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肠道菌群重组以帮助感染后防御

肠道菌群重组以帮助感染后防御


肠道内的微生物可以帮助阻止感染,但是所涉及的机制尚不完全清楚。现已发现,感染后微生物群落的变化提高了抵抗有害细菌的分子水平。

梅利莎·肯德尔(Melissa M.Kendall)和凡妮莎·斯佩兰迪奥(Vanessa Sperandio)

  

哺乳动物宿主与其肠道菌群(位于小肠和大肠中的微生物群落)之间的复杂相互作用会影响宿主的健康和疾病易感性。深入研究驱动这种相互作用的机械关系的一个主要挑战是微生物群中物种的高度多样性,这导致了每个个体1所特有的微生物特征,就像指纹一样。人们越来越认识到,肠道微生物群与引起疾病的微生物(病原体)对肠道定殖产生抗性有关。然而,对该现象的许多研究在很大程度上是描述性的,并且倾向于仅将特定的微生物群组成与健康或疾病状态相关联2。Stacy等人在《Cell》中写作。图3给出了详细的机制,揭示了微生物区系的变化如何驱动病原体入侵的抗性。

人们普遍认为微生物群会阻碍肠道病原体的定殖4,并且有几条证据支持肠道微生物群可能在限制病原体生长方面发挥作用的观点。例如,人们长期和/或高水平使用抗生素会促进艰难梭菌5(Clostridium difficile 5)的繁殖,这种细菌会引起严重的腹泻和结肠发炎,从而导致患病和死亡的高风险。微生物群落中物种多样性的低复杂性是工业化国家居民普遍观察到的特征,与传染病易感性增强有关6。此外,已经用抗生素治疗或在无菌条件下饲养的小鼠,因此缺乏微生物群,比具有正常微生物群的小鼠更容易受到肠道病原体的侵害7。

相反,某些微生物群落可能导致病原体的生长或在更高的毒力下感染。例如,不同的小鼠微生物群决定了对病原体啮齿动物柠檬酸杆菌的敏感性,这会导致结肠中一种异常生长,称为增生8。从易感动物到非易感小鼠的微生物菌群移植引起对啮齿类动物的感染易感性,而从非易感动物到易感动物的微生物菌群移植产生对感染的抵抗力8。流行病学证据表明,食源性空肠弯曲菌对感染的易感性在瑞典人中,取决于微生物群落的物种组成9。报道还强调了某些肠道病原体,例如小肠沙门氏菌和啮齿类梭状芽胞杆菌,如何利用宿主菌群线索来精确调节其代谢,并通过呼吸作用来产生能量。通过感测和响应这些线索,病原体也可以增加或其毒性剧目,其中使用定殖宿主的部件的减少表达10 - 12。

令人兴奋的研究开始研究微生物群在感染中的作用。这些工作不仅仅记录了感染与物种存在与否之间的相关性,或者物种组成的差异。它开始揭示微生物群的特定组成提供抵抗感染或帮助入侵病原体的机制。

Stacy及其同事报告说,在感染肠道病原体肺炎克雷伯菌后,小鼠抵抗这种细菌随后感染的能力增强(图1)。为了试图理解负责的途径,作者分析了微生物DNA,评估了感染后微生物群和幼稚微生物群(之前未接触过细菌的微生物群)的元基因组(在社区中检测到的所有微生物基因),以确定微生物如何可能会导致定植抗性。研究小组发现,编码牛磺酸等含硫分子代谢所需蛋白质的基因在感染后微生物群中比在原始微生物群中富集得多。

图1 | 肠道感染如何导致改变,从而增强防御能力。.png

 

1 | 肠道感染如何导致改变,从而增强防御能力。Stacy等。3报道了小鼠中诸如肺炎克雷伯菌等有害细菌的感染如何影响驻留的肠道细菌。a,得益于细胞色素氧化酶,肺炎克雷伯氏菌可以在哺乳动物的肠腔内生长并感染。该酶使细菌利用宿主肠道中的氧气通过有氧呼吸产生能量。b,被肺炎克雷伯菌感染后,牛磺酸分子的水平在肠道中上升。牛磺酸是由胆汁酸代谢产生的,胆汁酸从肝脏分泌到肠内。Stacy及其同事提供的遗传证据表明,感染后,可以使用牛磺酸的常驻细菌在肠道中变得更加常见。当细菌代谢牛磺酸时,它们会产生硫化氢气体。c,硫化氢抑制有氧呼吸,从而可以阻止有害细菌的生长。

胆汁酸是在肝脏中制成的,并储存在胆囊中,它们是牛磺酸在肠道中的主要来源。它们被分泌到肠中,以帮助脂肪食物和油脂的消化。微生物群的特定成员分解胆汁酸,释放出牛磺酸,牛磺酸可作为其他肠道细菌的能源。牛磺酸在细菌代谢途径中的使用产生了作为副产物的化合物硫化氢。在高浓度下,硫化氢可以抑制细胞色素氧化酶的活性,该酶催化氧依赖性(有氧)呼吸过程中发生的反应。

入侵的肠道病原体经常利用宿主产生的氧气通过有氧呼吸获得能量,从而在其定植宿主的努力中立足13Stacy及其同事报道了牛磺酸介导的感染后微生物菌群产生的硫化物分子(包括硫化氢)与伴随的病原体呼吸抑制(最终将抑制病原体的感染)之间存在相关性。作者证明了对两种病原体肺炎克雷伯菌啮齿类克雷伯菌的这种作用,这表明感染后的微生物群对入侵者提供了广泛的保护。值得注意的是,Stacy等。报告指出,在动物的饮用水中补充牛磺酸会产生类似的效果。牛磺酸是能量饮料的常见成分,这一发现对牛磺酸在肠内的作用很有趣。对此类机制的更深入了解可能为微生物群的精确操纵打开了大门,以抗击某些传染病。

这些结果表明,膳食补充某些代谢物,例如牛磺酸,可能提供一种重新编程微生物群的“新陈代谢”以增强对病原体抵抗力的方法。这项研究和其他研究确定了微生物群影响肠道病原体代谢,呼吸和毒力的机制,代表了宿主-微生物群-病原体相互作用领域的关键一步。

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