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剂量补偿凝胶

剂量补偿凝胶

得益于分子胶,雄性果蝇的单个X染色体可以与雌性动物的两个X染色体一样活跃。

 

来源于:mpg

2020年11月18日

雄果蝇只有一个X染色体,而不像雌虫那样只有两个。因此,它必须具有两倍的活性才能达到相同的“基因剂量”。如果那不起作用,那么动物就会死亡。弗赖堡马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所的研究人员现在发现,负责所谓的剂量补偿的MSL复合物如何能够将X染色体与其他常染色体区分开。Asifa Akhtar的团队在小鼠中创建了微型蝇染色体,并鉴定了识别X染色体必不可少的分子成分。研究表明,利用X染色体合成的MSL2蛋白和roX RNA,两个组分必须一起形成一种凝胶

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MSL2和仅由雄性X染色体合成的roX2 RNA形成了一种凝胶状的胶粘剂(绿色凝胶),可将果蝇MSL复合体特异性结合到果蝇的X染色体上。
 

©Shutterstock:Anusorn Nakdee和Holiday.Photo.Top; 大会:弗莱堡免疫生物学和表观遗传学MPI


女性拥有X染色体的两个副本,具有1000多个基因。另一方面,男人只有一个拷贝,而有一个低基因的Y染色体。在动物界的许多物种中也发现了这种染色体失衡。但是,“平衡”这些差异至关重要。例如,雌性只关闭人类和小鼠的X染色体之一,果蝇则接管了果蝇。男性负责工作。一种称为MSL复合物的表观遗传因子与单个雄性X染色体结合,并利用其组蛋白乙酰化功能来过度激活X染色体。通过这种方式,它试图达到与雌性携带的两个X染色体相同水平的RNA产生。如果此过程失败,则雄蝇死亡。 

“它使研究人员惊讶于MSL复合体如何知道八个飞行染色体中的哪个是X染色体,”弗莱堡马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所所长Asifa Akhtar解释说。这个问题促使她的团队设计出一种新颖而复杂的策略来研究MSL复合体如何识别X染色体。研究人员决定直接将MSL复合物移植到完全陌生的环境中:小鼠,而不是直接研究MSL复合物。 

小鼠的微型X染色体染色体

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Asifa Akhtar的团队能够通过在小鼠细胞中添加来自果蝇的MSL2和roX RNA来重建微型果蝇X染色体。使它们可见(右),并类似于在自然条件下进行剂量补偿时在雄蝇中也观察到的X染色体区域(由MSL复合物覆盖)。©免疫生物学和表观遗传学MPI / Keller-Valsecchi等。 


不寻常的研究方法的一部分是回到基础上,并在小鼠中逐个分量地重建蝇染色体检测机制。该团队首先在小鼠中表达果蝇的MSL复合体MSL2中的一种蛋白质。起初他们看不到任何效果。但是基于对苍蝇的先前研究,他们怀疑可能需要MSL复合体的其他组件:非编码RNA分子roX1和roX2。现在,研究人员在为小鼠细胞动态配置了MSL2和roX2 RNA之后,现在清楚地观察到,在细胞核区域内,roX2以及涉及MSL2和roX2的点的基因活性都有所增加。 

这些区域的特殊性质及其激活基因的潜力,非常让人联想到雄性蝇中由MSL复合体标记的X染色体上的区域。令人着迷的是,这些实验表明,在小鼠细胞中添加MSL2和roX2似乎足以在小鼠细胞中重建微型fly X染色体。这种创新方法强调了MSL复合体识别和激活果蝇X染色体第一步所需的最小分子成分。 

鉴定X染色体的分子胶 

现在,研究小组已经找到了形成微型fly X染色体的确切方法,他们将试管中的roX-RNA和MSL2两种成分混合在一起,以了解有关分子机制的更多信息。“当我们混合MSL2和roX RNA时,我们发现了一些有趣的东西。该研究的第一作者之一克劳迪娅•凯勒-瓦尔塞基(Claudia Keller-Valsecchi)说,这两种成分虽然都是孤立的液体,但它们开始形成球形颗粒,并变成了另一种看起来像凝胶的形状。有趣的是,RNA分子roX1和roX2均由X染色体上的基因编码,并且基因组中的该位置被用作MSL复合体组装的结合平台。 

研究人员现在怀疑,从X染色体合成的roX RNA会“捕获”附近的MSL2分子,这是因为它们具有相互作用的潜力,并且倾向于变成凝胶状。“存在的roX RNA的量很好地指示了MSL复合物可以找到X染色体的程度。当我们在实验中改变roX RNA的数量时,从X染色体合成的roX越多,MSL复合物就能将X染色体与常染色体区分开来越好。合著者费利西亚·巴斯利卡塔(Felicia Basilicata)。

弗赖堡大学的科学家们凭借他们的研究结果,发现了一种新机制,该机制被雄蝇用来区分和标记单个X染色体,并且是基于roX-MSL2凝胶由两种成分组装而成的。无法将这种凝胶混合在一起的雄蝇会死亡。“也可以想到,凝胶状态可以帮助吸引和捕获其他重要成分以进行剂量补偿,例如转录机制,这对于增加RNA的产生是必需的。” Asifa Akhtar解释说,未来的研究问题仍然需要解决适用。


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