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  • 刺激免疫系统对抗癌症
    Stimulating the Immune System to Fight Cancer刺激免疫系统对抗癌症　　Max Planck scientists from Dortmund find immunoregulatory substances with newly developed test system　　来自多特蒙德的Max Planck科学家从新开发的测试系统中找到免疫调节物质Cancer cells have evolved mechanisms to escape the body's immune defense. Agents that prevent immune escape are attractive targets for the development of new cancer therapies. A group of scientists led by Herbert Waldmann and Slava Ziegler at the Max Planck Institute of Molecular Physiology in Dortmund has now developed a new cell-based test system to identify immunoregulatory modulators. Screening a library of over 150,000 substances revealed several potent substances with unprecedented structure.癌细胞具有进化的机制来逃避身体的免疫防御。预防免疫逃逸的药剂是有吸引力的新癌症疗法的目标。一群由赫伯特沃尔德曼和斯拉瓦齐格勒领导的科尔克斯普朗克斯·斯普朗特·斯帕克·齐格勒在多特蒙德的Max Planck的分子生理学研究所现已开发出一种新的基于细胞的测试系统，以鉴定免疫调节剂调节剂。筛选超过150,000种物质的文库揭示了几种具有前所未有的结构的有效物质。384-well plate for the detection of potential Inhibitors.用于检测潜在抑制剂的384孔板。© MPI of Molecular Physiology©MPI的分子生理学Our immune system is very successful when it comes to warding off viruses and bacteria. It also recognizes cancer cells as potential enemies and fights them. However, cancer cells have developed strategies to evade surveillance by the immune system and to prevent immune response.我们的免疫系统在抵御病毒和细菌方面非常成功。它还将癌细胞视为潜在的敌人并与之对抗。然而，癌细胞已经发展出逃避免疫系统监视和防止免疫反应的策略。In recent years, fighting cancer with the help of the immune system has entered into clinical practice and gained increasing importance as a therapeutical approach. Current therapies apply so-called immune checkpoint inhibitors. Immune checkpoints are located on the surface of cancer cells and slow down the immune response. Targeting these checkpoints can release this tumour-induced brake. Another strategy developed by cancer cells to escape the immune response is the production of the enzyme indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO1), which metabolizes tryptophan into kynurenine and thereby interferes with the immune response in two ways: On the one hand, the depletion of tryptophan negatively impacts the growth of T cells, a central component of the immune response, which seek out and block cancer cells. On the other hand, the produced kynurenin inhibits T cells in the immediate environment of the cancer cells.近年来，在免疫系统的帮助下，打击癌症已进入临床实践，并获得了对治疗方法的重要性。目前的疗法适用于所谓的免疫检查点抑制剂。免疫检查点位于癌细胞表面上并减慢免疫应答。靶向这些检查点可以释放这种肿瘤诱导的制动器。癌细胞产生的另一种策略以逃避免疫反应是生产酶吲哚氨氨氨氨氨氨酸-2,3-二氧合酶（IDO1），其将色氨酸代谢成犬育植物，从而通过两种方式干扰免疫应答：一方面，色氨酸的耗尽对T细胞的生长产生负面影响，这是一种寻求和阻断癌细胞的免疫应答的中央组分。另一方面，所产生的kynurenin抑制癌细胞的直接环境中的T细胞。New Inhibitors against IDO1 – The Quest is on针对IDO1的新抑制剂——探索正在进行中IDO1 is in the focus of pharmaceutical research because of its cancer-driving effect. However, the search for IDO1 inhibitors has so far been only moderately successful and the first clinically tested IDO1 inhibitor, epacadostat, showed hardly any effect in clinical trials. However, it has not yet been possible to prove whether the inhibitor really blocks IDO1 in the tumour and whether the used dose is sufficient.由于其癌症驾驶效果，IDO1正处于药物研究的重点。然而，到目前为止，对IDO1抑制剂的搜索仅为中度成功，并且第一个临床测试的IDO1抑制剂EPACADOSTAT在临床试验中表现出几乎没有任何作用。然而，尚不可能证明抑制剂是否真正阻断肿瘤中的IDO1，并且使用过的剂量是否足够。In drug discovery, experimental test procedures, so-called assays, are employed to search for new disease modulators in large libraries of thousands of compounds. For this purpose, mostly biochemical assays are applied, where a biochemical reaction is impaired if a substance shows an inhibitory effect in the assay. However, this method has certain disadvantages and limitations, as the test takes place in a test tube and not in the natural, cellular environment of the enzyme. For instance, enzymes like IDO1 are less stable and more reactive outside the protective shell of the cell. In addition, cell-free assays cannot detect indirect inhibitors of the enzyme, that for example interfere with its production or with essential co-factors.在药物发现中，实验试验程序，所谓的分析，用于搜索成千上万化合物的大型文库中的新疾病调制剂。为此目的，施加大多数生物化学测定，如果物质显示测定中的抑制作用，则会损害生化反应。然而，这种方法具有一定的缺点和限制，因为测试在试管中进行，而不是在酶的天然细胞环境中进行。例如，酶像IDO1这样的酶在细胞的保护壳外的稳定性和更具反应性。此外，无细胞的测定不能检测酶的间接抑制剂，例如干扰其生产或具有必要的共同因子。Novel Cell-Based Assay Discovers IDO1 Inhibitors with Different Mechanisms of Action新的基于细胞的分析发现IDO1抑制剂具有不同的作用机制Scientists led by Herbert Waldmann and Slava Ziegler have now developed a cell-based assay for the discovery of new IDO1 inhibitors that overcomes the limitations of cell-free assays. Elisabeth Hennes, PhD student at the Max Planck Institute and first author of the study, employed a sensor that measures the conversion of the IOD1 substrate tryptophan into the metabolic product kynurenine in cell culture and thereby detects IDO1 activity. Based on this test strategy, several highly potent inhibitors with different mechanisms of action were identified from a library of more than 150,000 chemical substances: These include substances that directly switch off IDO1 as well as indirect inhibitors that prevent the production of IDO1 itself or that of its important cofactor heme.由Herbert Waldmann和Slava Ziegler领导的科学家现在已经开发了一种基于细胞的测定，用于发现新的IDO1抑制剂，克服了无细胞测定的局限性。 Elisabeth Hennes，Phd学生在Max Planck Institute和第一个研究的作者中，使用传感器，该传感器测量IOD1谱色氨酸的转化为细胞培养中的代谢产物犬留蛋白，从而检测IDO1活性。基于该试验策略，从150,000个化学物质的文库中鉴定出具有不同作用机制的几种高效抑制剂：这些包括直接关闭IDO1以及间接抑制剂的物质，以防止IDO1本身的产生或其重要的辅影子血红。"Unfortunately, previous attempts to find a compound that effectively stops the cancer-promoting activity of IDO1 in tumours have met with little success. However, the development of new compounds that can switch off IDO1 via different mechanisms of action could be a promising approach for immunotherapies in the fight against cancer. We hope that our newly developed cell-based assay could contribute to this area of research", says Slava Ziegler.“不幸的是，以前的尝试发现有效地停止肿瘤中IDO1的癌症促进活性的复合物已经满足了一点成功。然而，通过不同的行动机制切断IDO1的新化合物的开发可能是一个有希望的方法争夺癌症的抗击抗击抗击抗争性。我们希望基于细胞的测定可以促进这个研究领域“，斯拉瓦齐吉勒说。　　点击：查看有关医学文章查看双语译文文章使用双语译文翻译功能　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：mpg
    2021-03-30 18:14:54
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  • 炎症在胰岛素抵抗和精神分裂潜在作用：双向孟德尔随机研究
    炎症在胰岛素抵抗和精神分裂症中的潜在共同作用：双向两样孟德尔随机化研究测试仪器的异质性在基于所有SNP的分析中，大多数心肌异构性状表现出异质性的表现，这在炎症相关的SNP分析中降低了（S5-S8表2.炎症相关的心肌素SNP和精神分裂症MR分析。 风险因素方法基因组 - 宽的显着炎症相关的SNP名义上具有重要的炎症相关的SNPSNPS，不。赔率比（95％C.I.）p值纠正的p值SNPS，不。赔率比（95％C.I.）p值纠正的p值空腹胰岛素IVW / WALD比率12.95(1.38–6.34)0.0050.03551.74(1.08–2.98)0.0030.030加权中位数1.40(0.83–2.34)0.2031.000鸡蛋先生7.20(1.03–50.54)0.1410.987甘油三酯IVW / WALD比率0哦哦哦41.24(1.07–1.55)0.0040.036加权中位数1.26(1.06–1.50)0.0090.063鸡蛋先生1.29(1.02–1.63)0.1670.987HDL.IVW / WALD比率10.55(0.36–0.84)0.0050.03570.78(0.62–0.92)0.0040.036加权中位数0.77(0.64–0.94)0.0080.056鸡蛋先生0.68(0.51–0.91)0.0470.288空腹等离子体葡萄糖IVW.21.53(0.39–5.97)0.5371.00041.04(0.36–2.98)0.9451.000加权中位数1.08(0.63–1.86)0.7761.000鸡蛋先生8.44(0.65–120.54)0.4091.0002型糖尿病IVW.70.94(0.59–1.48)0.7761.000100.97(0.71–1.33)0.8501.000加权中位数1.05(0.26–4.32)0.9411.0001.05(0.74–1.48)0.7811.000鸡蛋先生1.40(0.32–6.08)0.6681.0001.42(0.59–3.38)0.4581.000HBA1C.IVW.71.20(0.67–2.13)0.5461.000101.02(0.64–1.61)0.9421.000加权中位数0.93(0.46–1.85)0.8321.0000.95(0.54–1.69)0.8651.000鸡蛋先生1.68(0.39–7.21)0.5081.0001.18(0.41–3.37)0.7671.000体重指数IVW.41.23(0.88–1.71)0.2291.000121.48(0.76–2.87)0.2491.000加权中位数1.15(0.80–1.65)0.4511.0001.16(0.85–1.58)0.3501.000鸡蛋先生0.77(0.33–1.79)0.6501.0003.36(0.61–18.45)0.3991.000LDL.IVW.130.96(0.79–1.17)0.6871.000230.93(0.79–1.10)0.4201.000加权中位数0.91(0.80–1.04)0.1811.0000.91(0.80–1.04)0.1290.987鸡蛋先生0.81(0.58–1.14)0.2541.0000.82(0.62–1.11)0.2200.987瘦素IVW.0哦哦哦21.56(0.77–3.17)0.2210.987葡萄糖耐受性IVW.0哦哦哦21.06(0.82–1.56)0.8821.000HDL=高密度脂蛋白; HBA1C =糖化血红蛋白;LDL =低密度脂蛋白; IVW =逆方差加权回归;SNP=单核苷酸多态性使用HOLM-BONFERRONI方法校正横断分析方法（IVW，加权中值和EGGER）ωno炎症相关的SNP包括istimates表示每个SD的精神分裂症（或每单位增加二进制曝光的数量）爱好者。T2DM）。结果）。基于仅用于T2DM，BMI和HBA1C的炎症相关的SNP，敏感性分析中的异质性存在有限的证据。 测试测量误差SNP-曝光关联的I2GX测试结果显示了潜在的测量误差的一些证据，其可能在用瘦素，葡萄糖耐量，T2DM和精神分裂症作为暴露的分析中偏置MR-Egger分析（S13结果）。图1.MR分析胰岛素抵抗表型（禁食胰岛素（A），甘油三酯（B）和HDL（C））和精神分裂症之间的检测缔合，突出相关的SNP。图中的点代表了基因组显着的显着胰岛素抵抗单核苷酸多态性（SNP）的关联及其与精神分裂症（Y轴）的关系和曝光（X轴）。 SNP由图中的绿点表示。炎-在基因组范围内的相关SNP由紫色边框表示。标称意义的炎症相关的SNP由红色边界表示。晶须代表标准错误。绘图线的线代表全部SNP（绿线）的逆差（> 1 snP）或线性回归（1snp），在基因组的意义（紫线）和标称炎症相关的snps中的炎症相关的snps意义（红线）。 讨论主要发现我们进行了双向的单态和多变量的两样本MR分析，使用大型有限的可用基因组数据集进行检查，以便首先检查支持胰岛素抵抗和相关心肌素质性状和精神分裂症之间的因果关系的关联，而第二，以检查是否存在证据支持炎症可能是胰岛素抵抗和精神分裂症的常见因果机制。使用我们的主要IVW分析方法，我们没有找到支持转基因心脏素质性状和精神分裂症之间的因果关系的证据。然而，我们发现使用加权中值方法的弱证据支持遗传预测甘油三酯和HDL与精神分裂症的因果关系，但这种关联在多种测试中没有存活校正，并且估计可能受水平肺部的影响。当我们检查与炎症相关的遗传变异时，我们发现了肠道耐受胰岛素抵抗表型的胰岛素抵抗表型与精神分裂症的关联的依据。使用与炎症相关的SNP的两个P值截止值，我们发现与精神分裂症相关的关联强度随着对炎症相关的SNP的特异性而增加。在MVMR分析中调整CRP，这些估计变得完全衰减到NULL。我们发现了双向分析的证据，以支持精神分裂症与胰岛素抵抗的因果关系（S1方法中的胰岛素抵抗（图C和D）。因此，我们的结果与胰岛素抵抗和精神分裂症的常见原因相一致 炎症作为精神分裂症和胰岛素抵抗的常见原因我们的结果表明，我们的炎症点为胰岛素再生和精神分裂症的常见原因（S1方法中的含有精神分裂症的常见原因。首先，我们没有发现令人信服的总体表达对于胰岛素抵抗和精神分裂症之间的因果关系（可能在S1方法中排出面板B）。其次，在我们对心脏异构性状的炎症相关变体的分析中，我们发现了强大而一致的证据，以支持禁食胰岛素，HDL和甘油三酯与精神分裂症的潜在因果关系，以及与精神分裂症的关联强度增加与炎症相关的SNP的特异性增加。第三，我们使用MVMR来证明在控制CRP后，初原常规炎症标志物，炎症相关遗传变异与精神分裂症完全衰减的炎症相关遗传变异之间的关联。该结果表明，观察到的炎症相关变体的关联至少部分地由炎症解释。结果，结果与炎症可能是胰岛素抵抗和精神分裂症的常见因果机制一致。胰岛素抵抗和精神分裂症之间的常见因果机制的证据可能有助于解释为什么Schizopheria即使在疾病的早期阶段也与胰岛素抗性的较高率相关，当药物和生活方式因素相对较小的累积效果[12,38]时，即使在疾病的早期阶段也是如此。因此，抗炎剂，其中几个已经表明治疗精神分裂症的症状[39]，应被视为预防和治疗精神分裂症中心肌差异的推定的毒性靶标。图2. MR分析了心脏差异特征和精神分裂症之间的测试关联。森林图在基于与每个危险因素（绿色）相关的所有单一核苷酸多态性（SNP），在基因组范围内的意义（紫色）和炎症相关的SNP，标称意义（红色）。有关每个分析中使用的SNP的数量，请参见表1和2。 HDL =高密度脂蛋白; T2DM = 2型糖尿病;BMI =体重指数; FPG=空腹血浆葡萄糖;LDL =低密度脂蛋白;HBA1C =糖化血红蛋白;葡萄糖=葡萄糖耐量。图3.在控制CRP遗传关联后胰岛素抵抗表型和精神分裂症的多变量MR分析测试缔合。森林图呈现或95％CIS用于逆转 - 方差加权回归（IVW）使用所有单核苷酸多态性（SNP）（深绿色）的胰岛素抵抗表型和精神分裂症之间的先生和精神分裂症，以及在控制这些SNP与C反应的关联之后蛋白质（CRP）使用多变量MR（MVMR）（浅绿色）。森林图还具有胰岛素抵抗表型和精神分裂症之间的IVW /WALD比率MR关联的或95％CIS，使用炎症相关的SNP（基因组 - 范围内意义=暗紫色;标称意义=RED），并控制这些关联之后SNP使用MVMR的CRP（基因组 - 范围意义=浅紫色;标称意义=浅红色）。 HDL =高密度脂蛋白。我们使用CRP，一种原型下游炎症标记，作为测量MVMR分析中的全身炎症效果的手段，而不是假设CRP在胰岛素抵抗和精神分裂症之间的关系中的特定作用。然而，CRP在横截面[40]和纵向[41]研究中，与精神分裂症相关，虽然这种发现受残留混淆和逆转因果关系的潜力有限。然而，有趣的是，先生发现曾致以遗传预测的CRP可能对精神分裂症有保护作用[21]，作者对遗传减毒的产生CRP的能力可能易于倾向于更加阴致和慢性感染。在我们的MVMR分析中，控制CRP后胰岛素抵抗精神分裂症关联的衰减与与暴露和结果相关的炎症一致，尽管与后者“负面”。需要进一步研究来探索CRP和精神分裂症之间的潜在机制。炎症相关分析中包含的许多SNP与中毒素和/或淋巴细胞相关。向淋巴细胞比（NLR）的升高的嗜中性粒细胞是全身炎症的标志物，已知与精神分裂症[42]和胰岛素抵抗有关[43]。我们无法在欧洲人群中找到大型GWAS研究，或其他炎症标志物，我们可能在MVMR分析中代替CRP。基于我们的研究结果，我们无法完全排除胰岛素再生可能介导炎症-精神分裂症关联（S1方法的Buare B）的可能性，因为证据较弱的证据表明没有对协会进行多次测试的纠正使用加权中值方法的甘油三酯和HDL与精神分裂症，以及在我们的MR-Presso敏感性分析中，来自异常纠正的IVW分析的证据表明甘油三酯和精神分裂症之间的可能关联。这些发现广泛地模拟了前以前的先生研究[17]，其仅报告了稳态模型评估（HOMA）之间的关联的弱证据，这是胰岛素抵抗的衡量标准。另一种研究博士[16]报道了禁食胰岛素和血基之间的遗传关联，尽管在对BMI调整后衰减的证据。要考虑BMI，我们获得了与胰岛素抵抗后的遗传变异有关的遗传变体的概要统计数据[11]。以前的MR研究包括一种革新的异质样本，增加了人口分层偏差的潜力。我们使用来自更良好的精神分裂症的种族均匀的Gwas遗传数据[24]。尽管如此，我们在全SNP分析中的结果建议甘油三酯和HDL的弱证据，这可能反映胰岛素再生表型，而这些证据在多种测试中没有存活纠正，并在更大的GWAS样本时需要复制。可用的。我们的调查结果对共同因果机制的影响不应分散临床医生的注意力，专注于与精神分裂症中的人们有关的心肌障碍障碍相关的可延展性生活方式因素的评估和管理。与精神分裂症有关的饮食较差，减少运动和吸烟的因素可以促使炎症状态[46]。因此，生活方式因素可以通过增加炎症和胰岛素抗性，最终导致T2DM和其他心血管疾病（CVD），使生活方式因子加剧炎症，胰岛素抵抗和精神分裂症之间的反馈环。除了抗炎药的潜在治疗潜力外，可延长的生活方式因素必须继续保持关键目标[47,48]，用于预防精神分裂症的人们的心脏异常发病率。 其他结果我们报告说，经过异常校正后，精神分裂症对BMI的保护作用薄弱。此查找使用LD分数回归的研究估算估算（53）虽然我们能够推进先前的发现，因为遗传相关分析无法测试结合方向。该发现表明，与血基- phrenia相关的体重增加是不可能成为疾病本身的特征，但可能归因于理性或生活方式的影响。此外，“贫胰岛素抗性”表型可能与较高水平的炎症相关[54]，并在肌肉型，特别是在较年轻的患者中，表型的“瘦”性质可能意味着重要的心细镜素调查可能被忽视。 优势和局限性本研究的优势包括使用大量的心细偶像性状和大GWAS数据集，我们能够测试特定的生物机制。我们选择SNP达到大型GWAS和Meta-Gwas的基因组显着性，用于胰岛素抵抗和相关的心脏素质性状。我们进行了一套全面的敏感性分析，以检查先生假设。此外，虽然弱仪器偏差可能是MR分析的因素，但在两个样本MR中，该偏差倾向于为空[55]，因此不会解释我们描述的正相关联。我们纠正了多次测试以最大限度地减少I型错误。我们的研究有一些限制。我们在已知的编码区域中没有选择SNP，例如曝光，例如胰岛素抵抗的IRS-1基因[56]。我们采取了这一步骤，假设可能尚未完全理解许多在剧中的机制。例如，虽然肥胖等心脏素质特性的可遗传性高达70％，但是目前通过已知的遗传变体解释的方差是这一小部分[57]。此外，从具有大样本尺寸的许多不同GWAS研究中选择SNP可能会增加曝光和结果变量之间的样本重叠的风险，并且可以根据重叠的比例来偏向任一方面的结果[27]。此外，对于我们的主要炎症相关的SNP分析，我们选择严格的P值阈值以定义炎症相关的SNP。在这样做时，我们可能忽略了一些具有真正炎症关联的SNP。结果，只有一种基因组显着的显着炎症相关的遗传变体，包括在禁食胰岛素和HDL的分析中，没有被包含用于甘油三酯的。因此，这些结果谨慎地考虑。然而，我们试图通过放松与炎症相关的SNP的p值阈值来解决这些限制，从而允许包括更多数量的SNP，并且禁食胰岛素，HDL和三胞外物的结果一致。然而，将炎症相关的遗传变异以放松的意义阈值含有可能增加对这些分析的仪器偏差弱的风险。在未来，更大且更好的GWA可以识别更多的SNP进行分析和更大的分辨率，可能发出更多数量的炎症相关的SNP，这有助于确认我们的发现。此外，我们用作心脏差异性状的代理的遗传变体的全系列基因产物是未知的，因此我们无法评论炎症以外的关联的潜在生物学机制，这也可能是相关的。最后，我们的分析基于来自大多数欧洲参与者的数据，因此目前尚不清楚我们的结果是否适用于其他人口。需要大规模的GWA和我们在其他人群中的分析的复制来回答这个问题。 结论很明显，某些抗精神病药和生活方式因素如吸烟，缺乏运动和贫困饮食是对精神分裂症的人们心脏异常合并症的重要贡献者。除此之外，我们的研究结果表明炎症可能是一个精神分裂症和心肌异构障碍的常见原因，这可能至少部分解释为什么他们在临床实践中如此通常共同发生。某些抗精神病药物的生活方式改性和仔细处方仍然是至关重要的可延展性目标，以减少可笑的心脏差异障碍的显着影响，使心理化症患者在精神分裂症中人们的生活质量和长度。此外，我们的研究结果表明，靶向炎症可能是治疗和预防精神分裂症人士的心脏障碍的重要治疗目标。未来的研究应该寻求检查生物机制，这是如何同时增加炎症的炎症和精神分裂症的风险。 支持信息S1方法。概述炎症，胰岛素抵抗和精神分裂症之间关联的潜在机制的定向无循环图。（docx）S2方法。 GWA用于SNP选择。（docx）S3方法。 SNP用作禁食胰岛素，甘油三酯和高密度脂蛋白的仪器。（docx）S4方法。 SNP用作禁食血浆葡萄糖的仪器。（docx）S5方法。 SNP用作2型糖尿病的仪器。（docx）S6方法。 SNP用作体重指数的仪器。（docx）S7方法。 SNP用作葡萄糖耐量的仪器。（docx）S8方法。 SNP用作低密度脂蛋白的仪器。（docx）S9方法。 SNP用作糖化血红蛋白的仪器。（docx）S10方法。 SNP用作瘦素的仪器。（docx）S11方法。 MR分析方法。（docx）S12方法。炎症相关的SNP用于禁食胰岛素，甘油三酯和高等脂蛋白。（docx）S13方法。炎症相关的SNP用于低密度脂蛋白。（docx）S14方法。炎症相关的SNP用于禁食血浆葡萄糖。（docx）S15方法。炎症相关的SNP用于糖化血红蛋白。（docx）S16方法。炎症相关的SNP适用于2型糖尿病。（docx）S17方法。炎症相关的SNP用于体重指数。（docx）S18方法。有关精神分裂症的炎症相关的SNP。（docx）S19方法。 SNP用于CRP在MVMR分析中。（docx）S1结果。多变量MR（MVMR）结果对胰岛素抵抗表型暴露（全SNP分析）加入CRP作为暴露。（docx）S2结果。胰岛素抵抗表型暴露（炎症相关-SNP分析）的多变量MR（MVMR）结果，加入CRP作为暴露。（docx）S3结果。 MR分析使用所有SNP进行精神分裂症和心脏素质结果。（docx）S4结果。炎症相关的精神分裂症SNP和心态代谢结果之间的关联。（docx）S5结果。 Cochran Q用于异质性和MR-EGGER截距测试的所有心肌肌肉SNP和精神分裂症之间的卧式肺部互联器。 （docx）S6结果。 Cochran Q对水平胸膜复制的异质性和MR-EGGER截距测试的测试，用于炎症相关的心肌素SNP和精神分裂症之间的关联。（docx）S7结果。 Cochran Q用于异质性和MR-EGGER截取试验，用于水平胸膜复合物，用于精神分裂症SNP和心脏素质结果之间的关联。 （docx）S8结果。 Cochran Q对水平胸膜复制的异质性和MR-EGGER截取试验，用于炎症相关的精神分裂症和汽车 - 调节结果之间的关联。（docx）S9结果。 Cardometabolic All-SNP分析MR-Presso测试，用于检查和矫正水平型肺炎。（docx）S10结果。 MR-Presso与炎症相关的心细素SNP检测检查和矫正水平肺炎。（docx）S11结果。精神分裂症All-SNP分析的MR-Presso试验，用于检查和矫正水平型肺炎。（docx）S12结果。炎症相关的精神分裂症SNP分析的MR-Presso试验检查和矫正水平膜质。（docx）S13结果。 I2GX统计，检查MR-EGGER分析的“无测量误差”（NOME）假设的潜在违反潜在违规。（docx）S1清单。闪光先生：加强孟德尔统治研究报告的准则。（docx）S2清单。频闪：报告观察研究指南。（docx）S1图。森林图说明使用所有SNP（绿色）和炎症相关的SNP（紫色）作为结果的精神分裂症MR分析。（docx） 致谢作者希望感谢Isobel Stewart博士（剑桥大学）的方法论建议和支持。 作者捐款换景图：本杰明E.佩里，斯蒂芬野生，雷切尔集成，克劳迪娅朗南 - 伯格，尼古拉斯j伯拉姆，彼得。琼斯，戈兰米khandak.数据策策：本杰明I. Perry。正式分析：Benjamin I. Perry，Hannah J. Jones，Amy M.Mason。资金收购：本杰明I. Perry。调查：本杰明I. Perry，Stan Zammit，雷切尔Upthegrove，艾米M. Mason。方法论：BenjaminI. Perry，斯蒂芬伯尼斯，汉娜J. Jones，Stan Zammit，Rachel Upthegrove，艾米M. Mason，Felix R. Day，ClaudiaLangenberg，尼古拉斯J.Wareham，彼得B. Jones，GolamM.Khander。资源：GOLAM M。 khandak.监督：斯蒂芬博尔，汉娜。琼斯，乳房公司，瑞士河，菲利克斯。天，尼古拉斯h。伯拉姆，彼得。琼斯，戈兰米khandak.可视化：本杰明I. Perry。写作 - 原稿草案：本杰明I.Perry。写作 - 评论与编辑：Benjamin I.Perry，Stephen Burgess，Hannah J.Jones，Stan ZamMit，雷切尔Upthegrove，艾米M. Mason，Felix R. Day，Claudia Langenberg，尼古拉斯J.Wayham，Peter B. Jones， Golam M.Khandaker。ps：参考部分因字数问题，暂无展示，建议到原网站查看 　　点击查看：查看文章上部分内容更多医学分类文章使用专业级医学翻译使用文档翻译功能　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：plos
    2021-03-29 18:34:25
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  • 炎症在胰岛素和精神分裂症中潜在共同作用
    炎症在胰岛素抵抗和精神分裂潜在作用：双向孟德尔随机研究本杰明·佩里 ，斯蒂芬·伯吉斯(Stephen Burgess)汉娜·琼斯(Hannah J.Jones)，斯坦·扎米特(Stan Zammit)，雷切尔·阿普特格罗夫(Rachel Upthegrove)，艾米·梅森(Amy M. Mason)，Felix R. Day，克劳迪娅·兰伯格(Claudia Langenberg)，尼古拉斯·韦勒姆(Nicholas J.Wareham)彼得·B·琼斯(Peter B.Jones)戈兰·坎德克(Golam M. Khandaker) 发布时间：2021年3月12日 　　1 剑桥大学临床医学院精神病学系，英格兰剑桥大学，　　2 剑桥郡和彼得伯勒NHS基金会信托，剑桥，英格兰，剑桥大学，剑桥大学，英格兰，英国剑桥，大学医院Bristol NHS基金会信托和布里斯托大学，布里斯托尔(Bristol)，英国布里斯托尔大学，5个学术中心心理健康，人口健康科学，布里斯托尔大学布里斯托尔，布里斯托尔，英格兰，6MRC神经精神遗传学遗传学和基因组学中心，卡迪夫大学，卡迪夫，威尔士，伯明翰大学伯明翰大学，英国，8家公共卫生和小学Care，剑桥大学，剑桥，英国，9剑桥大学MRC流行病学组　　临床医学学院，剑桥，英国 摘要背景胰岛素抵抗易于心脏差异障碍，这是具有精神分裂症的共同组合的，是精神分裂症中显着过量死亡率的关键贡献者。合并症的机制仍然尚不清楚，但观察性研究分别在精神分裂症和心肌差异障碍中具有隐蔽的炎症。我们的旨在审查是否存在遗传证据，即胰岛素抵抗和7个相关的心细素质性状可能因精神分裂症而导致有因而，以及表达是否支持炎症，作为心脏异构障碍和精神分裂症的常见机制。 方法和调查结果我们使用来自大多数欧洲成年人的基因组 -宽协会研究的摘要数据来自大型成分（葡萄糖和胰岛素相关的特征（魔术）的荟萃分析，具有高达108,557名参与者;糖尿病遗传学复制和元分析（图）特色至435,387名参与者;全球脂质遗传遗传群系（GLGC）具有高达173,082名参与者;遗传调查的人类学性状（巨头）具有高达339,224名参与者;精神科学基因组学联盟（PGC），高达105,318名参与者;和心脏队列基因组流行病学的老化研究（收费）联盟，最多可达204,402名参与者）。我们进行了两个样本的单一和多变量孟德尔随机化（MR）分析测试（i）10个心脏素质性状（禁食胰岛素，高密度脂蛋白和代表胰岛素抵抗表型的静脉，和7个相关的心细素状性状：低密度脂蛋白，空腹血糖，糖化血红蛋白，瘦素，体重指数，葡萄糖耐量和2型糖尿病）可能是因脑血症的因果关系;（ii）炎症可能是这些表型的共同机制。我们控制了一套详细的敏感性分析，以测试有效的MR分析的假设。我们没有找到统计上的重要证据，以支持心肌异质特征和精神分裂症之间的因果关系，反之亦然。然而，我们报告了遗传预测相关的炎症相关的胰岛素抵抗表型（升高的凝胶胰岛素（升高的凝胶胰岛素（枸杞比或= 2.95,95％CI，1.38-634，Holm-Bonferroni校正的P值（P）= 0.035）和较低的高密度脂蛋白（WALD比率或=0.55,95％CI，0.36-0.84; p = 0.035））与精神分裂症有关。这些关联的证据在调整C-后，这些关联的证据衰减到多变量MR分析中的零点。反应性蛋白质，原型炎症标记:(禁食胰岛素沃尔德比或= 1.02,95％CI，0.37-2.78，P = 0.975），高密度脂蛋白（沃尔德比或= 1.00,95％CI，0.85-1.16; p = 0.849），表明可以通过炎症充分解释联想。一种潜在的研究是来自我们用作曝光代理的遗传变体的全系列基因产品是未知的，因此我们无法评论外部的潜在生物逻辑机制炎症，也可能是相关的。 结论我们的研究结果支持炎症作为胰岛素抵抗和精神分裂症的常见原因的作用，这可能至少部分解释为什么在临床实践中通常共同发生特征。炎症和免疫途径可以代表用于预防或治疗精神分裂症和合并胰岛素抵抗的新型治疗靶标。需要未来的工作来了解炎症如何有助于精神分裂症和胰岛素抵抗的风险。 作者摘要 为什么这项研究完成了？ l 糖尿病如糖尿病的心肌异构疾病高于精神分裂症的人群比在一般人群中高达30％，并且是患有精神分裂症人民的10至15年缩短的预期寿命的主要原因。l 胰岛素抵抗，糖尿病前体，有时可检测到他们的年轻人对精神病的第一集，这表明慢性生活方式和临床因素，例如吸烟，物理不活跃和药物副作用可能无法完全解释合并症。l 炎症一直与精神分裂症和心肌差异疾病一致，因此可能是精神分裂症和心肌障碍疾病的常见机制。这可能有助于至少部分解释为什么有人精神分裂症还具有较高的心肌酶障碍，超过常用的生活方式/临床因素。 研究人员做了什么并找到了什么？ l 为了检查胰岛素抵抗和7个相关的心细素质性状是否会导致精神分裂症风险，或反之亦然，我们进行了双向，两种样品，单位和多变量和多变量的孟德尔随机激励（MR）分析。 MR方法使用遗传变体作为可修改的暴露的代理，以解除逆转因果关系和未测量混淆的问题。l 为了测试假设，即炎症可能是精神分裂症和心肌差异疾病的常见机制，我们还研究了与炎症相关的遗传变体的子集以及心脏素质的特征。我们还将多变量MR（MVMR）用作灵敏度分析，以调整C反应蛋白（CRP），初原炎蛋白（CRP），作为系统炎症的一般下游标记。l 在校正多种测试之后，总体而言，心脏差异性状特征和精神分裂症之间的因果关系中没有明显的证据，反之亦然。然而，我们发现证据表明，支持炎症相关的胰岛素抵抗表型与精神分裂症的因果关系。l 在调整CRP后，在MVMR分析中完全在MVMR分析中衰减了炎症相关的胰岛素抵抗表型与精神分裂症的证据，建议这些关联可能是通过炎症的基础。 这些发现是什么意思？ l 这些结果表明，心脏叶片性状性状不太可能在精神分裂症的发病机制中具有因果作用，反之亦然。然而，我们的结果表明，荷荷与精神分裂症和胰岛素抵抗的风险有关，这可能至少部分解释为什么它们在临床实践中常见。l 治疗或预防炎症可以是用于预防和/或治疗精神分裂症和共血管胰岛素抵抗的推定治疗选择。l 未来，需要更多的研究来了解侵入炎症的生物机制可能会如何增加精神分裂症和胰岛素抵抗的风险。 介绍精神分裂症是一种复杂的行为和认知综合征，其特征主要受到感知和认知的中断[1]。它的寿命患病率约为0.4％[2]，但具有显着的全球性疾病负担[3]。心尖紊乱高于精神分裂症比一般人群更常见的常见程度高达30％[4]，是这些患者过早死亡的主要贡献者[5]。他们在精神分裂症中的普遍性增加是通常归因于抗精神病药的不良反应[6]或生活方式因素，如身体不活动和饮食不佳[7]，但这不太可能是整个故事。虽然上述因素导致累积风险随时间[8]，但最近的案例对照研究的荟萃分析表明，凸起的空腹胰岛素，升高甘油三酯和低高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的表型，指示胰岛素抵抗[9-11]和相对较年轻的抗精神病药患者合并，患有一集心理症（FEP）[12,13]，并且横向于年轻人的精神病症状[14]。因此，内部抗性，这是2型糖尿病（T2DM）和肥胖的显着风险因素，可能与精神分裂症有因果关系或分享病理物理学机制。该领域的大多数现有研究是横截面，因此无论心细镜障碍是否是疾病的原因或后果（即，逆向Cau-saly）。例如，1纵向研究发现，没有证据表明儿童胰岛素抵抗与晚期青春期后精神病风险的证据[14]。此外，虽然有多种潜在的混淆，但仍然是对横截面和纵向研究的限制的剩余混杂，但仍然是相关的。 Mendelian随机化（MR）分析可以通过在概念中随机继承的遗传变异作为可修饰的暴露的uncounded代理来解决这些限制，以检查曝光是否可能对疾病结果具有因果效应[15]。心细镜和精神分裂症的研究人员是有限的，专注于一套非常有限的心肌曝光，并报道了混合发现[16,17]。据我们所知，缺乏研究广泛的心脏差异性特征和Schizophre之间的关联先生。这些研究可能有助于确定这些身体和精神疾病的常见可能因果危险因素和病理生理机制。炎症可能是患有心肌障碍疾病和精神分裂症的病理物理学相关。循环炎症标志物的较高含量与精神病和心脏异构障碍都有关，横向和纵向纵向和纵向[18-20]。先生研究炎症，特别是C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）和精神分裂症之间的潜在因果关系[21,22]。 CRP和IL-6也涉及胰岛素抵抗的发病机制[23]，并且可以夸大胰岛素抵抗对年轻成人心理风险的影响[14]。然而，为了我们的知识，研究先生研究了炎症是否可能与胰岛素抵抗和精神分裂症有关，例如，通过调解或常见的因果机制。因此，我们已经进行了一项研究，以检查有关炎症，胰岛素抵抗和精神分裂症之间的潜在关系的4个情景的研究（1）炎症是胰岛素抵抗和鞘磷氏菌属之间的常见原因（混淆）; （2）胰岛素抵抗介导炎症和精神分裂症之间的关联;或相反亦然; （3）炎症是精神分裂症和胰岛素抵抗之间的常见原因（混血剂）; （4）精神分裂症介导炎症和胰岛素抵抗之间的关联。有关所提出的机制，请参阅S1用于定向非循环图（DAG）的方法。首先，我们进行了MR分析以测试是否有10个与胰岛素抵抗的心肌素质性状（禁食胰岛素，甘油三酯，HDL，低密度脂蛋白（LDL），空腹血糖（FPG），体重指数（BMI），葡萄糖耐量，瘦素，糖化血红蛋白（HBA1C）和T2DM可能因精神分裂症而导致。为了测试关联的方向，我们使用基因预测的心细素质性状水平作为暴露和精神分裂症作为结果，反之亦然。接下来，我们检查炎症是否可以使用MR分析与每个心肌特性的遗传变体相连的MR分析来连接胰岛素抵抗和精神分裂症的共用机制。炎症变异也与炎症的标志物相关。最后，我们使用多变量MR（MVMR）分析来控制CRP的心肌异构性遗传关联，一种丙型型一般炎症标志物，我们用作全身炎症的一般措施。 方法选择与心肌异构性状相关的遗传变异和精神分裂症对于禁食胰岛素，甘油三酯和HDL，我们使用了一组53个单核苷酸聚合物（SNP），报告与最近的META基因组 - 范围协会研究（GWAS ）188,577个欧洲成年人，调整为BMI [11]。在我们的研究中，我们包括SNP达到相应特征的基因组显着性。还获得了来自近期大型GWA的6个相关的连续（FPG，HBA1C，LDL，BMI，瘦素和葡萄糖TOLIB）和1个二进制（T2DM）心肌素质性状的6个相关的连续（FPG，HBA1C，LDL，BMI，Leptin（T2DM）心肌标签（S2-S10 ods）。根据40,675例和64,643例欧洲管制，我们从最近的精神科基因组织联盟（PGC）和64,6433次，从最近的Gwas获得精神分裂症的总结统计数据。在暴露和结果样品之间的样品重叠程度可能是低的，因为从不同的联盟获得了暴露和结果数据[25]。 伦理声明我们的研究是对上述公共数据的次要分析。根据原始GWAS议定书的所有参与者寻求知情同意，并由原始GWA作者获得GWA的所有道德批准。统计分析作者在2019年潜在构思的分析计划，但没有正式存放在存储库或数据库中。计划以外的所有描述的分析除以下外，分析：a）以较严格的意义阈值分析炎症相关的SNP（参见下面炎症相关的SNPS部分的分析）;b）MVMR分析，包括CRP（参见下面的炎症的“调整”部分）。根据主要分析的发现，对这些分析进行了构思和进行，进一步探测炎症可以解释结果。我们获得摘要级数据（SNPRS编号，β-系数或对数量（或），标准误差或95％置信区间（CIS），效果等位基因，其他等位基因，P值，效果等位基因频率，样本量，来自每个GWA的案例/控制数量。如果在结果数据集中不可用特定仪器SNP，我们使用LDLink [26]使用链接不平衡（LD）标记（R2> 0.8）找到代理SNP [26]。基于匹配的等位基因，等位基因统一，由此产生的仪器被群集为LD以确保独立（分开10,000kb对，R2 <0.001）。在回文SNP的情况下，使用等位基因频率信息可以推断前向股线。我们进行了双向分析（即，以精神分裂为曝光和心脏差异特征为结果）来检查结合方向。使用TwoSampleMR包（V0.5.4）[27]进行统计分析（r基金会，统计计算，维也纳，奥地利）[28]。我们的主要MR分析方法是逆差率加权（IVW）回归，其中至少两种暴露SNP可用于分析。如果有一种曝光SNP用于分析，我们使用了沃尔德比例。我们还进行了加权中位数和MR-EGGER回归分析（S11方法）。对于精神分裂症的二进制结果，连续曝光的估计（禁食胰岛素，HDL，甘油三酯，LDL，FPG，BMI，HBA1C，葡萄糖耐量和瘦蛋白）代表了Log-odds转化为ORS的比率，代表每标准曝光的平衡（SD）和95％CIS风险的增加。对于二进制曝光（T2DM），估算值代表每单位的精神分裂症增加T2DM的log-odds。对于连续的心态代谢结果，β-系数表示精神分裂症的降价每单位的暴露的SD增加，具有标准误差（SES）。我们进行了几种敏感性分析，以检查我们的结果有效性。使用Cochran Q测试检查每种分析中包含的SNP中的异质性。我们使用MR-Egger回归拦截检查了水平型Pleiotropy，以及更强和稳健的方法来检测水平型胸部和异常值，“先生普利奥罗因残留和和异常值”（MR-Presso）[29]。使用MR-Presso，我们使用全局测试来检查水平型计算机，从而在明显的情况下，使用该方法校正通过异常删除的IVW估计（S11方法）。我们使用i2statistic [30]检查了SNP曝光关联中的测量误差。根据加强先生研究（STROBE-MR）指南[31]（S1清单）以及加强流行病学（STROBE）陈述[32]的观察研究报告（S2清单）的报告。使用与炎症相关的SNP分析接下来，我们仅使用与炎症相关的SNP来分析MR分析，因为每个心肌差异的危险因素是精神分裂症的结果的乐器变量。我们这样做是为了测试这些SNP可以代表涉及炎症的机制的假设。这可以通过例如常见的因果基础（S1方法中的面板A）或通过垂直（介导）膜[27]（S1方法中的面板B）。我们使用Phenoshannerv2（剑桥大学，英国）[33]检查与每个心肌差异危险因素相关的每一个SNP，以鉴定与炎症的量度相关的SNP，定义为细胞因子的血液浓度/计数（如趋化因子，干扰素，白细胞介素，淋巴因子或肿瘤坏死因子），急性期蛋白（例如，CRP）或免疫细胞（例如，中性粒细胞和淋巴细胞）。主要是，在基因组宽的意义（P <5×10-8）中，我们认为炎症相关的SNP以最大化特异性。我们还通过在较少严格的标称意义阈值（P<1×10-4）下包括炎症相关的SNP来进行敏感性分析，以增加与炎症相关的SNPS的敏感性[34]（S12-S17方法）。使用相同的方法，我们鉴定了与炎症相关的精神分裂症SNP（S18方法），并用作MR分析中的仪器变量作为结果作为结果。调整炎症作为后HOC敏感性分析来估计上述任何相关的关联是否可以通过炎症解释，我们使用53个SNPS进行MVMR分析[34,35]用于禁食胰岛素，甘油三酯和HDL，代表胰岛素抵抗表型，如将精神分裂症暴露为结果，在调节这些53个SNP与CRP的关联之后。我们选择了CRP，因为它是一种广泛使用的全身炎症的下游衡量标准，并且可以获得来自CRP的大型GWA的公开数据。基于204,402名参与者的最近大型GWA获得了CRP的总结统计数据[36]。对于CRP作为MVMR中的暴露，我们使用的所有独立（10,000kb对，R2 <0.001）SNP，报告称为CRP条件相关并位于CRP编码区内（S19方法）。多重测试的校正利用Holm-Bonferroni校正方法估计统计显着性[37]，对每个分析阶段测试的曝光数进行核心。 结果MR分析使用与胰岛素抵抗和其他心脏异质特征相关的所有遗传变异使用主要IVW分析方法，我们没有找到基因预测水平与精神分裂症的基因预测水平与精神分裂症之间的关联的重要证据。使用加权中值方法进行遗传预测水平的基因预测水平（加权中值或= 1.26; 95％CI，1.06-1.50;校正P = 0.090）和HDL（加权中值或= 0.79; 95％CI， 0.65-0.95;纠正p = 0.126），具有精神分裂症未存活校正多次测试（表1）。表1.使用所有SNP的心肌素质性状和精神分裂症MR分析。 风险因素SNPS，No.a方法赔率比（95％C.I.）p值纠正p值空腹胰岛素9IVW.1.13(0.76–1.70)0.5481.000加权中位数0.98(0.68–1.41)0.9201.000鸡蛋先生9.24(1.82–46.97)0.0280.280甘油三酯9IVW.1.16(0.86–1.56)0.3341.000加权中位数1.26(1.06–1.50)0.0090.090鸡蛋先生1.31(0.84–2.03)0.3081.000HDL.14IVW.0.94(0.71–1.23)0.6491.000加权中位数0.79(0.65–0.95)0.0100.126鸡蛋先生0.67(0.45–0.99)0.0670.670空腹等离子体葡萄糖18IVW.1.07(0.87–1.31)0.5221.000加权中位数1.01(0.84–1.23)0.8871.000鸡蛋先生1.13(0.74–1.74)0.5841.0002型糖尿病27IVW.0.93(0.78–1.12)0.4701.000加权中位数0.93(0.80–1.09)0.3751.000鸡蛋先生1.03(0.66–1.62)0.8951.000体重指数81IVW.1.05(0.89–1.24)0.5541.000加权中位数1.07(0.92–1.24)0.3831.000鸡蛋先生1.43(0.97–2.10)0.1031.000HBA1C.36IVW.1.01(0.76–1.32)0.9561.000加权中位数1.12(0.82–1.51)0.4831.000鸡蛋先生1.33(0.79–2.23)0.2951.000葡萄糖耐受性7IVW.0.98(0.85–1.14)0.8001.000加权中位数1.10(0.87–1.15)0.9931.000鸡蛋先生1.85(0.95–3.32)0.0940.940LDL.74IVW.0.99(0.93–1.05)0.6791.000加权中位数0.97(0.90–1.03)0.3221.000鸡蛋先生0.98(0.90–1.07)0.6921.000瘦素4IVW.1.97(0.90–4.31)0.0910.910加权中位数1.18(0.66–2.11)0.5791.000鸡蛋先生3.29(0.56–17.22)0.3581.000HDL=高密度脂蛋白; HBA1C =糖化血红蛋白;LDL =低密度脂蛋白; IVW =逆方差加权回归;SNP=单核苷酸多态性聚集独立后剩余的SNPs数量B使用HOLM-Bonferroni方法进行校正的每种分析方法（IVW，加权中值和MREGGER），用于10个心肌标记的方法，估计为每种SD的精神分裂症估计或每单位的精神分裂症（每单位增加T2DM的曝光量的单位增加）。 MR分析使用与炎症相关的胰岛素抵抗和其他心肌酶特征的遗传变异分析在测试仅针对心脏异质特性的基因组显着的显着炎症相关的SNP后，我们发现炎症相关的遗传预测的禁食胰岛素（WALD比率或= 2.95; 95％CI，1.38-634;校正P = 0.035）的证据证据HDL（WALD比率或= 0.55; 95％CI，0.36-0.84;校正P = 0.035），具有精神分裂症。我们不能包括任何用于甘油三酯，瘦素或葡萄糖耐受的基因组与炎症相关的变体。在我们的敏感性分析中，以炎症相关的心细素变异在不太严格的意义阈值下，证据持续存在炎症相关的遗传预测的禁食胰岛素（IVW或=1.74; 95％CI，1.08-2.98;校正P = 0.030 ）和HDL（IVW或=0.78;95％C.I.，0.62-0.92;用精神分裂症矫正p= 0.036.此外，我们发现了转基因炎症相关甘油三酯协定的表达（IVW或=1.24;95％C.I.，1.07-1.55;用精神分裂症校正p= 0.036（表2;图1和图2）。 调整炎症与精神分裂症的炎症相关SNP的MVMR分析表明，在控制这些变体的遗传关联，在基因组和名义上的炎症相关的SNP的分析中，在控制这些变体的遗传关联之后完全减弱的单一可变的关联。意义水平。控制CRP对基于所有遗传变体的MR估计有疏忽影响（图3，S1和S2结果）。 使用精神分裂症作为暴露进行双向测试在校正多次测试后，我们没有发现精神分裂症和任何心肌特征之间的统计学意义的MR关联（S3结果，S1图）。同样，在校正多次测试后，我们没有发现炎症相关的精神分裂症变体的统计学上显着的炎症相关的精神分裂症变体与心肌特性进行了多种测试（S4结果，S1图）。 测试水平胸膜使用MR-EGGER回归拦截测试，我们发现了全SNP分析中BMI和HDL潜在水平曲线的证据，但没有证据表明炎症相关的SNP分析中的任何心肌异常暴露。然而，使用MR-Presso，我们发现证据表明，水平的Pleiotropy可能对全SNP分析（全局测试的P值为P值为所有�0.020）的所有心肌曝光产生的估计，以及炎症相关的SNP中的LDL和T2DM分析。遵循MR-Presso校正后，甘油三酯与精神分裂症在全SNP分析中的基准相关的证据（MR-PressoIVWβ= 0.23，SE 0.06，P = 0.008），但纠正了其他曝光的IVW估计没有显着改变。在双向分析中，MR-Presso和MR-EGGER回归截取的SUG染色的水平胸膜复合物影响HDL，BMI和LDL的结果（所有P <0.05）。追求异常更正，有证据表明精神分裂症对BMI（β= -0.04，S.02，P = 0.014）的弱保护作用。 MR-Presso另外揭示了影响禁食胰岛素，甘油三酯和T2DM的结果的水平肺活灭（P用于MR-Presso全球测试，S5-S12结果），但纠正的IVW估计没有显着改变。 　　点击查看：查看文章下部分内容更多医学分类文章使用文档翻译功能使用专业医疗翻译　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：plos
    2021-03-29 18:08:31
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    2021-03-28 14:30:20
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    2021-03-27 14:30:36
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  • 肿瘤细胞上的细菌肽可能是免疫治疗的靶标
    　　来自侵入肿瘤细胞的细菌的蛋白质片段可以呈现在肿瘤细胞表面并被免疫系统识别。这一发现可能对癌症的免疫治疗有影响。　　安吉利卡·里默(Angelika B.Riemer) PDF版本人的肿瘤被微生物1定居，微生物1统称为肿瘤微生物群，可以影响肿瘤的微环境，例如，通过引起炎症或局部免疫抑制2。这可能导致人体免疫系统对肿瘤的反应方式发生变化，并可能改变对治疗的反应3。但是，肿瘤内细菌本身是否可以被免疫系统识别?Kalaora等人在《自然》杂志上撰文。图4显示被称为肽的细菌蛋白质片段被呈递给肿瘤细胞表面的免疫系统，并被被称为T细胞的免疫细胞所识别。该发现可能被用于癌症免疫治疗。　称为肿瘤抗原的分子可使免疫系统将肿瘤细胞与健康细胞区分开。每个细胞都包含抗原加工机制，该机制可使抗原衍生的肽通过细胞表面称为人白细胞抗原(HLA)的专门分子呈现给免疫系统。被免疫细胞识别的HLA呈递的肽称为表位。　　肿瘤抗原分为两大类：肿瘤相关和肿瘤特异性5。肿瘤相关抗原在正常组织和肿瘤中都有表达，因此不容易激活免疫反应。但是，如果增强了免疫反应，就有可能对表达抗原的正常组织产生有害的自身免疫反应。但是，由于通常在多种类型的肿瘤中和许多患有癌症的人中发现与肿瘤相关的抗原，它们可以成为广泛应用的免疫疗法的良好靶标。相比之下，肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞上表达，因此是针对肿瘤进行特异性免疫攻击的理想靶标。一种亚型，新抗原是由肿瘤特异性基因突变引起的，因此新抗原通常是肿瘤特异性和患者特异性的。　　一种称为黑色素瘤的皮肤癌具有三类已知的肿瘤相关抗原，其细胞通常携带许多遗传突变，从而导致新抗原6发生的可能性很高。因此，已经在肿瘤抗原的发现和癌症免疫疗法发展前沿7 - 9。因此，Kalaora等人的观点是合适的。使用黑色素瘤样本来描述另一类潜在的肿瘤抗原。 　作者着手研究了9个人的17种黑色素瘤转移(当癌症从其原始部位扩散到身体其他区域时形成的肿瘤)的细菌成分。他们发现，在同一个人的不同转移灶中，有时在不同人群的样本中，细菌的组成高度相似。这一发现表明特定的细菌种类是黑色素瘤所共有的，这与先前的研究报道了特定于不同类型癌症的肿瘤微生物群1一致。作者还证实，这些细菌存在于黑色素瘤细胞中，而不是周围的细胞外微环境中。　　Kalaora及其同事继续研究了这些细胞内细菌的肽是否以与其他细胞内抗原相同的方式被提呈给免疫系统。为此，他们使用了一种基于质谱的方法，称为免疫肽组学，可以直接检测HLA呈递的肽。他们在样品中发现了来自33种细菌的近300种肽。在同一人的一个以上肿瘤和不同人的肿瘤中发现了几种肽。　　 接下来，作者问细菌肽是否真正由黑色素瘤细胞呈递，而不是由称为抗原呈递细胞(APC)的免疫细胞呈递，该抗原呈递细胞检测，吸收病原体并将其呈递给免疫系统的其他细胞。作者使用免疫细胞标记蛋白将细胞从两个黑色素瘤样品中分离为APC和肿瘤细胞。免疫肽组学揭示了两组细胞均呈现细菌肽。APC和肿瘤细胞均呈递了一部分肽段，这表明同一肽段既可以通过在APC上呈递而启动免疫反应，又可以成为对肿瘤细胞进行免疫攻击的靶标。研究人员随后发现，从黑素瘤中分离出的T细胞(可识别HLA呈递的肽)与已鉴定的细菌肽发生了反应，综上所述，Kalaora及其同事的研究结果表明，肿瘤展示的细菌肽可能是以前无法识别的一类肿瘤抗原(图1)。但是，仍然存在几个问题。作为真正的肿瘤抗原，已鉴定的细菌物种不应侵入非肿瘤组织，并且其肽不应出现在非肿瘤细胞的HLA上。如果检测到该表现，则该肽将不符合免疫治疗目标。此外，细菌肽似乎非常丰富(至少与已鉴定的黑色素瘤新表位的数量相比7))，为什么人体对黑素瘤没有有效的免疫反应?需要进一步研究肿瘤展示细菌肽与患者信息相结合，以阐明该肽的潜在临床作用。这些数据可能有助于研究人员为癌症免疫治疗方法选择合适的细菌靶标。　　 　　图1 | 由细菌触发的抗肿瘤免疫的途径。Kalaora等。4报告指出某些细菌可以从一种称为黑色素瘤的肿瘤中侵袭细胞。来自细菌的分子的肽片段通过称为人类白细胞抗原(HLA)的蛋白质呈现在肿瘤细胞表面。称为T细胞的免疫细胞识别并激活这些呈递的肽。因此，细菌肽可能是一种先前无法识别的肿瘤抗原-一种使T细胞能够将肿瘤细胞与正常组织区分开的分子。　　总之，由Kalaora等人鉴定的细菌肽。可能是免疫疗法的诱人靶标。由于细菌肽是“非自身的”，因此相对容易引起针对它们的强烈免疫反应，并且如果可以确定它们未出现在任何正常组织中，则无需担心自身免疫。因此，肿瘤展示的细菌肽可以作为人与人之间共享的肿瘤特异性抗原，这是一种罕见而有用的治疗组合，迄今为止仅在病毒诱导的肿瘤中可见，其中抗原表位可源自引起病毒癌的蛋白质5。最近的数据表明，肿瘤侵入的细菌可能是一个普遍的现象1，2。因此，Kalaora及其同事的工作可以为鉴定多种肿瘤类型中共有的肿瘤特异性抗原奠定基础。 　　点击查看：更多有关医学文章更多生物学分类文章使用文档翻译功能查看文档翻译使用教程　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：nature
    2021-03-26 19:26:26
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  • 想批量翻译文档怎么办？这招赶紧学起来
    有时候我们需要将文档里的外文翻译成中文，可能是翻译Word文档、也可能是翻译pdf文档甚至ppt、excel，当内容多时如果一对一的翻译方式真的很费时间，各个文件的格式不同操作也很麻烦，那有没有办法可以一次性的解决这些文档翻译呢？还真有，请继续看完。想批量翻译文档怎么办？这招赶紧学起来第一步：打开福昕翻译官网 【文档翻译】功能，选择文件一起移动到上传文档页面，也可以点击上传按钮选择文件。第二步：上图我移动了两份文件，分别是Word文档、pdf文档，一份是54页、10页，选择翻译语言：系统会自动识别原文的语言，点击下拉语言框选择翻译后的语言就可以；选择翻译需求：如果文件里有CAD扫描件就需要选择【专业版】文档翻译。最后点击【开始翻译】第三步：译文操作，翻译后文件信息右侧的【删除】按钮会变成【阅读】按钮，点击阅读就可以在线阅读文件了，还可以选择下载，下图是下载后文档的样式，可以保持原文格式和排版不改变。整个操作很简单，就是上传文件选择语言最后点击翻译，因为怕首次使用的小伙伴看不懂，特意说的比较详细，点击右上角登录附近的【我的翻译】可以随时查看历史翻译的文档和操作下载的，这么好用的文档翻译你学会了吗？
    2021-03-26 18:11:50
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  • 你还在为CAD图纸翻译苦恼吗？福昕翻译来帮你！
    CAD图纸如果自己翻译需要把译文挖出来，翻译后在回填，操作麻烦还不算上学习使用CAD软件的时间，因与一般的文件翻译相比较复杂，所以不少的翻译软件就不支持翻译CAD要不然就是非常的昂贵！说到翻译不少人该说百度翻译、有道翻译，是的这两个翻译平台文字翻译功能不错，但是提起文档翻译、CAD图纸翻译功能，就不得不提及福昕翻译了，为什么？操作简单：1.打开 福昕翻译 -文档翻译功能，将需要翻译的文件上传（可批量拖动文件上传）。按需翻译：2.上传文档后按照自己的翻译需求选择，CAD图纸翻译选择【专业版】翻译，人工排版支持扫描件，30分钟内出稿，文档翻译要求高也可以选择。点击【开始翻译】，其余交给福昕翻译，等待译文翻译即可。两步操作就可以得到译文，就算关闭网页也没有关系，下次打开福昕翻译官网登录后点击【我的翻译】，历史翻译文档都没随时查看随时下载！
    2021-03-25 17:17:43
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  • 天文学家在M87的黑洞边缘的磁场进行了成像
    事件Horizon Telescope（EHT）协作，他们在2019年发布的黑洞中发布的第一个图像，今天是Messier 87（M87）Galaxy中心的大量对象的新视图：它如何看待偏振光。这是第一次天文学家能够测量极化，磁场的特征，这靠近黑洞的边缘。该图像显示了M87中的黑洞的偏振视图。线标记极化的方向，这与黑洞阴影周围的磁场有关。信贷：EHT协作当今，制作了一个黑洞的第一个镜像的活动地平线望远镜（EHT）协作，今天揭示了Messier 87（M87）Galaxy中心的大量物体的新视图：它如何看待偏振光。这是第一次天文学家能够测量极化，磁场的特征，这靠近黑洞的边缘。观察结果是解释M87 Galaxy如何偏离5500万光年，能够从其核心发射能量喷气机的关键。“我们现在看到了下一个关键的证据来理解黑洞周围磁场的行为，以及在这个非常紧凑的空间区域的活动如何能够驱动强大的喷流，这些喷流远远延伸到星系之外，”EHT偏振工作组的协调人、拉德布德大学的助理教授莫妮卡·莫斯西布罗德斯卡说在荷兰。2019年4月10日，科学家们释放了一个黑洞的第一张照片，揭示了一个带有深色中央区域的亮环结构
    2021-03-25 17:05:49
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  • 超硅酸和扭转染色质纤维,竞争通过蛋白来驱动回路挤出
    超硅酸和扭转染色质纤维之间的熵竞争通过伪拓扑结合的休蛋白来驱动回路挤出 RenataRusková1,2 和Dušanracko1，* 　　引文：Rusková，r。 RACKO，D.超硅酸和扭转染色质纤维之间的熵竞争通过伪拓扑结合的CONSIN驱动回路挤出。生物学2021,10,130. https://doi.org/10.3390 /Biology10020130 　　学术编辑：伊恩威尔和卡罗琳A.奥斯汀 　　收到：2020年12月3日 　　接受：2021年2月3日 　　发布时间：2021年2月7日 　　 版权所有：©2021由作者。被许可人MDPI，巴塞尔，瑞士。本文是在Creative Commons归因(CC)许可的条款和条件下分发的开放式访问文章 　　1 聚合物研究所，斯洛伐克科学院，DúbravskáCESTA3,84541布拉索夫，斯洛伐克; renata.ruskova@savba.sk。 2 塑料，橡胶和纤维(IPMFCFT)，化学和食品技术，斯洛伐克理工大学，81237 Bratislava，斯洛伐克 简单的简介：染色质动力学和染色质结构是聚合物物理学和活性生物过程的双向关系。由于对计算生物学和建模领域的研究，计算机模拟在研究这些复杂关系方面是必不可少的。现在普遍认为，在染色质的中间排序范围内发生的环状结构是通过涉及专门蛋白质(结构维持络合物或SMC)的环形挤出机制形成。虽然SMCS的电机活性很长一段时间，但最近发现了Cohesin的运动活性(戴维森2019)。虽然Cohesin的运动活动的证据缺失，但是计算机模拟发现了可以有效地驱动Loop挤出的其他机制，但计算机模拟已经发现了没有SMC的运动活动。这些机制考虑了通过渗透压转录驱动的环路挤出或熵驱动的环挤出。在以前的模型中，我们已经表明，通过在转录期间形成的perectoneme，可以在机械上按压携带手铐构象的休蛋白，在手铐的接头部分上施加压力。在当前的工作中，我们使用粗粒化分子模拟来进一步探索由超录制驱动的挤出，同时采用更低的超级超录。此外，最近的作品有利于辛酸在纤维上的非拓扑结合，这将解决一系列拓扑问题，同时绕过坐在DNA上的其他分子机械。我们通过计算机模拟显示，超卷绕可以驱动环路挤压而不利用机械推动Cohyin手铐的接头部分。因此，该工作解决了分子生物学中的当前问题，并采用了研究中的先进方法和原始解决方案。 　　 摘要：我们提出了一种用于休尼蛋白介导的环形挤出模型，其中环路挤出通过超硅酸纤维和扭转的染色质纤维之间的能量差来灌注。通过不同的阴性摩擦在Cohonein环和染色质纤维之间的施加摩擦来控制不同水平的阴性超级含量。通过与TOP1相关的RNA聚合酶产生负超级卷的速度保持恒定，并且对应于每秒10个转动。该模型通过粗粒分子模拟测试，在普通纤维和周围介质的2至200倍之间的各种摩擦范围内进行测试。较高的摩擦允许积累的超级煎锅，而产生的挤出速率也增加。所得对给定范围的研究摩擦的挤出率在1至10kbps之间，但观察到高摩擦处的速率的饱和度。计算出的联系地图表明在较低水平的超录体中获得的定性改善。数学方程的配合定性地再现了从仿真获得的超级录的环尺寸和水平，并支持所提出的熵驱动挤出机构。 Cohesin环在纤维上伪拓扑上束缚，该模型表明拓扑结合不是必需的。 关键词：DNA;染色质;聚合物;分子动态;粗粒模拟;超级录;环挤压　　 　　　　1. 介绍 　　DNA是一种高度结构组织的生物聚合物，允许活细胞中遇到的高水平压实[1]。从其双螺旋结构开始，可防止分子绕其轴线自由旋转，进一步缠绕蛋白质，产生称为核蛋白的DNA蛋白质复合物[2]。核体是染色质的基本构建块。结果，染色质更准确地看到比分子更准确地看到纤维。每单位长度DNA的核体的数量因生物体对生物而变化[3]。通过接头DNA分离核体，接头DNA的尺寸在扭转刚度方面确定染色质纤维的生物物理性质[4]。 　　此外，在更高水平的组织中，染色质纤维形成环。首先在20世纪70世纪70世纪70年代末端观察到循环的溶解中期染色体，其显示出约100kb的环蛋白支架[5]。在20世纪80年代初提出了一种形成这些环的第一广义机制，而提出了在环形成中参与的专用蛋白质复合物的存在[6]。自20世纪90年代以来，我们已知三种称为结构维持的蛋白质或SMC，能够进行这种作用，即凝结I和II和Cohyin[7]。在2010年代初期，通过克莫摩尔组构象捕获方法，Hi-C的方法确认了环间染色体中的环的存在[8-10]。观察到的接触概率的区域进一步被命名为拓扑关联结构域(TAD)可能是由于与细菌染色体中长期存在的拓扑结构域的相似性。如今，SMC在来自细菌对人类生物体的环形成和染色体组织中的作用通常被接受[11]。虽然SMCS的电机状活动的直接证明是待处理的，但它已经规范了很长时间，并且由Marko等人提出了第一个模型。 2012年[12]。多次实验表明了凝结夹蛋白运动活性的证据。较少，最终由Dekker等人提供第一个直接证明。通过使用荧光显微镜的视频记录，显示由Coninsins[13]显示不对称的环形挤出。 Cohesin的电机活性是一个更复杂的故事，并且只有最近的论文在脱蛋白DNA中显示出弱的运动活性，并且在体外实验中存在蛋白质载体Nipbl [14]。随着时间的推移，出现了几种用于蛋白质介导的回路挤出机制的机制，其中蛋白质可以作为活性电机起作用，其中仅通过粗粒模拟仅少数少数已经进行了建模和模拟[15]。在其他机制中，现有模型提出了蛋白质和蛋白质的起伏作用 　　通过转录[16]或通过渗透压驱动的挤出方法[17,18]。 　　在转录驱动的环挤出的情况下，我们提出了一种模型，其中在转录期间产生的超级卷轴从Cohonein环的一侧积聚，这是Cohyin [19]的染色质纤维夹杂物的有利图片之一。模型中的童宾戒指拓扑地以手铐的形式拓扑上拓扑。通过推动的超级卷轴推动手铐的关节部分，移动环并挤出环。被证明的模型在模拟对称和不对称环挤出方面是成功的，并且它足够快，以模拟每秒千克底对的生物学相关速度的挤出。同时，它解决了沿着超录的梯度自然移动的运动方向性的问题，从回路内的超录到域的边界。该转录也是在细胞中自然发生的过程，因此为环路挤出后的驱动力提供了优雅的解释。 US早期考虑的转录驱动环挤出的模型[20]，涉及通过转录诱导的超铜诱导的染色质纤维直接推/挤压核苷酸纤维。在我们之前的工作[20]中，我们还考虑了所需的整个超级锆循环以重组的情况，因为它通过与坐在所形成的环基底部的CTCF蛋白质接触来阻止植入的CTCF蛋白质[20]。在这里，考虑到超级硅酸和扭转染色质纤维之间的熵竞争导致环路挤出的模型，我们集中了在生成相对简单的环路形成TAD的情况下。众所周知，众所周知，在活性基因[21]的启动子附近，在转录开始之后，Cohesin环分开该区域，其中超录的区域可以通过相关的DNA拓扑酶的作用放松。用CTCF在TADS边界[22]。在我们目前的模型中，我们专注于考虑一种转录RNA聚合酶的最简单情况，以恒定速度进展，并且不会处理如此有趣的问题，因为如果我们有两个会聚或发散聚合酶会发生这种情况。 　　在过去两年中发现的范围中，我们对Tran-Scription驱动的环路挤出的计算模型需要与最近的实验结果进行调和。首先，我们以前的模拟中遇到的超级录最终变得非常强大，这尚未在人染色质中实验实验观察;此外，这种密集的超级录制将导致观察在接触贴图上的抗对角线特征，这是不希望的。其次，也许更重要的是，Davidson等人的作品。 [14]和Kim等人。 [23]表明，休肽在最伪拓扑上或非拓扑上以最伪拓扑或非拓扑纤维结合，因此转录驱动的环挤出不应利用在Cohesin手铐的接合部分上推动。非拓扑结合还为避免通过实验最近观察到的分子机械的蛋白质或SMC的葡萄蛋白或SMC的最简单的解决方案[24]提供了避免了分子机械的简单方法[24]。 　　因此，纸张的目的是展示转录驱动的环路挤出的模型是否可以根据新的实验发现，以及转录仍然可以在较低水平的超录和休宁装载时驱动环挤出的时间以非拓扑方式在纤维上。最后但并非最不重要的是，我们表明这种环境中的转录驱动挤出仍然能够在生物学相关的时间来控制环路挤出，并且其机制可以通过与环路挤出的熵模型找到相似度来解释。 　　2. 材料和方法 　　我们在可伸展的模拟包装中对柔软物质进行了粗粒的分子动力学模拟[25,26]。该模型由几个关键组件组成。首先，我们使用圆形串珠链具有扭转刚度，以挤出染色纤维的一部分。使用圆链以代表染色质纤维的原因是消除聚合物末端的尺寸效应和效果。染色质纤维的一个珠子对应于σlj= 10nm，其含有400bp的DNA缠绕在两个核体[27]和〜70 bps的接头DNA。我们的串珠链的总尺寸为150个珠子，其表示较小的60kbp循环。珠子通过强烈的谐波电位束缚，并且安装了以排除排除的体积的完全排斥的相互作用电位。此外，我们施加弯曲刚度Kb = 5，使纤维持续长度为50nm [28]。典型的串珠链模型没有扭转刚度。为了将扭转刚度包括到模型中，我们包括额外的虚拟珠子，该虚拟珠子没有排除的体积相互作用，并且仅展示具有周围介质的流体动力阻力γ。这些额外的珠子相对于染色质链的主轴连接，它们设定为γ=γr= 1。随后，这些围绕围绕扭转电位互锁，该扭转电位为扭转变形产生能量惩罚。在我们之前的工作中可以找到如何建立具有扭转僵硬的聚合物模型的参数和详细程序，并在我们之前的工作中找到[29-31]。 　　此外，为了模拟Cohesin环，我们使用较小的串联螺纹以伪拓扑方式拧在圆形染色质链上，用单环与两个纤维一起形成。环由14个珠子组成，每个珠子表示10nm。这使蛋白质的最大尺寸在约50nm长的杆状配置中，在实验报道的10和20nm之间的纤维上螺纹上的开口的尺寸为[32]。为了模拟咖啡蛋白和染色质纤维之间的摩擦，水动力阻力γ(XC)=γc的虚拟围绕珠粒和相邻的真实珠子是 　　对于在环的内横截面中发现的特定珠子的增加，沿着模拟光纤定义为XC。在模拟中，我们调查了增加阻力γc对累积超录和环路挤出速度水平的影响，而我们使用γc的值在比实际珠粒γr= 1的拖动大的2到200倍之间。要在光纤上加载环，我们使用了Bonato等人描述的修改方法。[33]。首先在折叠的手铐构象上围绕装载珠子(XC= 0)定位，其缠绕在纤维周围的两个珠子的两个环。在下一步中，重新安装咖啡蛋白的弯曲刚度，从而导致折叠的手铐配置的开口。除了这些初步步骤之外，还除去了产生手铐配置的接合部分之间的珠子之间的键。同时，Cohesin环和装载珠之间的排除体积相互作用增加到3σB(同时在1σB处保持纤维珠子之间的排除体积)，以防止伪拓扑螺纹环从链条滑动。排除体积的增加的尺寸可以代表RNA聚合酶+TOP1电机的增加，这在纤维上装载后，开始在环后面的超级录制。表S1中提供了具有我们粗粒模型中采用的相互作用参数和模型方程的珠子设置的概述。 　　与古典串珠式型号相比，我们模型中的另一个先进特征是表示引入负超细量的有源生物分子机的电动机。概念上，该电动机由与TOP1 TOPOISOMERASE相关的RNA聚合酶组成，所述拓扑酶消除正超级录制，留在系统中仅留下负极超芯片的助焊剂[34]。在以前的作品中，我们显示了两个电机的实施，以恒定的速度和恒定力引入负超级录制[30]。在本模型中，我们使用电动机引入负面超级录，恒定速度为每秒10个转换。 　　在我们的模型中实现的一个新功能正在移动缺口的刻痕，允许释放超录。这些放置在移动的Cooin戒指之前放置了一个珠子。我们已经实施了该特征，以消除模拟的尺寸效果，并结合一个假设，即通过TopIIB的TAD边界在TAD边界处快速地放松的超录的假设[22]。 　　为了校准我们的模拟时间单位，我们使用与我们在超级录制上的工作中的工作方法类似的方法作为DNA的衰退的驱动力[35]。我们首先进行了一系列模拟，以找到模拟电动机的旋转速度，其中γc=γr= 1，即在池内和纤维之间没有过度摩擦，并且未观察到超录的积累。我们在每36,000个集成时发现了我们的电机一次。随后，我们在非常长的仿真运行中观察到非常长的模拟，并且没有观察到池内环的视觉扭动或明显推动。我们的集成步骤设置为Δτ= 0.0025时间单位，一个完全旋转花了90个时间单位。接下来，我们确定了关系模拟时间单位与DI SeTefano等人使用的方法之间的模拟时间单位和物理时间。这样的时间单元对应于Stokes的时间τ=6πησ3/ kbt =4.5μs*η，其中η是周围介质的粘度[36]。为了每秒获得10个轮换，我们认为周围介质的粘度是纯净水的240倍。该值是合理的，因为在实验上报告了活细胞中的分子吹拍存在的粘度值，纯水的220,000倍[37]。 γC= 2γR的最长模拟需要三周时间才能模拟，并且最短的时间，γC= 200γR的运行，花了大约两天。通过使用增加的粘度来校准有助于节省计算时间并使通过摩擦速度更快地进行摩擦介导的环路挤出的模拟。 　　此外，我们采用了计算分析工具来计算挤出的循环中的扭曲和扭曲先前[38]。 　　3. 结果与讨论 　　3.1. 粘着剂施加的摩擦力控制毛圈的挤出速率 　　正如我们在介绍中提到的那样，目前有几种现有机制驱动环路挤出。最近发现Cohesin可以表现出弱的电动机，积极挤出染色质纤维。在NIPBL装载机存在下，该活性在体外实验中显示了剥夺DNA的体外实验[14]。在使用的能量方面相对较弱，但在2.1kbps的挤出速率方面，这种电动机活动相对较弱[14]。除了Cohesin作为电机的经过验证的能力，还有其他不同的机制，提出有效地挤出纤维并因此能够增强挤出[16-18]。这些包括纯粹衍射回路和转录驱动的挤出。在我们以前的转录驱动挤出模型中，我们表明，转录过程中产生的超级卷积可以非常高效，强大用于挤出环[18]。然而，我们之前的模型本质上预期的Cohonein环的手铐构象和机械推动了手铐的关节部分上的新出现的超级卷轴。因此，我们想测试具有转录诱导的超级录的模型是否仍然可以增强改性条件下的环路挤出。在这些条件下，休蛋白由具有两个纤维的单环表示，但仍然在环和纤维之间诱导摩擦。纤维和休蛋白之间的摩擦水平旨在用于控制积累的超录的水平，并且可能是环挤出速率。尽管可以通过改变电动机的速度来控制超级录的水平，但超录的产生速度是通过RNA聚合酶产生的每秒约10转的生物固定参数[39]。因此，我们假设改变产生超级录制的电动机的速度是不正确的。我们考虑改变Cohesin和纤维之间的摩擦作为最佳选择。 Stigler等人的实验工作。表明这种摩擦可以非常高，使得Cohesin的自我扩散在没有主动过程的帮助下，在生物学上合理的时间内有效的环路挤出需要太长的时间[40]。另一方面，Co的摩擦和纤维之间的摩擦不仅会通过影响纤维的轴向旋转而改变超级录制，而且还将施加更高的粘性和纤维的互平移运动，即环的扩散。这使得摩擦与池中的累积和共同扩散之间的关系相当不普通，并且需要被模拟探索。 　　这决定了模拟中的第一步，当构建模型之后，我们通过施加的池内和纤维之间的不同摩擦进行了一系列模拟。这些模拟在挤出速率作为摩擦的函数方面表现出明显的效果和系统依赖性(图1A)。首先，我们观察到通过使用所谓的伪拓扑结合中的纤维的单个环来挤出环挤出[14]。在下一步中，我们使用模拟时间评估了循环的大小。计算出的循环大小L相对于模拟时间导致循环挤出速率，我们稍后在讨论结果中显示(图3)。从模拟中，我们观察到，在从电动机朝向由圆形串联环的域的方向上向圆形串联的磁盘的相对侧向远离串珠，沿着圆形串联表示的域的相对侧，沿着圆形串联的侧面的相对侧，绕环的持续运动方向地挤出。链。这种定向运动即使对于在γc=2的水平施加的情况下施加的非常低的摩擦而占上风。在池内和光纤之间非常高的摩擦的情况下，运动更加直接，循环尺寸的瞬时值的波动得多图1b)。挤出也变得非常对称。在模拟中最高γC的情况下整个环的挤出时间比最低γC=2快15倍。在采用低γ的情况下，挤出变得更加随机和不对称。仿真还表明，当γc从2〜20的增加速度升高4次时，环挤出速率对摩擦的依赖性饱和饱和，但进一步增加了γc的10至γc= 200倍速度挤出2次。这表明存在最佳摩擦的值介导环挤压，之后环挤出速率达到其最大值，后来较高的摩擦，挤出可能会降低甚至停止。然而，在我们的模拟中，我们不会探索高的摩擦，因为这需要减少集成步骤，并且在计算时间方面会使模拟不可行。 　　 　　(a) (b) 　　图1.环路挤出的模拟。 (a)回路尺寸显示为Cohyin环和染色质纤维γc= 2,5,200和200之间的四个摩擦设置的时间依赖性。图表表明环路挤出率增加，摩擦较大环的位置。红线显示通过提出的差分方程系统的数值求解来获得的配合来描述熵驱动挤出的过程(方程(1)和(2))。(b) 在它们的尺寸方面，循环各个臂的环形挤出的进展被计算为环在臂上的位置和电动机的位置的差异。该图表明挤出变得更随机，用于γC的较低设置，使挤出也更加不对称。 作为施加摩擦的函数，在挤出回路内的超煎料的积累中也发现了差异。我们在挤出回路内评估了挤出回路内的超级录，而超级录的数量和密度(图2)。为此，我们计算的挤压环中的卷曲和扭曲，该挤压环绕在染色质纤维上的幼枝上的核苷酸纤维的位置χc界覆盖。计算的扭曲和扭曲的总和根据富勒的定理提供了链接数ΔLK的值[41]。这可用于计算SuperCoiling的密度为σ=(LK LK0)/LK0 =ΔLK/ LK0，其中LK0是缓和状态的连接数，并且在这里，它将对应于松弛DNA的匝数的数量LK0=〜40转束[42]。在挤出回路期间，通过纤维的弛豫部分的流入来宽松地放松环路中的超级录制，而且通过纤维的轴向旋转来通过轴逸出通过环。在模拟期间，执行从几十到数百个电动机的旋转。这与循环的大小一致，即60 kbp;因此，整个纤维的挤出应该花费10多秒钟的时间。以每秒10个转率的速率引入超级录制的聚合酶的总旋转数量应为数百个。计算的链接号表示，在大伽马的情况下，放宽约87.5%的旋转。在具有低γC的模拟的情况下，由于轴向旋转以及将超级硅酸盐部分的超级滤育物流过池内环的染色蛋白中的超级螺旋部分中的超级涂层溶解到环中，回路均损失高于99%的旋转。链接号的波动在其幅度方面主要来自扭曲的波动。在具有较低设置γC的系统的情况下，整体波动更加强烈。在摩擦较低的情况下，超录的积累具有强烈的非平衡特征。另一方面，在更大的摩擦力的情况下，　　超螺旋的积聚强烈地限制了轴向旋转引起的超螺旋的渗出，而超录的电机与幼耳的位置梯度快速重新建立，产生线性依赖性Δlk随时间推移。 　　 　(a) (b) 　　图2.超级录的模拟。(a)图表显示了白色公式ΔLK=ΔTW+ΔWR的链接号的累积。链接号的累积显示为在Cohyin环和染色质纤维γc= 2,5,20和200之间的四种摩擦设置中的时间依赖性。(b)作为σ=获得的超级录制的密度ΔLK/L.红线是由求解描述超级录制的差分系统的辅助系统，其具有由池内位置限定的移动可渗透的边界。 　　3.2. 转录驱动环挤出的数学模型 为了理解和解释在模拟中看到的挤出机制，可以想到纤维的超硅和扭转部分的熵竞争。奥兰蒂尼等人研究了类似的问题。对于用Sliplink分离的圆形聚合物链上的两个竞争结[43]。在本文中，作者表明，增加应对颗度的拓扑复杂性降低了聚合物的构象空间。因此，具有更复杂的结的分子部分试图通过通过由Sliplink分开的边界拉动较大的聚合物来增加其熵。因此，在一个类比图像中，人们可以思考压实的超底环，试图通过通过池蛋白环拉动纤维的宽松部分来恢复其熵。然而，用于纤维超级钻井和扭转部分的竞争模型对模拟的困难造成更多困难。这是因为，与奥兰蒂尼等的问题不同，我们的系统不是拓扑限制。超级录制可以通过轴向旋转逸出。即使我们通过摩擦限制轴向旋转，Cohesin的扩散运动仍然可以有效地从挤出回路中擦除超镀。因此，需要考虑更复杂的动力学均衡。在动力学平衡的情况下，电机连续引入超级录。在该模型中，内在的最小能量点是池内坐在聚合酶的位置时。然而，由于代表聚合酶和Cohyin环之间的珠子之间的排除体积的增加，这是不可能的。因此，系统降低其能量的唯一方法是通过从转录部位前进的Cohesin环，这将纤维的松弛部分诱导进入环路。这导致能量下降;但是，超级录上很快补充;因此，CoInin再次移动以获得新的能量最小状态(视频S1)。以这种方式，通过Cohesin运动挤出环，其遵循最小能量路径 为了对该图片进行数学描述，可能需要描述沿纤维超螺旋的非平衡演化。为此，我们使用了非平衡扩散的Fick第二定律，并按照Brackley等人的建议平衡了沿纤维的超卷曲。在他们的超卷随机模型中[ 44 ] 　　其中σ表示沿着距离X的超级录的密度，距离X的距离X表示在模拟链上和模拟时间τ上表示。尽管这里的超录的扩散性在此表示为位置Dσ(x)的变量，但其在沿光纤模拟中的围绕围绕围绕围绕围绕围绕围绕的γr的值相同，并且为所有x设置为γr= 1除外Cohesin XC的位置。该值在Cohesin XC的位置增加，使得DC=Dσ(XC)=KBT/γc=DσγR/γc，具有ε= kbt = 1。 最初，在时间τ= 0时，纤维是扭转的松弛σ(x，τ)= 0.对于次τ> 0，在数学上连续地引入超级录制的X = 0的位置在哪里，被视为边界条件的设置(∂Σ/∂T)生产速度为Σp= 10次旋转。该等式在区域X C <0，XC>内求解，该XC<0，XC>表示环的尺寸。因为Cohesin的运动是我们所提出的模型中最突出的特征之一，所以这需要包括在解决方案中。因此，我们需要描述Co的运动，并解决超级录的扩散作为移动边界集的问题AS(∂Σ/∂T)x=Xc=Dσ(∂σ/∂x)dσ(xc)(∂σ/∂x)[45]。Cohesin的运动可以通过覆盖Langevin方程的位移方程来描述，在这里我们忽视了等式的嘈杂部分。 　　点击查看：下部分内容 更多生物学分类文章 更多医学分类文章 使用文档翻译功能 　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 　　来源于：mdpi
    2021-03-24 14:10:40
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  • 超螺旋和扭转松弛染色质纤维竞争粘着蛋白驱动环挤出
    　　　超螺旋和扭转松弛染色质纤维之间的熵竞争通过伪拓扑绑定的粘着蛋白驱动环挤出。查看：上部分内容等式右侧的术语最初描述了在场中移动的颗粒的能量电位的变化。 γC反映运动期间能量的耗散。应当注意，光纤和环之间的摩擦值不是模拟的结果，而是被引入到模型中的参数设置。模拟从第一个原则开始的摩擦将需要就业的就业，并且它将遇到从问题的计算复杂性开始的几个问题[46]。最近进行了具有可比大小的染色质纤维的原子计算机模拟，而83 kbp的系统由10亿原子组成[47]。然而，由于使用100万CPU，因此只有可能的仿真才能，而实时的秒或分钟的时间尺度远远超出原子模拟的范围，因为我们无法利用粗粒度的时间单位。如果能够承接这种数量大小的模拟，则可以探讨摩擦系数，作为依赖于休蛋白环质量，其流体动力阻力等的测量性能，其是等式(2)的一部分。相反，在我们的模拟中，我们探讨了Supercoiling和Loop挤出率的行为，了解广泛的摩擦，这是参数设置。因此，环本身可以甚至是固定的，并且我们仍然可以获得对给定的摩擦设置的相同模拟。采用的广泛摩擦是基于Stigler等人的实验工作的合理性。 [40]，这表明摩擦可以非常高。物理上，摩擦从表面粘附，表面粗糙度和变形的组合产生。基于Stigler等人报告的结果。 [40]，由于存在单独的核体，核心阵列和其他蛋白质障碍和机械，染色质的分子表面似乎非常粗糙。在我们的模型中，我们假设由摩擦参数γc的给定平均设置表示的障碍物的均匀分布。然而，原则上，串珠模型还提供了在由串珠模型中使用的特定粗粒粒度给出的分辨率内实施特异性特异性摩擦的可能性。这将是有趣的，例如，调查效果由于染色质折叠引起的摩擦局部调节以及蛋白质/ DNA调节中心的存在，例如在微型接触图上鉴定的蛋白质/ DNA调节中心的存在[48]。与此同时，我们认为等式(2)的正确术语是与超级录制的能量下降相关的内部能量的变化，这是一旦Cohonein在运动中进步一旦进入循环的新的轻松部分。在我们的数学模型中，我们假设Cohonein运动诱导的超级煎锅暂时的能量推动幼耳运动和环路挤出。超级录板的能量可以表示为U =K.ΔLK2，其中常数K表示纤维力相互作用的能量，例如粘合拉伸，角度弯曲和扭转柔性[42]。　　描述非平衡扩散的二阶微分方程对于仅对有限的问题组进行分析解决方案是无贡力[45]。因此，需要在数值上提出上面提出的具有上述移动边界的微分方程系统。等式求解并装配在环尺寸上并沿着模拟轨迹获得的连接数。参数dσ和k通过串联拟合在所有轨迹上均匀，具有特定值γc。拟合依赖性在图1和2中示出，以及通过粗粒模拟获得的环尺寸和链接数。通过一个环的两个纤维获得模型参数的值。随着我们的一组方程在一个侧面的一个尺寸中对一个尺寸进行了一个问题，在另一侧的休闲素边界上，因此应该减半所获得的系数，以便适当地掌握穿过由单环拥有的两根纤维发生的事实。如Bonato等人在论文中下划线。，使用类似的数学建模方法来描述沿着纤维的幼耳环的运动，数学治疗的这一方面没有定性地影响结果[33]。　　对于Supercoiling的扩散性值，Dσ=1.6的差异值良好，与Forte等人这样的编织聚合物的perectoneme动态研究获得的值。 [49]。在他们的研究中，作者观察到扭曲的动态比扭曲的动态更快，而所得分离的扩散性是DTW= 2.0和DWR = 0.1，使超级录的扩散性作为加权平均值，每个基于贡献系统是适应稳定的本谱或直链构象。在我们的模拟中，我们还看到ΔLK的波动在更大的扭曲波动波动中受到更大的影响，这意味着扭曲的动态更快。另外，我们注意到，从变换σ2/τ获得的实际单元中超级录的扩散性将远大于Dekker等人观察到的整个perectonemes的扩散性。d = 0.1kbp2/ s[50]。然而，Supercoiling沿着纤维的扩散性与实验观察到的DNA的预期旋转迁移率均匀，该旋转率是每秒数千次旋转[51]。如从模拟中观察到的，在数学建模的情况下，在大伽马的情况下，沿着纤维沿着纤维的超磁性梯度的平衡状态相对快速地重新建立了咖啡蛋白的每次运动后，随着COLENIN限制损失的高摩擦超录(视频S2)。结果，环路的平均超级录的值随时间相当线性而增加。另一方面，在低γ的情况下，随着由Cohesin形成的半透边界允许通过轴向旋转到更大程度(视频S3)的半透边界来更依赖于纤维的梯度更依赖于纤维。结果，ΔLK的平均值开始在环路挤出的后期阶段更强烈地增加。这与预期相一致，在无限的长环中，超级录板的平均密度将接近由聚合酶引入的转弯比率与平均环路挤出速率。另外，我们想强调，本节中呈现的数学模型的目的是不提供完全定量的处理，以精确地描述体内的环路挤出;相反，我们旨在在模拟数据之间的定性协议方面提供额外的支持，并从基于Cohyin环和染色质纤维之间致摩擦介导的转录驱动的环挤出的所提出机制的数学模型来提供额外的支持。　　3.3. 朝向熵驱动的环路挤出，渗透压和其他模型对于值k，超级录制的能量常数，我们获得了kSim= 3.4 103的配合的值。每只臂的减半值为1.7 103，类似于voldodskii给出的能量常数的值作为k =1100，它被称为无量纲常数[52]。另一方面，指出常数的尺寸可能是每BP [42]。在我们的情况下，我们在等式两侧的无单位珠子方面使用任意单位;因此，单位的变化不会改变从拟合中获得的常数。由于我们模型中的力场的内部设置，能量常数的装配值的差异很可能是由于我们模型中的力场的内部设置，并且可以在未来的工作中得到改善。为了解除对挤出作用的其他力量的贡献，需要进入能源术语的更详细描述。例如，Bonato等人。已经表明，染色质刚度和压实在增强扩散环挤出方面发挥着关键作用[33]。在它们的模型和随后的数学描述中，他们提出了循环的内部能量的变化遵循等式U(XC)/ KBT = 8LP / X2 + C日志(XC)，其中等式右侧的第一项表示由于环尺寸的增长，所降低的染色质刚度导致的能量惩罚，第二项代表循环的熵成本。当这些术语被添加到通过超铜u =K.ΔLK2的能量(等式(2))的能量给出的能量术语时，K降至1550的拟合值(C= 0.03);然而，拟合的质量保持不变(图S1)。通常，将更多术语添加到功能上降低自由度，并且如果没有改善，则保持相同的质量。另外，人们可以思考以支持环挤出的其他能量贡献，例如在模拟的早期阶段中打开Cohesin环的折叠构象。一方面，将扩散模型使用的能量功能掺入我们的模型提供了一种用于合并两个模型，其既通过熵机构提高了环路挤出的两种模型。另一方面，提供由弯曲，伸展，展开仅作为恒定速度，即无限能量电机等的池内，展开Cohesin的能量术语和去耦能量贡献的严格描述超出了恒定速度，即无限能量电动机等的范围本文。此外，我们工作中的粗粒度和博纳等人的水平目前不同，这与结果的直接比较是复杂的。因此，我们打算表明所提出的机制仍然能够以不同水平的摩擦，累积的超录和非拓扑结合的互联器驱动环路挤出，并且通过数学描述支持的概念证据模拟。随着能量术语∂U/∂X是化学电位μ的定义，通过化学势的变化驱动的环路挤出可以被认为是熵过程。通过在缓和侧上的超粒子侧和μ(σ= 0)上的移动休闲侧，μ(σ，p +π)确定的界面上的化学电位的差异对应于渗透压的定义。因此，当界面上的浓度差驱动溶剂进入浓缩相时，可以想到渗透过程的类比。在我们的情况下，溶剂将由纤维的松弛部分表示，该纤维“溶解”挤出回路内的积聚的超卷轴。染色质纤维的相似流量在通过渗透棘轮[53]的环形挤出机理中的作用，其中纤维“溶解”纤维上的Cohesin环的浓度。 　　3.4. 生物学背景和影响　　如前所述，现在，涉及涉及专用蛋白质存在的环路挤出机制的环路及其形成。对SMC蛋白和机制可以进行挤出的作用，已经实现了不太达成的共识。我们现在知道Cohesin能够自动运动运动活动。这在CA消耗的ATP能量方面显示出相对较弱。每秒每粘着蛋白1.7 个ATP分子，但在挤出速率方面非常有效，2 kbp [14]。另一方面，在通过实验所示的Cohesin的电机活性之前，可以增强环路挤出的其他生物和生物物理方法是通过计算机模拟发现[16-18]。在转录驱动的环挤出的情况下，已知RNA聚合酶是最强的生物分子电机之一[54]。正如我们之前所示的那样，RNAP+ TOP1复合物产生的负超级卷轴可以是在环路中保存的高水平超录的环路挤出的非常有效的驱动力[16]。在第3.1节中，我们表明，即使通过轴向旋转连续放宽到低水平的大部分，所产生的超录的能量仍然代表驱动环路挤出的有效力。图3A示出了作为染色蛋白纤维和尼蛋白环之间的每种摩擦的摩擦设置的平均值获得的环形挤出速率为γC= 2,5,20和200的摩擦纤维和尼蛋白环的每个设置。环形挤出率被示为作为施加摩擦的乘积的函数。如图所示，随着累积超录数的能量增加，环形挤出速率仍然随着摩擦力的增加而增加，但是它遵循对数关系，显示对环路挤出率的饱和效果。生物学上，速度应该是可以在分钟内挤出整个人类基因组[14]。我们可能会发现与0.5-2kbps [14]之间的实验测量结果一致的生物相关率主要用于γC20的较低设置。 　　 在将数量ΔLk与最低摩擦γc=200的距离的距离从2℃的距离连接到60kbp的距离，在60kbp的距离范围内的距离为60kbp的距离，相应的平均水平。然而，这些值代表了链条的总价值，而实际上，超级卷轴从转录位点(TSS)X = 0的位置朝向Cohonsin的位置的释放部位产生梯度，X = Xc 。在给定珠粒上计算的位点特异性链接号ΔLk可以被认为是超录σ的珠子的局部密度。以这种方式，对于γc= 200，在模拟中表示转录位点的珠子位置测量和建模的值达到σ(x = 0)= 12%。同时，超级煎板朝向休蛋白的位置下降，其中该值由σ(XC)的半透边界保持= 5%。视频S2和S3中给出了从数学模型获得的链条和模拟时间的ΔLk的演变。在图S2中给出了随着模拟运行的平均获得的ΔLK的轮廓。 LK的总值是曲线下的积分。在低摩擦的情况下，在TSS至σ(XC)=0.2%的值范围内的值范围为σ=7%，其中超镀叶片沿着纤维更大地滴落在池中。转录位点的局部超录的值是由Brackley等人的超螺母依赖性转录的随机模型的比例低。 [44]。然而，这些值与在通过Kouzine等人的PSORALEN光粘接方面的TSS的位置围绕TSS的位置的低，中和高表达的基因确定的局部DNA超级偶联。[55]。具有较低γCS的模拟中的超级录制衰减与Kouzine等人测量的曲线一致。 　　较低水平的超级咖啡也允许较高的构象统计和染色质纤维的波动，而不是具有强超录的系统。图3A的插入显示了来自分子模拟的两个相应的快照，比较所得到的结构具有较低和更高水平的超级录制。挤出内的较高的统计统计也在接触地图中，通过在挤出具有强大的超录的情况下突出的抗对角线特征的消失，并且产生了环的percentoneme符合的情况(图3b)。从10个轨迹的平均值获得图3B上的联系地图。一个人必须注意，在我们的模拟中，光纤在域末端不含CTCF蛋白，并且在Cohesin到达循环结束并卸载后，模拟停止。在更生物的环境中，幼胞蛋白将坚持CTCFS并留在那里，而模拟将继续相当于20分钟的生物时间[56]。这将增强模拟联系地图上的抗对角线特征的外观，并强调为具有低水平和高水平的系统获得的接触映射之间的差异。　　 　　(a) (b)　　图3. Cohonein环和纤维之间的较高摩擦诱导更高水平的超录和挤出速度较高的速率。 (a)对γC致摩擦摩擦摩擦的不同环境的环路挤出速率，导致不同水平的累积超录。环形挤出显示为Cohyin和纤维之间施加摩擦的函数。插入在摩擦的最低和最高设置中从模拟结束时显示快照。(b)在环路挤出过程中计算联系地图。沿轨迹计算联系地图随着10多个仿真运行的平均值计算。当环形挤出更加随机时，地图显示蚂蚁对角线的损失，即随机，当Cohyin环和染色质纤维之间的摩擦的较低设置允许纤维来采样更大的构象空间。一旦环从染色质纤维滑倒，接触映射计算的数据采集停止了。生物学上，环应在域的边界处停留在CTCF的蛋白质[56]，这将强调摩擦较低模拟中的抗对角线的损失。　　4. 结论　　我们在凝聚环环挤出的Cohonsin环中进行了超粒子染色质纤维的粗粒化分子动力学模拟。模拟表明，可以通过在尼蛋白和染色质纤维之间施加的摩擦来控制超级录的水平。在造型更大的摩擦时，超级煎锅的较高水平累积。同时，环路挤出的速率增加，但它显示了饱和效果。该模型还表明，即使在其低电平的超录也代表了增强环路挤出的有效力。　　该模型表明，即使环在伪拓扑上绑定，超录也会挤出环路。在伪拓扑结合期间，环包围纤维和新兴的超录，不能利用机械推动Cohesin手铐的接头部分，就像我们之前的模型一样。通过遵循最小能量路径来实现环路挤出，而超铜纤维的新型松弛部分流入环路，通过Cohonin环保持的界面流入环。这意味着挤出由界面处的化学电位变化驱动，分离纤维的超级硅酸和非超填充部分。由于该过程由化学电位的变化驱动，因此可以认为通过超硅和扭转纤维的竞争驱动的环形挤出被认为是熵过程。在新的纤维中溶解的纤维中的溶解是类似于渗透压的提出的熵驱动的环挤出。弛豫纤维代表通过Cohonein环的界面扩散到环中的溶剂，试图溶解积聚的超录。　　基于仿真和数学模型，我们得出结论，只要幼茶蛋白在池内和纤维之间保持热力学偶联即可，“拓扑结合是不必要的。我们假设环的存在可以通过特殊键的抽象来替换。　　由超录的能量驱动的环路挤出的数学建模表明了由超级录板的能量驱动的环路挤出模型的兼容性，并通过刚度和压实增强的扩散所提出的模型。同时，人们可以将我们的模型作为一种能够提高环路挤出的机制以及Cohesin的弱电动机活动或通过渗透棘轮推动。　　参考(展示部分）　　补充材料：以下内容可在HTTPS://www.mdpi.com/2079-7737/10 /10/130/ s1上获得，视频S1：分子动力学轨迹的可视化，获得γc= 200的模拟环路挤出;视频S2：在高摩擦下累积的高水平超级卷积的回路挤出数学建模，γc= 200;视频S3：在低摩擦下累积的低水平的整体挤出数学建模γc= 2;表S1：染色质纤维和幼耳珠的珠子相互作用模型设置;图S1：在结合能量术语的刚度时，在模拟链接号和环路尺寸上拟合数学方程(1)和(2)。图S2：沿着整个模拟的平均值获得的纤维的超级录的轮廓。　　作者贡献：方法 - 粗粒模拟，可视化D.R。;方法 - 数学建模，可视化R.R。写作原稿草案准备，D.R .;写作- 审查和编辑，r.r.，d.r.所有作者都已读取并同意发布的稿件版本。　　资金：本研究由斯洛伐克共和国的教育，科学，重新搜索和运动部的拨款机构资助，Grant Vega2/0102/20，并从斯洛伐克研发机构提供支持SRDA 15 0323.还承认了233架Eutopia和成本STSM 44 913的支撑。　　数据可用性声明：本研究中提出的数据可根据相应作者的要求提供。由于MD轨迹的大小，数据不会公开可用。　　1. 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    2021-03-24 14:10:13
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    2021-03-23 21:06:32
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  • 图片怎么翻译成中文？
    在生活中除了电子文档上的文件需要翻译成中文，其实还有很多形式上的英语翻译，比如：1）纸质书本2）图片图形3）菜单 ……如果你说将英文拼写出然后在翻译？那如果是很多内容或者是其他不知的外语，拼写就不满足于完成翻译了。图片怎么翻译成中文？不管是捷克语、瑞典语、波兰语、丹麦语、罗马尼亚语、匈牙利语……一个操作全部搞定！打开图片翻译功能：福昕翻译-文字翻译，1.输入文字、或直接粘贴Ctrl+v图片开始翻译;2.点击“上传图片”按钮，上传图片后点击“翻译”。翻译成功：上述两个操作后都将快速得到译文，可以操作选择语言框切换翻译的语言，翻译后左侧为图片内的原文内容，右侧为翻译后的语言。一步操作就可以将图片内的语言转换为中文，支持27种语言互翻，最重要的是翻译免费，还有高效率的文档翻译，这么好的东西快来使用！
    2021-03-23 20:42:41
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