M87系统在电磁频谱上的外观，这导致了黑洞的标志性第一幅图像。该图像是由地球和太空中19个不同的天文台的观测结果创建的，揭示了黑洞及其前向喷流的巨大尺度，该黑洞始于事件视界之外，并覆盖了整个银河系。　　©EHT多波长科学工作组;EHT合作;ALMA(ESO / NAOJ / NRAO);EVN;EAVN 合作; VLBA(NRAO); GMVA;哈勃太空望远镜，尼尔·盖勒斯·斯威夫特天文台;钱德拉X射线天文台;核光谱望远镜阵列;Fermi-LAT合作;HESS合作;MAGIC合作;VERITAS合作;NASA和ESA。由JC Algaba组成。　　巨大的黑洞会产生喷射流，它们紧密束缚着能量和物质束。在M87 *的情况下，这些喷气机向太空延伸了至少100,000光年。这样，它们发出的辐射会覆盖整个电磁频谱的整个范围-从长波无线电范围到极短波伽马范围。对于每个黑洞，此辐射的模式都不同，因此可以深入了解其属性。　　但是，模式会随着时间而变化，从而使观察变得困难。在使用事件地平线望远镜(EHT)进行测量的过程中，该望远镜提供了M87 *的第一张图像，研究人员通过与地面和太空中世界上许多最强大的望远镜进行协调，对这种变化进行了补偿。这种“多频天文学”捕获了整个电磁频谱中的辐射。这是迄今为止针对超大质量黑洞及其射流进行的最广泛的同时测量活动。　　Stefanie Komossa说：“这个独特的数据集对于理解我们宇宙邻居中最巨大的黑洞之一附近的物理条件至关重要。” 波恩的马克思普朗克射电天文学研究所的研究人员是EHT的辅助观测小组成员，也是“天体物理学快报”最新出版物的主要作者之一。“无线电数据与其他波长(如近红外，可见光，X射线和伽马射线)的近实时测量值的结合，为海底附近发生的物理过程的详细图片提供了巨大的数据量。黑洞和喷气式飞机的发射区域”，科莫萨的同事托马斯·克里希鲍姆(Thomas p. Krichbaum)补充说，他也是波恩研究所的研究员，也是EHT科学理事会的成员。　　在他们目前的研究中，科学家们发布了这个庞大的数据集，并使所有感兴趣的团体都可以使用。麦吉尔大学(McGill University)的达里尔·哈加德(Daryl Haggard)说：“数个小组已经在研究他们的模型是否与这些广泛的观察结果相匹配”。他很高兴整个社区现在正在帮助人们更好地理解黑洞与其喷头之间的紧密联系。初步结果表明，M87 *附近物质产生的电磁辐射量是有史以来最低的。这一事实为研究黑洞提供了理想的条件，尤其是事件视界附近的区域，在这些区域中，信号在输出时遇到的障碍较少。 研究人员还计划改进对爱因斯坦广义相对论的检验。这样的实验需要极强的引力场，例如超大质量黑洞产生的引力场。但是，天文学家尚不确切知道围绕M87 *旋转并在射流中发射的物质是什么样的。决定发射光的物质的物理性质也仍然是个谜。 阿姆斯特丹大学的Sera Markoff说：“了解粒子加速度是我们对EHT图像和射流的解释的核心”。“因为这架射流设法将黑洞释放的能量传输到比宿主星系更大的距离，就像一条巨型电力电缆一样”。现在收集的数据将帮助研究人员计算所传输的能量，从而计算黑洞射流对其周围环境的影响。 　　该出版物与当前的EHT观测运行吻合，该观测运行再次使用全球望远镜网络。本周，天文学家计划花六个晚上检查银河系M87以及人马座A *，这是银河系中心的超大质量黑洞。　　“在这次观察运动中，地球和太空中的许多望远镜与EHT合作，共同共同并同时研究了整个电磁波谱中M87 *的特性，” Event Horizon Telescope创始主席安东·曾索斯(Anton Zensus)说。马克斯·普朗克射电天文学研究所所长。因此，可以更详细地研究磁场，宇宙射线，射流结构，发射和吸收过程以及广义相对论的作用。点击查看：更多有关太空探索文章使用文档翻译功能使用图片翻译功能使用专业译文翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mpg
    2021-04-20 20:18:19
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  • 基于细胞的髓磷脂再生方法
    直接重编程少突胶质细胞前体中的周细胞，作为基于细胞的治疗策略的潜在基础2021年4月12日 　　髓磷脂对于在大脑中正确，快速地传输电信号非常重要。这种包裹轴突的富含脂质的膜在某些退行性神经疾病中受损。其中大多数是罕见的遗传性疾病，具有严重的临床病程。从体细胞成纤维细胞诱导的少突胶质祖细胞(iOPCs)的生成可能提供针对髓磷脂疾病的基于细胞的治疗策略。但是，iOPC的生成效率很低，并且生成的iOPC表现出有限的扩展和分化能力。一个国际研究人员团队现已克服了这些限制。这项研究提出了一种基于细胞的方法来研究针对髓磷脂疾病的治疗潜力。　　体外培养中的成熟少突胶质细胞(红色)。这些细胞与诱导的少突胶质祖细胞(iOPC)分化，后者又由周细胞产生(蓝色：细胞核)。　©MPI分子生物医学　　神经细胞通过其过程(轴突)将其信号传递给其他神经细胞。缠绕在轴突周围的绝缘护套极大地提高了电脉冲的速度。这种快速的电活动对于处理大脑中的信号并通过周围神经束将其传输到身体非常重要。绝缘鞘由称为髓磷脂的富含脂质的膜组成，并由所谓的少突胶质细胞形成。如果髓鞘被破坏(如脱髓鞘疾病一样)，则会失去导电性。临床后果是严重且不可逆的。　　全球科学家正在探索各种基于细胞的策略来再生髓鞘。一种明显的方法是移植少突胶质细胞以使轴突重新髓鞘化。但是，移植的成熟少突胶质细胞不能做到这一点。仅当移植未分化的少突胶质细胞前体细胞(OPC)时，才能形成新的髓磷脂。　　多亏了所谓的iPS技术，才有可能将一种类型的细胞转化为其他细胞类型。科学家最初能够将小鼠和大鼠的胚胎皮肤细胞重编程为诱导性多能干(iPS)细胞，并将其成熟为少突胶质细胞前体细胞(OPC)，称为诱导性OPC(iOPC)。但是重编程过程效率低下，并且所得细胞无法增殖和分化，无法在临床实践中使用。周细胞充当起始细胞类型　　来自10个实验室的国际研究人员团队由德国明斯特的马克斯·普朗克分子生物医学研究所的HansSchöler和现在的韩国天主教大学医学院副教授Kee-Pyo Kim领导。现在成功克服了这些障碍。研究人员使用皮肤细胞作为起始细胞类型，而不是皮肤细胞。周细胞覆盖毛细血管内皮细胞，并形成血脑屏障的组成部分。　　该研究的第一作者Kee-Pyo Kim说：“周细胞和少突胶质细胞祖细胞在发育过程中起源于相同的细胞群。” “因此，我们认为周细胞非常适合这种重编程以及随后分化为少突胶质细胞祖细胞，” Kim继续说道。Kim解释说：“如果转换过程更直接，更简单，它将更有效率，因此对以后的细胞疗法更加有趣。” “这是因为起始细胞具有其原始身份的记忆，”金说。记忆由所谓的转录组(在给定时间存在于细胞中的所有RNA分子)和表观遗传标记(调节基因活性的DNA的翻译后修饰)组成。”　　确实，研究人员能够将周细胞转变为少突胶质细胞祖细胞。“我们的源自周细胞的iOPC可以有效地繁殖并分化为有髓的少突胶质细胞，” Kim说。“从皮肤细胞产生iOPC的过程中可以看出，我们不需要三个转录因子，但是只有两个因子：Olig2和Sox10的过表达足以诱导iOPC的产生，” Kim说。 移植到大脑　　预先分化的前少突胶质细胞(绿色，红色：来自iOPC的细胞，蓝色：细胞核)移植后的体内髓鞘形成。 ©MPI分子生物医学　　为了研究这些iOPC是否以及如何在体内(即在大脑本身)成熟为产生髓磷脂的少突胶质细胞，研究人员将iOPC移植到了颤抖小鼠的大脑中。这些小鼠在MBP基因中具有所谓的颤抖突变。突变会导致髓鞘碱性蛋白(MBP)产生，而髓鞘碱性蛋白(MBP)对于髓鞘是必不可少的。因此，颤抖的小鼠在出生后几周内会出现特征性的“颤抖”步态，通常被用作白细胞营养障碍的动物模型。已经证明，周细胞衍生的iOPC移植到颤抖小鼠的脊髓或大脑中，可诱导轴突的髓鞘形成。这些关键实验是在美国罗切斯特大学的史蒂夫·高德曼(Steve Goldman)的实验室中进行的，他在2008年开发了该模型。　　“令我们惊讶的是，在移植到无法使轴突脱皮的颤抖小鼠的大脑中后，大多数iOPC沉淀在血管上，并变成了周细胞。它们没有分化为少突胶质细胞，这种少突胶质细胞通常包裹着带有髓鞘的轴突。”金说：“这向我们表明，iOPC保留了其原始表型的记忆，从而阻止了它们在体内的髓鞘形成。”　　因此，iOPC不会自动变成产生髓磷脂的少突胶质细胞。他们需要额外的努力。因此，研究人员进一步在体外将iOPCs分化为少突胶质前细胞。这些细胞在体内和体外都会产生产生髓磷脂的少突胶质细胞。　　当iOPCs预分化为少突胶质前体细胞，然后移植到颤抖小鼠的大脑中时，可能会产生强力的髓鞘形成。“在体内髓鞘形成特别明显移植12周后，我们很少发现已经恢复到周细胞的细胞，”金说。“与主要的OPC(天然的组织来源的OPC)相比，我们发现髓鞘形成能力没有差异，” Kim说，证实了阳性结果。金总结说：“通过这项研究，我们已经建立了一种有效的策略来产生高度可扩展和功能化的iOPC群体。” “这种方法克服了阻碍其治疗应用的重要局限性，”金说。即，随后的治疗方法需要许多细胞。因此，可扩展的初始细胞群是必不可少的。汉斯·舍勒说：“我们的研究清楚地表明，在开发基于细胞的治疗方法时，必须记住供体细胞的记忆。” “为了开发直接转化细胞的治疗潜力，需要进一步研究不同的重编程方法如何影响供体细胞的记忆，以及是否有可能例如通过化学试剂引导和稳定细胞朝向期望的细胞类型的身份。”点击查看：更多有关生物学文章 使用专业生物学翻译 使用文档翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mpg
    2021-04-20 20:04:56
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