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Sofosbuvir是一种非结构性 NS5B 聚合酶抑制剂，已于 2013 年获得批准，现在是许多DAA 治疗方案的支柱。 SOF有大量肾脏排泄，最初仅被批准用于 eGFR > 30 mL/min/1.73 m2 的患者。 Sofosbuvir 通常在肝脏中进行细胞内代谢，sofosbuvir 最重要的循环代谢物 (GS-331007)主要通过肾脏清除，与肌酐清除率< 30mL/min 的患者相比，AUC 增加高达456%。肾脏 [31,32]。尽管有这些药代动力学数据，许多“现实生活”研究表明，在 eGFR < 30 mL/min 的 HCV 感染患者中，基于 SOF 的方案包括 sofosbuvir/ledipasvir [33] 和 sofosbuvir/velpatasvir [34] 具有高疗效(SVR 率 > 90%)和安全性. 2019 年 11 月，FDA 批准在 CKD 患者中使用含 SOF 的方案，包括 eGFR< 30 mL/min和维持透析的患者。总体而言，以上报告的数据表明，即使在 CKD 和 4/5 期或正在透析的患者中，HCV 感染也是一种“可治愈的”疾病; DAA 使这些患者的 SVR 率更高 > 90% 和良好的安全性。8. 慢性肾脏病 (HBV) 中 HCC 的抗病毒治疗HBV 感染仍然是 CKD 患者发生 HCC 的重要因素。目前用于治疗乙型肝炎患者的一线核苷(酸)类似物如下：恩替卡韦(ETV)、富马酸替诺福韦酯(TDF)和替诺福韦艾拉酚胺(TAF)。关于血液透析患者使用 NA 的报告相当少，这些报告大多是关于拉米夫定[35,36]。Ridruejo 及其同事为 8 名晚期 CKD 患者(一名 CKD 4 期患者和 7 名维持性血液透析患者)服用了恩替卡韦 [37]。平均 ETV 治疗持续时间为 1.91 个月(范围，0.68-3.27)。 6 名患者的 HBV DNA 检测不到，其他 3 名患者的 HBV DNA减少范围在 0.78 至 2.41 log 之间。在日本的多中心回顾性研究中，NORTE研究组招募了40 名 CKD-25的CKD3 期、5期 4/5 和 10期维持性血液透析患者。所有患者接受ETV 单药治疗至少1 年;开始使用ETV单药治疗三年后，血清中HBVDNA的清除率为 96.3% (26/27)。 36个月时ALT正常化率为88.9%(24/27)，12个月时HBeAg消失率为42.8%(3/7)。两名 (5%) 患者发生病毒突破 [38]。肾功能不全患者的恩替卡韦剂量见表 3。9. HCC、慢性肾病和酪氨酸激酶抑制剂尽管早期或中期 HCC 的局部方法(手术和介入放射学)或肝移植(在选定的候选者中)有所改善，但晚期 HCC 患者的预后仍然很差。第一种被批准用于晚期 HCC 的药物是酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼：它已被用作 HCC 的一线治疗[39]。索拉非尼的有效性和安全性已在包括 CKD 人群在内的各种III 期和现实生活研究中成功测试。药代动力学数据显示，完整肾脏和肾脏受损血浆之间的药物血浆水平没有差异。 10 年后，另一种酪氨酸激酶抑制剂乐伐替尼已获准用于 HCC 的一线治疗。正在进行研究以支持临床医生在索拉非尼和乐伐替尼之间进行选择。10. HCC、慢性肾病和介入治疗 (1)在 CKD 患者和癌症处于晚期阶段时，HCC 的管理更加困难。在早期诊断 HCC 时，可以使用一些介入方法(包括肝切除术)。由于术前管理、诊断成像、患者选择、手术技术和术后的许多进步，介入方法比过去更安全。肝切除术现在是一种安全的外科手术，死亡率低;在 CKD 人群中，手术并发症的风险会增加，因为一些非肝脏合并症通常会影响CKD 患者 [40]。一项基于台湾国立卫生研究院研究数据库的队列研究纳入了 149 名 1996 年至 2008 年间接受肝切除术的 HCC 和尿毒症患者; 596 例非尿毒症 HCC 患者为对照组，同期接受肝切除术。两组在各种参数上进行匹配，无论肝切除的程度如何，HCC 与尿毒症之间的生存结果没有差异。患有尿毒症的 HCC 患者发生需要干预的术后感染相关并发症(4.03% 对1.17%，p= 0.0175)和危及生命的心脏相关并发症(2.01% 对0.17%，p<0.005)的风险更高与非尿毒症 HCC 个体相比 [41]。Yeh 及其同事回顾性评估了 1982 年至 2001 年接受肝切除术的 26 例 HCC 和终末期肾病患者的结局;采用1198例无终末期肾病的HCC患者的结局进行比较。他们发现两组之间的总体(p= 0.70)和无病生存率(p = 0.61)没有差异。作者的结论是，在接受肝切除术的ESRD的选定 HCC 患者中，可以获得与非尿毒症 HCC 患者相当的生存率 [42]。一些消融技术(微波或射频消融等)已被引入不适合手术的 CKD 患者的 HCC。 RFA 是通常在 CKD 伴 HCC 患者中描述的消融技术——它已被证明对大小不超过 5 cm 的 HCC 有效。 Sato 及其同事进行了一项关于 RFA 在血液透析患者中的安全性和有效性的重要调查 [43]。他们采用日本诊断程序组合数据库，招募了 437 名定期血液透析患者和 1345 名匹配的非透析患者。对于每位患者，根据患者年龄、性别、治疗医院和治疗年份，通过配对抽样方法随机选择最多 4名未透析患者。透析患者的院内死亡率始终高于非透析患者(1.1% 与 0.15%，p <0.001)。出血并发症明显更常见透析患者比非透析患者分别为3.4% 和 0.87%，p < 0.001)。专业透析人群中 RFA 的风险是由血小板功能障碍和肝素使用引起的出血性并发症引起的。11. HCC、慢性肾脏病和介入治疗 (2)　　另一种介入性手术是 TACE(经导管动脉化疗栓塞)，已被提议用于因一般合并症而不适合进行肝脏手术的患者的不可切除的 HCC。 TACE 需要超选择性肝血管造影术，通过栓塞供应肿瘤的动脉导致肿瘤坏死。林等人。在台北麦凯纪念医院(2014-2016 年)评估了 132 名接受至少一种经动脉治疗以初步诊断为 HCC 的患者 [44]。其中，36 名患者患有 CKD，并接受了 58 次 TACE 治疗。 CKD 和非 CKD 组治疗后估计 GFR 分别比基线下降 13.7% (p < 0.01) 和 2.2% (NS)。 CKD组的患者存活率(从 HCC 初始诊断到患者死亡)低于非 CKD 组(10.9 8.5 与 23.5 16.3 个月，p < 0.01)，最常见的死因是 HCC 恶化，其次是败血症和失代偿期肝硬化。据报道，两组的死亡原因没有差异。作者强调了 TACE 后肾功能的急性恶化(由于使用造影剂)。多种原因与 TACE 后造影剂肾病 (CIN) 的发生有关;为了预防 CIN，已建议围手术期补液和/或口服乙酰半胱氨酸。12. HCC、慢性肾病和介入治疗 (3)肝移植是目前治疗慢性肝病和/或肝硬化患者早期 HCC 的更好方法。 LT 旨在治疗肿瘤疾病和潜在的肝脏疾病;由于辍学的发生，HCC 患者在等候名单上的时间减少了。 MELD评分系统自 2002年以来一直被采用，以评估肝移植等候名单上候选人的死亡风险。 MELD 评分的计算通过血清肌酐、胆红素水平和国际标准化比值进行 [45,46]。较高的分数表明慢性肝病处于晚期，目前联合器官共享网络 (UNOS) 和 Eurotransplant 采用 MELD 评分来更好地分配肝移植，而不是过时的 Child-Pugh 评分。肾功能的适当评估对于确定联合移植(同时肾/肝移植)的候选者起着关键作用。 MELD 评分系统的逐步实施使得 CLKT策略更加频繁。使用 eGFR 分层对接受肾/肝移植和单独肝移植的患者的结果和移植后肾功能进行了比较。 Tinti 及其同事 [47] 分析了英国国家移植数据库 (NHSBT) 并评估了 6035名接受 LTA 的患者(n = 5912;98%)与 CLKT(n= 123; 2%);通过移植时eGFR 的KDIGO 阶段分层后进行分析。不同 eGFR 组/层的 LTA 和 CLKT 患者之间的患者和移植物存活率没有差异(NS)。有 377 名在 LT-305 (81%) 和 72 (19%) 进行维持透析的患者分别接受了 LTA 和 CLKT。接受 CLKT 的患者比接受 LTA 的患者具有更好的患者 (p = 0.03) 和移植物 (p = 0.01) 存活率。结论是CLKT 的优势仅在 LT 时接受肾脏替代治疗的肝移植候选者亚组中是明显的。13. 结论患有慢性肾病的患者，例如维持透析的患者和肾移植受者，有发生癌症(包括肝细胞癌)的风险。肝癌对慢性肾病患者的生存率产生不利影响，无论是否依赖透析。非酒精性脂肪肝，曾经被认为是一种良性疾病，可发展为肝硬化和肝细胞癌。 HCC的非介入治疗包括HBV和HCV的抗病毒治疗，HBV和HCV是慢性肾病人群HCC的重要药物，部分抗病毒药物或联合用药近期已获批用于晚期CKD。由于患者选择、诊断成像、术前管理和术后护理方面的最新进展，HCC 的介入治疗得到了改善。早期 HCV 肝移植对晚期 CKD 患者也有效;目前推荐在选定的个体中进行肝/肾联合移植。作者贡献：所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。资金：本手稿的准备没有使用任何资金来源。利益冲突：作者声明没有利益冲突。缩写参考1. 吕杰;Zhang, L.慢性肾脏病的患病率和疾病负担。高级经验。医学。生物。2019, 1165, 3-15。 [考研]2. 希尔，北卡罗来纳州;法托巴，S.;好的，J。赫斯特，J。奥卡拉汉，C.;拉瑟森，D。 Hobbs,R. 全球慢性肾病患病率——系统评价和荟萃分析。 PLoS ONE 2016, 11, e0158765。 [CrossRef] [PubMed]3. 权，S。韩，J。金，H。康，G。康，M。金，Y。 Min,J. 透析患者各种癌症的发病率和特征：韩国全国性研究。 J. 韩国医学。科学。 2019, 34, e176。 [CrossRef][PubMed]4. 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通过 ：法布里齐奥·法布里齐 ;罗伯塔·塞鲁蒂 1;卡罗·M·阿尔菲里;埃兹奎尔·里德鲁约。 1. 肾脏科、透析和移植科，Ca' Granda IRCCS 基金会和 Maggiore Policlinico 医院，20122 意大利米兰 2. 米兰大学临床科学与社区健康系，20122 意大利米兰 3. 医学部肝病科，Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”，Ciudad Autónoma de Buenos Aires C1425ASG，阿根廷 4. 阿根廷布宜诺斯艾利斯省 B1629AHJ，皮拉尔南大学医院肝病学和肝脏移植科 5. 拉丁美洲肝脏研究、教育和意识网络 (LALREAN) Pilar，布宜诺斯艾利斯省 B1629AHJ，阿根廷 *通讯作者。 简单总结： 慢性肾病是全球主要的公共卫生问题，与普通人群相比，慢性肾病患者患肝细胞癌的风险似乎更高。非酒精性脂肪肝是一种肝脏疾病，范围从简单的脂肪浸润到晚期纤维化加炎症;它分别在发展肝相关和肝外相关疾病(包括 HCC 和 CKD)中发挥作用。大约 90% 的 HCC 与已知的潜在病因有关;病毒性肝炎是众所周知的 HCC 病因，尤其是在 CKD人群中。 HBV 和 HCV 的抗病毒治疗在CKD 患者的 HCC 管理中很重要。 CKD 患者 HCC 的治疗包括肝移植(在选定的患者中)、局部方法(手术或介入放射学)和酪氨酸激酶抑制剂(晚期 HCC)。 摘要： 慢性肾病是全球主要的公共卫生问题，与普通人群相比，长期透析和肾移植患者患癌症(包括 HCC)的风险更高。根据一项对 831,804名长期透析患者的国际研究，欧洲和美国队列的肝癌标准化发病率分别为 1.2(95% CI，1.0-1.4)和 1.5(95% CI，1.3-1.7) .透析人群中 HCC 的重要预测因子似乎是嗜肝病毒(HBV 和 HCV)和肝硬化。长期透析的 HCC 患者的 1、3 和 5 年生存率低于 HCC 和完整肾脏的患者。 NAFLD 是一种代谢性疾病，在世界范围内日益流行，最近的证据表明，它是肝脏相关疾病和肝外相关疾病(分别包括 HCC 和 CKD)的重要原因。一些纵向研究表明，慢性乙型肝炎患者随着年龄的增长而出现合并症(如 HCC 和 CKD)的频率随着时间的推移而增加;建议尽早将这些患者与适当的护理联系起来。HBV 和 HCV 的抗病毒治疗在 CKD 中的HCC 管理中起着关键作用，一些 DAA 组合(elbasvir/grazoprevir、glecaprevir/pibrentasvir、基于 sofosbuvir 的方案)现在可用于HCV 阳性患者和晚期慢性肾病。 HCC 的介入治疗包括肝切除术。对于不适合手术的 CKD 患者的 HCC，已建议使用一些消融技术。对于因合并症而不适合进行肝脏手术的HCC 患者，已提议进行经导管动脉化疗栓塞术。慢性肝病和/或肝硬化患者早期HCC 的金标准仍然是肝移植。 关键词：慢性肾脏病;肝细胞癌;乙型肝炎病毒;丙型肝炎病毒;肝移植 一、简介 确凿的证据表明肾移植后患癌症的风险增加;相反，接受透析的患者患癌症的风险更具争议性。大多数数据表明，由于免疫反应异常、营养变化、既往免疫抑制剂治疗和慢性感染频率增加等多种原因，维持透析患者的恶性肿瘤风险仍然增加。事实上，血液透析环境支持血液传播感染的获得，如嗜肝病毒，这可能导致慢性肝病和肝癌的发展。 肝细胞癌是最常见的原发性肝癌，大约 90% 的 HCC 与明确的病因(即病毒性肝炎、酒精摄入或黄曲霉毒素暴露)有关。慢性肾病已被公认为全球主要的公共卫生问题(表 1); CKD 的全球患病率为 13.4%(95% CI，11.7-15.1%)，需要肾脏替代治疗的终末期肾病患者人数估计在 4902 至 708.3 万之间 [1,2]。 HCC 和 CKD 之间的关系已被多位作者研究过，并且 HCC 和 CKD 患者的结果存在争议，尽管两者都可能在不同国家流行。 当前叙述性审查的目的是总结有关 CKD 患者 HCC 流行病学和管理的最新进展。 2. 透析人群与对照人群中癌症的流行病学 在过去十年中积累了一些关于 CKD 患者 HCC 的流行病学和危险因素的数据。韩国全国性研究(韩国国民健康保险数据库)提供了新信息，其中包括 48,315 名透析患者和48,315 名对照(通过倾向评分匹配选择)[3]。透析人群的总体癌症风险高于对照组(调整后的 HR = 1.71;95% CI，1.62–1.81)。与一般人群相比，肾癌(IRR = 6.75;95% CI，4.85-9.6，p < 0.001)，其次是上尿路癌(IRR = 4.0;95% CI，2.23-7.54，p < 0.001)和皮肤癌(IRR = 3.38;95% CI，2.35–4.93，p < 0.001)在透析患者中更为常见。透析人群中肝癌/胆道癌的发生率更高(IRR =1.61，95%CI，1.41–1.84，p < 0.0001)。 一项合作研究汇集了 831,804 名接受过欧洲、美国、澳大利亚和新西兰的终末期肾病定期透析 (1980-1994)[4] 已经发表。评估了各自背景人群中癌症的频率。研究人员观察到，在平均2.5 年的随访期间，831,804 名患者中有 25,044 名患癌症，而预期的人数为 21,185 名，SIR 为 1.18(95% CI，1.17-1.20)。在欧洲和美国队列中，ESRD 的肝癌发生率高于对照组，SIR =1.2; 95% CI, 1.0–1.4 和 SIR = 1.5, 95% CI, 1.3–1.7。在来自澳大利亚和新西兰的队列中，肝癌的 SIR 为 1.5 (0.5-4.6)。 1997-2008 年期间 [5]，对从国家健康保险研究数据库 (NHIRD) 检索到的 92,348 名慢性透析患者的调查提供了关于该主题的另一条证据。一般人群的背景癌症发病率是根据卫生部提供的癌症登记处计算的。慢性透析患者总体癌症的 SIR 高于一般人群(SIR = 1.4，95% CI，1.3-1.4)。肝癌的 SIR 为 1.4(95% CI，1.2-1.5)，表明肝癌比健康人更常见 [5]。 一项针对 28,855 名终末期肾病患者(澳大利亚和新西兰透析和移植登记处，ANZDATA)的基于人群的队列研究已经解决了与透析相关的癌症风险; 24,926 名患者(14,144 名男性)接受了透析，平均随访时间为2.7 2.5 年。 1.35(95% CI, 1.27–1.45) 的 SIR 大于透析前(p = 0.02) [6]。 根据台湾国民健康保险局的理赔数据，该研究招募了 38,714 名 ESRD 患者，并采用随机选择并匹配某些背景和临床参数的 100 万个人数据库作为对照组(n = 38,714)[7]。 ESRD 患者和对照组之间 HCC 的发生率没有差异，2.03/1000 人年对比 2.10/1000 人年，RR(比率)= 0.947(95% CI，0.792–1.132，NS)。在按年龄和性别分层并校正年龄、性别、DM、动脉高血压、心力衰竭和痛风后，发现 ESRD和非ESRD 患者 HCC的发生率没有差异。研究人员得出的结论是，在对肝炎和肝硬化进行匹配后，终末期肾病患者的HCC发生率并没有增加。 3. 透析人群HCC 的危险因素 Henderson 及其同事评估了慢性 HCV 透析患者中 HCC 的预测因素 [8]。使用 ICD-9 代码从 USRDS(美国肾脏数据库系统)中提取数据。在32,806 名 HCV感染患者中，262 名患有 HCC。研究期间透析样本中 HCC 的发生率为 0.8%。作者发现 HCC 在肝硬化患者中更为常见(OR= 11.7，95%CI，8.89-15.5)。 HBV、药物滥用和HIV 在这部分患者中的作用仍不清楚。相关矩阵揭示了肝硬化和酗酒之间的显着关系(r = 0.35，p < 0.001)。该研究证实了肝硬化与 HCC 之间的关联，肝硬化通过多种机制增加了 HCC 的风险。 透析患者 HCC 的另一个重要危险因素仍然是乙型肝炎。正如在 HBV 流行区台湾进行的一项回顾性调查所表明的那样。 Tung 及其同事发现 13 名患者在 1991年至 1997 年期间接受定期血液透析并被诊断为 HCC。有 6 名患者患有 HBV 相关的 HCC，7 名患者患有 HCV 相关的 HCC。研究人员没有发现两组在转氨酶水平、胆红素、甲胎蛋白和平均透析时间方面存在差异(29.7±22.1 个月对 87.9±79.9 个月，NS)[9]。 Yu 及其同事在一组肾移植受者中已经注意到病毒性肝炎状态在 HCC 发展中的作用 [10]。肾移植患者是从 2000 年至 2009 年期间国家健康保险研究数据库(NHIRD) 的灾难性疾病登记处确定的 [10]。分别感染 HBV、HCV 和同时感染 HBV 和 HCV 的肾移植受者表现出更大的风险比(aHR = 9.84，95%CI，4.6-21;aHR = 4.4，95% CI，1.8-10.5; aHR = 4.63, 95% CI, 1.06–20.2) 的 HCC 与既没有 HBV 也没有感染HCV 的人相比。 aHRs 调整了几个背景和临床参数。 4. HCC 的存活率：CKD 与完整肾脏 患有 HCC 的慢性肾病患者的存活率仍然是一个活跃的研究领域。肝细胞癌是最常见的原发性肝癌，目前被认为是全球癌症死亡的第四大原因，每年造成近 700,000 人死亡[11]。一些关于 CKD 患者 HCC 结局的数据已经发表 [12,13]。 Lee 及其同事 [13] 进行了一项回顾性观察研究;在台湾北部; 2000 年至 2002年间，有 440名患者转诊接受 HCC治疗，并根据其 CKD 分期进行分类。在多变量分析(Cox回归模型)中，CKD 分期(OR，1.98，95% CI，1.01-3.9，p = 0.046)，肝硬化分期(OR，3.57，95% CI，1.59-8.0，p =0.002)和血清白蛋白浓度(OR，0.657，95% CI，0.49–0.87，p = 0.005)是死亡的独立预测因子。 4 期和 5 期 CKD 患者的累积生存率低于 1 期和2 期CKD患者(对数秩检验，χ2 = 11.76，p =0.003)。 另一项来自台湾的调查纳入了 1298 名 HCC 患者，其中 172 名(13.2%)正在接受定期血液透析(血清肌酐，8.4±2.7 mg/dL)和 1126(血清肌酐，0.9±0.2 mg/dL)没有 [14]。血液透析组的血清碱性磷酸酶水平高于非血液透析组，162.8141.1 与 124.6 102.5 u/L，p< 0.001。 Kaplan-Meier 分析表明，接受常规血液透析的 HCC患者的累积生存率较低(p = 0.004)。接受血液透析的 HCC 患者的 1、3 和 5 年生存率分别为 78%、67.9% 和 54.4%，而未接受血液透析的患者分别为 88.3%、74.5% 和 64.8%。根据多变量 Cox 回归模型，血液透析 (p = 0.001)、高龄(p < 0.001) 和晚期肿瘤分期 (p < 0.001) 是死亡率的独立预测因素。接受血液透析的 HCC 患者的死亡风险比未接受 HD 的 HCC 患者高 2.036。 Lee 及其同事 [15] 进行了回顾性分析，共检索到 2502 名 HCC 患者，其中包括 30 名透析患者和 90 名对照患者(年龄、性别和治疗匹配)。未发现透析、非透析患者 (p = 0.684) 和匹配对照 (p = 0.373) 之间的生存率差异。 2002 年至2016 年间，台北总医院收治了 3690 名新诊断的HCC 患者 [11]。1000 名患者患有肾功能不全(血清肌酐、2.0 1.9 毫克/分升)和 2690(血清肌酐，0.9 0.2 毫克/分升)没有它。在平均 37 个月的随访期内，肾功能不全患者的生存率低于非肾功能不全患者，肾功能不全患者的 1 年和 3 年生存率分别为 60% 和 39% vs. 69 % 和 50% 分别在没有 RI 的情况下 (p < 0.001)。多变量生存分析显示年龄大于 65岁(HR，1.160，p < 0.001)，男性(HR，1.207，p< 0.001)，eGFR<60 mL/min/1.73m2(HR，1.234，p < 0.001) 、多发性肿瘤(HR，1.136，p =0.003)和血管侵犯(HR，2.486p< 0.001)等与生存率下降显着相关。 Toyoda 及其同事 [16] 对 108名接受透析的患者(在 1998 年至 2015 年间被诊断为患有单纯性、非复发性 HCC)进行了一项调查，这些患者与在大垣市立医院随访的 526 名未经透析的单纯性 HCC 对照者进行了比较。根据多变量分析，与 HCC 人群生存相关的因素是年龄 (HR, 1.02, 95% CI1.01–1.03, p = 0.0041)、血清白蛋白 (HR, 0.46, 95% CI,0.37–0.58,p< 0.0001)、血清胆红素 (HR,1.4,95%CI, 1.21–1.61,p< 0.0001)和透析(HR，1.66，95% CI，1.21–2.24，p =0.002)。透析患者的1年、3年和5年生存率分别为79.5%、56.3%和38.3%，低于非透析对照组。分别为 87.6%、66.5% 和52.7%(p =0.0026)。结果在倾向评分匹配后得到证实(p =0.0014)。作者的结论是，与在肝脏中心监测期间诊断出 HCC 的非透析对照相比，透析患者的 HCC 诊断更先进。透析人群确诊后生存率降低。 在 Hwang 及其同事的调查中 [7]，应用 Cox 比例风险方法来评估与HCC 患者(n = 493 例;终末期肾病(n = 214)和非终末期肾病(n = 279))。进行多变量分析并根据年龄、性别、糖尿病、高血压、痛风和充血性心力衰竭进行调整。与 HCC 患者的长期死亡率独立且显着相关的危险因素是糖尿病 (aHR, 1.55, 95% CI,1.13–2, 11, p = 0.005) 和终末期肾病病(AHR，1.61，95%CI，1.19-2.189，P = 0.002)。 在台湾进行了一项基于人群的大型前瞻性队列研究[17]。总共招募了123,717 名成人(5150 人患有不依赖透析的CKD，118,567 名患者肾功能正常)。患者的中位随访时间为 7.06 年; 2710 人死亡。 CKD 患者的总体癌症死亡率风险较高，调整后的 HR 为 1.20(95% CI，1.02 至 1.42)。 CKD 与肝癌引起的死亡率显着相关，aHR，1.74(95% CI，1.24 至 2.44)。随着肾功能损害的严重程度，肝癌、肾癌和泌尿道癌的死亡人数逐渐增加。这是第一项报告尚未透析的 CKD患者肝癌死亡风险更高的大型研究。 5. 慢性HB患者的HCC 和 CKD：2000-2015年的经验 根据最近的纵向研究 [18-20]，慢性乙型肝炎患者的人口正在老龄化，一些肝脏 (HCC)和非肝脏 (CKD) 并发症的频率随着时间的推移而增加。最近发表了一项大型多中心回顾性观察性研究，该研究招募了加利福尼亚北部的连续 CHB 患者 [18]。从大学医疗中心和几个社区初级保健诊所共检索到 2734 名成年美国 CHB 患者。回顾并确认了 2734 名成年(>18 岁)慢性乙型肝炎(HBsAg 或 HBV DNA 阳性)患者的个人医疗记录。平均年龄持续增加(2000-2005 年期间为 43 13.4 岁至 49.1 14.4，p < 0.001);作者发现男性和女性以及接受治疗和未接受治疗的患者的各种肝脏和非肝脏合并症随着时间的推移呈上升趋势。 2000 年至 2015 年间慢性乙型肝炎患者的 HCC比例显着增加，分别为 4.9%(2000-2005)、4.8%(2005-2010)和 9.1%(2011-2015)(X2 检验)p< 0.001)。在这项研究中，男性比女性患有更晚期的肝病(如 HCC)。 CHB患者慢性肾脏病的比例在2000 年至 2015 年间显着增加，分别为4.41%(2000-2005)、9.7%(2005-2010)和19.7%(2011.2015)，(X2检验 p<0.001)。结论是，在过去的 15年中，越来越多的慢性乙型肝炎患者在没有事先治疗的情况下出现晚期肝病(包括 HCC)或慢性肾病。延迟转诊到亚专科或大学诊所，而且与社区初级保健水平的护理联系也存在延迟。需要额外的努力来更早地诊断出 HBV，并将这些患者与适当的护理联系起来。 　　 一些研究者评估了慢性乙型肝炎首次诊断前后 6 个月连续覆盖的慢性乙型肝炎患者非肝脏合并症的患病率和发病率;这些患者与没有慢性乙型肝炎的个体相匹配 [19]。研究人群包括由保险索赔数据库确定的 44,026 名 CHB 病例和 121,568 名匹配的对照。平均年龄随着时间的推移而增加：从 48.1 11.9 岁(2006 年)增加到 51.8 12.4 岁 (2015) 用于商业/医疗保险 (p < 0.001)。医疗补助的平均年龄范围从 44.1 11.1 岁(2006 年)到 50.2 10.2岁(2015 年)(p < 0.001)。商业/医疗保险CHB 患者 CKD 患病率(2006 年)为 36.1/1000，对照组为 10.2/11,000，2015 年分别上升至 97.6% 和 38.8%。 CKD 的最强预测因子是 DM(HR，2.47 95% CI，2.32;2.62)、动脉高血压(HR，3.29，95% CI，3.09;3.63)和心血管疾病(HR，2.61;2.44;2.78)(均为p < 0.0001)。作者要带回家的信息是，我们需要将 CHB 患者与处于更健康状态的年轻患者联系起来。 6. HCC、NAFLD和慢性肾脏病 非酒精性脂肪肝是一种发病机制复杂、临床表现多样的全身性疾病。 NAFLD 已被认为是导致晚期纤维化、肝硬化、肝功能衰竭和 HCC 的主要原因。最近，NAFLD 与肝外表现有关，如糖尿病、心血管和慢性肾脏疾病。据计算，目前美国约有20% 的HCC 病例与 NAFLD相关。 NAFLD 患者发生 HCC 的风险因代谢综合征、种族和肝铁质沉着症等各种危险因素而增加。NASH 相关肝硬化患者 HCC 的累积发病率很高，从 7 年的 2.4% 到 3 年的 12.8%。在一部分 NASH 患者中，HCC 可以在没有肝硬化的情况下重新发展。NAFLD 中肝病进展的过程尚不清楚，其中一部分患者表现为进行性肝病，导致 NASH、肝硬化和 HCC(图 1)。许多研究人员认为 NAFLD 有望成为最常见的需要肝脏或肝肾移植的慢性肝病 [21-23]。 图 1. NAFLD、肝损伤进展和肝外并发症。 根据一项对临床观察性研究(n = 33，63,902 名独特患者)进行荟萃分析的系统评价，NAFLD 与流行(OR, 2.12, 95% CI, 1.69–2.66) 和事件 (HR, 1.79 (95% CI, 1.65–1.95) CKD [24]。在活检证实的非肝硬化 NAFLD 患者中，与无晚期纤维化(F0-F2)相比，晚期纤维化患者(F3)患 CKD 风险的汇总估计值更高(n = 8 报告，n = 969 名独特患者)(OR 5.2，95% CI，3.14–8.61)。在活检证实的非肝硬化 NAFLD 患者中，晚期纤维化患者发生 CKD 风险的总体估计高于非晚期纤维化患者(n = 6 报告，n = 429 研究)，HR，3.29(95% CI , 2.3–4.71)。结论是，这种关联发生在横断面和纵向研究中，并且在考虑了各种混杂因素之后。此外，该关联存在于 NAFLD 诊断的各种标准(组织学、影像学和生化测试)中。 最近的一项更新的荟萃分析报告说，NAFLD与 CKD >3 的风险增加40%相关，HR，1.37(95% CI，1.2-1.63)(中位随访，5.2年)[25]。 7. 慢性肾脏病 (HCV) 中 HCC 的抗病毒治疗 HCV 的治疗在CKD 患者的 HCC管理中起着至关重要的作用，因为慢性 HCV 感染是透析人群和肾移植后HCC 的重要原因。直到几年前，护理标准是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林 24 或 48 周。这种组合的治愈率有限(50-60%)并且患者耐受性差。与具有完整肾脏的个体相比，基于 IFN 的治疗在 CKD患者中的疗效和耐受性要低得多[26]。 对 HCV 基因组和蛋白质的了解使得开发直接作用抗病毒剂 (DAA) 成为可能，DAA是靶向病毒的特定非结构蛋白的分子，以中断病毒复制和 HCV 感染。基于 DAA 的 HCV 疗法于 2011 年首次面世，现在包括许多全口服、无干扰素和无利巴韦林的方案，具有很高的疗效 (>95%) 和令人满意的安全性 [27]。存在四类 DAA，它们由其作用机制和治疗靶点定义。直接作用抗病毒药物的出现极大地改变了 HCV 的治疗，不仅在普通人群中，而且在“特殊人群”(包括 CKD 人群)中。目前已推荐几种 DAA 组合用于 CKD 患者的 HCV 抗病毒治疗。如表 2 所列，已推荐 elbasvir/grazoprevir、glecaprevir/pibrentasvir 和含索非布韦的方案用于治疗 CKD1-5期患者，无需调整剂量。 表 2. 用于治疗 CKD 中HCV 相关肝病的DAA(根据 AASLD/IDSA 指南)。 C-SURFER 试验[28,29]评估了elbasvir (50 mg)/grazoprevir(100 mg)与安慰剂在 HCV 基因型 1 和CKD 4/5 期患者中的疗效和安全性。在最初的研究中，符合条件的患者被随机分配接受立即治疗或延期治疗;随机接受延期治疗的患者后来接受了 elbasvir/grazoprevir 治疗。 Elbasvir 和 grazoprevir 在肝脏代谢，肾脏清除率极低。根据 C-SURFER 试验数据，推荐每日固定剂量 elbasvir/grazoprevir 用于治疗 4/5 期慢性肾病患者的基因1 和4 型 HCV。 　　 EXPEDITION-4 是一项开放标签研究，招募未经治疗和有经验的 CKD 4/5 期患者;维持透析的患者也包括在内。治疗具有基因型 1、2、3、4、5 和 6的 HCV 感染个体;有经验的患者以前接受过基于 IFN 的抗病毒治疗(常规或聚乙二醇化干扰素 +/ 利巴韦林)或基于 SOF 的治疗(索非布韦加利巴韦林 +/ 聚乙二醇化干扰素)[30]。 EXPEDITION-4 试验强调了 glecaprevir(300 毫克)/pibrentasvir(120 毫克)每日固定剂量组合在 CKD 人群(包括4-5 期 CKD 阶段)中抗病毒治疗 HCV 的有效性和安全性。 点击查看： 剩余医学文献中文内容 使用文献翻译功能（全文翻译） 使用图片翻译功能（ctrl+v 即翻译） 文献翻译免费?福昕翻译为论文助力 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：mdpi

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一个人的基因会影响他们感染的风险和疾病症状的严重程度。一项大型国际研究确定了人类基因组中可能影响严重 COVID-19 风险的部分。 萨米拉·阿斯加里 & 莱昂内尔 A. Pousaz 一年多以来，科学家和临床医生一直在试图理解为什么有些人会患上严重的 COVID-19，而其他人几乎没有表现出任何症状。已知风险因素，例如年龄和潜在的医疗条件1，以及环境因素(包括健康的社会经济决定因素2 )在确定疾病严重程度方面发挥作用。然而，人类基因组中的变异是变异性研究较少的来源。在自然中写作， COVID-19 宿主遗传学倡议3 ( www.covid19hg.org) 的成员) 报告了一项针对 SARS-CoV-2 感染的大型人类遗传学研究的结果。研究人员确定了人类基因组中影响 COVID-19 易感性和严重性的 13 个位置(或位点)。 科学家们已经知道人类遗传变异会影响传染病的严重程度，包括感染 SARS-CoV-2 4 - 6。遗传因素的影响范围很广，从可以区分个体出现轻微症状和危及生命的疾病7的罕见、高影响突变，到仅适度影响症状严重程度的更常见遗传变异5。 即便如此，与其他免疫介导疾病(如自身免疫性疾病)相比，传染病的人类基因组研究仍然很少。这有几个原因。其中最主要的是，传染病的研究通常侧重于致病微生物，而不是宿主。此外，与年龄或获得医疗保健等社会人口因素的影响相比，人类遗传变异对感染结果的影响通常相对较小8. 确定这些普遍温和的影响需要对大型、特征明确的人群进行研究，以产生足够的统计功效来揭示相关的遗传因素。最后，与慢性病不同，表征传染病严重程度和结果的窗口通常仅限于个人出现症状的短时间内。 在大流行开始时，作者通过迅速建立大型国际合作克服了这些挑战。这项由约 3,000 名研究人员和临床医生组成的合作包括来自 46 项研究的数据，涉及超过 49,000 名 COVID-19 患者和 200 万名对照个体，参与者来自 6 个祖先群体和 19 个国家。通过迅速行动，作者可以招募有症状的患者，并且通过建立国际合作，能够包括足够的参与者来克服统计能力的限制。此外，他们试图通过收集一些已知风险因素(如年龄和性别)的数据来解释社会人口因素的作用，并将这些信息包含在他们的统计分析中。 为了在所有 46 个研究组中获得可比较的结果，作者定义了 3 类分析：感染，包括医生确诊、实验室确诊或自我报告的 COVID-19 患者;住院治疗，其中包括实验室确诊的中度至重度 COVID-19 患者;重症、实验室确诊感染住院且需要呼吸支持或死亡的患者。为了确定与 COVID-19 易感性和严重程度相关的遗传变异，作者首先比较了每项研究中感染 COVID-19 的人和对照个体之间数百万个遗传变异的频率差异。然后，他们将所有 46 项研究的结果结合起来，以提高其数据的统计能力。 通过这种综合分析，作者确定了 13 个与 SARS-CoV-2 感染和疾病严重程度相关的基因座(图 1)，其中包括 6 个基因座在之前 COVID-19 人类基因组学研究中未报道4 , 5。四个位点影响对 SARS-CoV-2 的总体易感性，而九个位点与疾病严重程度相关。仅当分析中包括东亚血统的个体时，才发现了两个以前不相关的基因座，这突出了在人类基因组学研究中包括不同人群的价值。 　　 图1 | 识别与 COVID-19 易感性和严重性相关的人类基因组区域。COVID-19 宿主遗传学倡议3试图确定解释个体对 COVID-19 易感性以及疾病严重程度可变性的遗传变异。作者将 49,562 名 COVID-19 患者的基因组(包括因感染住院的 13,641 名患者和其中 6,179 名患有该疾病的重症患者)的基因组与大约 200 万名未感染的对照个体的基因组进行了比较。该比较指出了基因组(基因座)中的 13 个位置：其中 4 个基因座的变异与 COVID-19 的易感性相关，而其他 9 个基因座的变异与疾病严重程度相关。 为了更好地了解 COVID-19 的生物学特性以及将这些基因座与疾病结果联系起来的机制，作者寻找了每个基因座附近的基因(即“候选基因”)。他们确定了 40 多个候选基因，其中几个以前曾与免疫功能有关或在肺部具有已知功能，这表明作者的发现突出显示的基因组区域中的变异可能通过以下方式对 COVID-19 结果产生影响呼吸系统。 一个这样的例子是基因TYK2。该基因的变体可以增加对其他病毒、细菌和真菌9感染的易感性。与此一致的是，作者报告说，携带TYK2某些突变的个体因感染 SARS-CoV-2 而住院或患上严重疾病的风险增加。另一个例子是基因DPP9。作者在该基因中发现了一个变体，该变体会增加患 COVID-19 重症的风险。值得注意的是，相同的变异可以增加罕见的肺部疾病的风险，其特征是肺组织10瘢痕形成。 COVID-19 宿主遗传学倡议的这项研究是我们理解人类遗传学在 SARS-CoV-2 易感性中的作用的一个重要里程碑;然而，还有更多工作要做。未来的实验应该确定将鉴定出的基因组位点与 COVID-19 结果联系起来的所有基因、信号通路和生物学机制。 此外，尽管作者努力将基因多样化的研究组包括在内，但约有 80% 的参与者具有欧洲血统。未来的研究需要包含更多来自其他血统群体的个体，以确保结果适用于非欧洲人，并确定可能与其他血统人群风险相关的其他位点。 作者的研究中无法解决的另一个复杂问题是 SARS-CoV-2 基因组中的特定变异和人类基因组中的变异对疾病结果的综合影响。最后，正如作者所提到的，他们无法完全控制所有社会人口因素，例如获得医疗保健的机会。尽管这些非遗传因素不太可能解释所有的发现，但它们可能会使遗传变异与疾病结果之间的某些关联产生偏差。 尽管有这些限制，但研究结果的影响是深远的。这项研究不仅对于增进我们对人类对 COVID-19 易感性的理解很重要;它还强调了全球合作在澄清人类对传染病易感性变异的遗传基础方面的价值。在低收入国家，感染仍然是导致死亡的首要原因之一，并且由于气候变化、城市化和人口规模不断扩大，感染成为日益严重的全球威胁11。人类基因组学可以成为一种有效的工具，可以用来了解构成对特定感染的免疫反应的生物学机制，识别有风险的个体，并为现有或新出现的感染开发新的药物和疫苗。 参考 1.威廉姆森，EJ等。 自然 584 , 430–436 (2020)。 2.Wang, Z. & Tang, K. Nature Med。 26 , 458 (2020)。 3.COVID-19 宿主遗传学倡议。自然https://doi.org/10.1038/s41586-021-03767-x (2021) 4.严重 Covid-19 GWAS Group等。 N. 英语。J. 医学。 383 , 1522–1534 (2020)。 5.Pairo-Castineira, E.等。 自然 591 , 92–98 (2021)。 6.Casanova, J.-L., Su, HC & COVID 人类遗传努力。细胞 181，1194-1199(2020)。 7.Zhang, Q.等。 科学 370，eabd4570(2020 年)。 8.韦伯胡珀，M.，Nápoles，AM&佩雷斯稳定的，EJ JAMA 323，2466年至2467年(2020年)。 9.Minegishi, Y.等。 免疫 25 , 745–755 (2006)。 10.芬林，TE等。 自然基因。 45 , 613–620 (2013)。 11.世界卫生组织。流行病管理：关于重大致命疾病的关键事实(世卫组织，2018 年)。 了解翻译： 使用文档翻译功能 使用图片翻译功能 使用人工专业翻译 CAD图纸翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nature

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