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  • 新型生物传感器可快速检测冠状病毒蛋白和抗体
    由 华盛顿大学新的生物传感器与目标分子结合并发光的插图。生物传感器的创建是由UW蛋白质设计医学研究所领导的。图片来源：Ian Haydon /西澳大学医学院的蛋白质设计科学家创造了一种新的方法来检测构成大流行冠状病毒的蛋白质以及针对大流行冠状病毒的抗体。他们设计了基于蛋白质的生物传感器，当与病毒成分或特定的COVID-19抗体混合时会发光。这一突破可以在不久的将来实现更快，更广泛的测试。该研究发表在《自然》上。今天，要诊断冠状病毒感染，大多数医学实验室都依赖一种称为RT-PCR的技术，该技术可放大病毒的遗传物质，以便可以看到它。此技术需要专门的人员和设备。它还消耗了全球范围内需求旺盛的实验室用品。供应链短缺使美国及其他地区的COVID-19测试结果放慢了速度。为了直接检测患者样本中的冠状病毒而不需要进行基因扩增，由生物化学教授，西澳大学医学院蛋白质设计研究所所长戴维·贝克（David Baker）带领的一组研究人员使用计算机来设计新的生物传感器。这些基于蛋白质的设备识别病毒表面上的特定分子，与它们结合，然后通过生化反应发光。抗体测试可以揭示一个人过去是否患有过COVID-19。它被用来追踪大流行的蔓延，但是它也需要复杂的实验室用品和设备。Alfredo Quijano-Rubio在西雅图的UW医学蛋白质设计研究所进行研究。他领导了设计和测试新型发光生物传感器以检测冠状病毒蛋白和抗体的工作。对该模型生物传感器的未来修改也可能对检测癌症和传染病中其他临床上重要的分子有用。图片来源：Ian Haydon / UW蛋白设计研究所威斯康星大学同一研究小组还创造了与COVID-19抗体混合后会发光的生物传感器。他们表明，这些传感器对可能也存在于血液中的其他抗体（包括针对其他病毒的抗体）不产生反应。这种敏感性对于避免假阳性测试结果很重要。贝克说：“我们已经在实验室中证明了这些新型传感器可以很容易地检测到模拟鼻液或捐赠的血清中的病毒蛋白或抗体。这项工作说明了从头进行蛋白质设计的能力，可以从头开始创建具有新的有用功能的分子装置。”除COVID-19以外，研究小组还表明，可以设计类似的生物传感器来检测医学上相关的人类蛋白质，例如Her2（某些形式的乳腺癌的生物标志物和治疗靶标）和Bcl-2（对淋巴瘤和某些癌症具有临床意义）。其他癌症），以及针对乙肝病毒的细菌毒素和抗体。 点击：查看更多化学文章 查看更多生物学文章 查看更多冠状病毒类文章 使用双语译文文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：phys
    2021-01-31 17:15:05
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  • 宇宙电磁炸弹为γ射线爆发的起源提供了照明
    在我们的宇宙后院中已经看到了被称为巨大磁耀斑的天体爆发，但是它们如此明亮以至于使观测仪器蒙蔽。最后发现了更远的耀斑，揭示了这些排放物的细节。克里斯托弗·汤普森在二十世纪，许多天文学研究都是关于无常的研究。探测从无线电波到γ射线在内的整个电磁频谱的望远镜揭示了各种令人震惊的简短且经常令人迷惑的灾难。我们对许多类型的宇宙爆炸（例如超新星和γ射线爆发）的理解受到局限，因为我们无法看到它们的内部工作原理，也由于它们在我们自己的银河系中稀有。在这个问题上和其他在天文宇宙为研究耀斑外γ射线源的河外种群奠定了基础，这些γ射线源的亲属可以在附近找到，并且已经在静态中得到了很好的研究。这些信号源也可能连接到快速无线电脉冲串4－天文学上最热门的话题。 被称为磁星的恒星残骸以与其他任何类型的恒星根本不同的方式发光。它们似乎像普通中子星，例如射电脉冲星，其密度甚至大于原子核的密度。但是它们的磁场比大多数脉冲星（达到10 11特斯拉）5强1000倍。它们辐射的主要燃料不是核聚变（例如太阳），也不是释放剩余的热能（例如在像太阳恒星的残余物形成的白矮星中），甚至不是恒星自旋（例如在太阳系中）。脉冲星）。相反，支持磁场的强大电流的衰减会持续释放X射线和γ射线。即使处于静止状态，磁星的发光强度也可以是太阳5的100倍。它们最强的爆发亮度大约是一万亿倍，但值得注意的是，与过去十年中逐渐释放出的能量相比，它们可以在不到一秒钟的时间内释放出更多的能量。这些巨大的耀斑已经检测到的银河系内的几十倍，但其接近使得它们眩目璀璨星载X射线和γ射线望远镜。Svinkin等。1和Roberts等。图2显示了这些银河事件与2020年4月15日检测到的γ射线脉冲之间的密切对应关系，Svinkin等人（ 1988年）。三角化到附近的星系NGC 253（也称为雕刻家星系；图1）使用称为“行星际网络”的仪器的组合。从这个距离看，两篇论文的作者能够确定γ射线光谱和耀斑的时间分布的精细细节-事实证明这是先前报道的河外耀斑的近照。在γ射线耀斑图中可以看到两个截然不同的分量：一个快速且快速变化的分量，持续几千分之一秒；速度较慢的物体呈指数衰减，速度则慢十倍。慢速组件所承载的能量与快速组件相当或更大。答案可能与以下事实有关：尽管磁星的表面比其他恒星5更热，但它们基本上是低温物体。中子星的外层包含重的，富含中子的核，并在恒星坍塌后立即冻结成固体，从而触发中子星的形成8。与地球的外层相比，这种地壳具有特殊的性质。深层地壳中的温度已大大降低，低于制造它的核材料的熔点。而且，这种材料是极好的电导体，可以有效地将其与扭曲的磁场相结合-磁场和地壳必须一起运动，要么在静止时缓慢运动，要么在爆发时更快运动。精确地如何触发电磁耀斑仍在研究中。与太阳的高温，磁化气氛相反，没有涡旋对流运动使嵌入的磁场主动变形。但是，在一个巨大的耀斑中，我们可以肯定地壳发生了非常大的破坏-想象一下加利福尼亚和纽约发生互换的构造事件。在4月15日事件及其同级中看到的较慢的分量与地壳变形松弛产生的相一致。这种破坏会扭曲了磁星的外部磁场，驾驶不稳定电流比流经日冕更强的十亿倍9，10。另一种后果可能是一个磁性回路的喷射，类似于大太阳耀斑11，12。磁干扰应足够强，以产生密集的流出的电子，正电子和γ射线气体。这种导电气体与磁场的相互作用被认为会产生Svinkin等人观察到的亚秒级γ射线光谱。以及Roberts及其同事。在其研究3中，费米LAT合作为磁火耀斑打开了新的窗口。它报告低能量γ射线中的其他两篇论文中描述1，2随后19秒后，发出了持续几分钟的高能γ射线。这是首次检测到来自磁晕的延迟高能γ射线。拟议的解释包括在耀斑释放出快速移动的（相对论）离子云—当喷发撞击NGC 253的气态介质时，高能γ射线在冲击波中产生。但是，目前尚不清楚电磁耀斑是否包含大量离子。由几乎纯净的电磁辐射组成的脉冲也将驱动冲击波，并且可能首先与相对论性的围绕电磁子的粒子星云相互作用。总结一下，这三篇论文报告了一个γ射线耀斑，它提供了有关中子星内部和周围磁应力如何松弛的直接线索。测得的能量比碰撞中子星产生的大多数γ射线爆发所产生的能量少1,000倍甚至更多，尽管持续时间是相似的。迄今为止，对γ射线爆发建模的理论家们尚未就产生事件标志性γ射线发射的过程达成共识。理解与电磁耀斑有关的异同将有助于缩小可能性。持续监测附近星系中的磁星也将限制快速无线电脉冲爆发源的模型。 点击：查看更多太空探索文章 查看文更多文献研究文章 使用免费图片翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：nature
    2021-01-30 17:15:46
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  • 免疫细胞关闭的逆转可保护衰老的大脑
    已经发现称为巨噬细胞的免疫细胞在衰老过程中会关闭主要的代谢途径。在这些细胞中恢复新陈代谢足以缓解小鼠与年龄相关的认知能力下降。 乔纳斯·尼赫（Jonas J.Neher） 几乎在每个组织中都发现了被称为巨噬细胞的免疫细胞，对于维持器官健康和为抵抗致病生物提供第一道防线至关重要。巨噬细胞被激活后，其能量需求将急剧增加，因此它们会重新平衡或增强其两个主要的能量产生代谢途径（糖酵解和氧化磷酸化），从而迅速促进有效的免疫反应1。Minhas等人在《自然》中撰文。2报告指出巨噬细胞会在衰老过程中关闭这些代谢途径，严重损害巨噬细胞功能，进而损害大脑健康。这项工作不仅对保持衰老过程中的脑部健康有影响，而且对诸如阿尔茨海默氏病或败血症等可能适应不良的巨噬细胞状态很常见的疾病也有影响。 随着年龄的增长，大多数人都会出现慢性低度炎症3。一种不仅在衰老4期间而且在神经退行性疾病5期间都升高的炎症信号蛋白是前列腺素E 2（PGE 2）。Minhas等。着手研究PGE 2是否可能引起巨噬细胞与年龄相关的变化。有趣的是，作者们发现人和小鼠巨噬细胞自身中PGE 2的产量增加了，无论是在大脑还是在身体的其他地方（外围）。这导致了PGE 2的激活受体蛋白EP2在细胞中，进而导致抑制氧化磷酸化和糖酵解。产生的能量不足状态既限制了巨噬细胞的有益功能，又增加了炎症。 为了确定这些变化是否会引起与年龄相关的认知功能障碍，作者研究了一种小鼠品系，其中EP2受体水平仅在人体和大脑的巨噬细胞中降低，并用EP2抑制剂治疗了小鼠。令人惊讶的是，在两种情况下，EP2抑制都能使巨噬细胞的新陈代谢恢复到年轻的水平，减少了周围和大脑的炎症，并减轻了认知能力下降（图1）。这些结果表明（至少在小鼠中）衰老过程中的巨噬细胞功能障碍会影响大脑健康，并且可以通过逆转细胞中的代谢关闭来恢复正常的细胞功能。 图1 逆转衰老巨噬细胞的代谢关闭。被称为巨噬细胞的免疫细胞遍布全身（外围）和大脑，在大脑中被称为小胶质细胞。一，Minhas等。2报告指出，在衰老过程中，外周巨噬细胞和小胶质细胞产生更多的蛋白质前列腺素E2（PGE 2），该蛋白与细胞膜上的EP2受体结合。他们证明该信号通路的激活导致细胞中的代谢功能障碍，从而导致全身性慢性炎症和认知能力下降。b，作者以两种方式抑制EP2受体。首先，他们采用遗传学方法降低巨噬细胞和小胶质细胞中的EP2水平。其次，它们在药理学上抑制受体，但仅在外周。在这两种情况下，EP2抑制都能改善外周巨噬细胞和小胶质细胞的代谢功能，减少炎症并恢复认知能力。EP2的外周抑制导致小胶质细胞改变的机制尚不清楚（虚线箭头）。 Minhas和他的同事继续深入研究了老年巨噬细胞的新陈代谢。他们发现，相比于使用葡萄糖通过糖酵解或氧化磷酸化产生能量，这种巨噬细胞更倾向于以糖原（一种大的葡萄糖聚合物）的形式进行能量存储。尽管糖原通常用作燃料储备，但衰老的巨噬细胞尽管处于能量不足状态，但似乎并未使用该储备。 目前尚不清楚为什么衰老的巨噬细胞会储存额外的糖原，但树突状细胞（一种相关的细胞类型）会利用它们的糖原储备来促进其最早的炎症反应6。因此，可以想象衰老的巨噬细胞增加了糖原的储存，因此它们在急性炎症激活过程中可以增强免疫反应。与这个想法一致，众所周知，老化的小胶质细胞（脑巨噬细胞）已被引发-即，与年轻的小胶质细胞相比，对炎症的反应更加强烈7。Minhas和他的同事没有直接分析糖原存储量的增加是否能引发小胶质细胞启动。但是，这种可能性肯定值得研究，因为一些证据表明，老年大脑中加剧的免疫反应会导致神经退行性疾病7。 值得注意的是，也有证据表明小胶质细胞代谢功能异常在脑部疾病，尤其是阿尔茨海默氏病中起作用。在小胶质细胞受体蛋白TREM2中携带突变的人患阿尔茨海默氏症的风险增加了数倍。在小鼠中，TREM2缺乏会导致小胶质细胞代谢的破坏和阿尔茨海默氏病的恶化8。此外，小胶质细胞长期暴露于聚集的淀粉样β蛋白，这是阿尔茨海默氏病的标志，导致小鼠这些细胞中氧化磷酸化和糖酵解的分解9。在这两种情况下，增强小胶质细胞新陈代谢都会在小鼠模型中导致较轻度的阿尔茨海默氏病。 在败血症（一种因感染引起的过度炎症导致的疾病）中，PGE 2的水平也会增加9，长期的认知缺陷通常会发展7。在此，巨噬细胞进入一种称为免疫麻痹状态，其特征还在于通过两个氧化磷酸化的抑制和糖酵解1，10。因此，在脓毒症或衰老和神经退行性疾病期间巨噬细胞的细胞关闭可能分别是对过度或慢性免疫刺激的反应。从进化的角度来看，这种适应将是有益的，因为它将保护有机体免受可能引起组织损伤的过度活跃的免疫反应。但是，在生物体衰老的情况下，它似乎使大脑容易出现功能障碍甚至变性。在这些不同条件下，巨噬细胞免疫状态是否确实相似尚待研究。 Minhas和他的同事研究的另一个有趣的方面是发现，即使EP2抑制作用仅限于老年小鼠的周围（使用无法进入大脑的物质），大脑炎症也可以逆转并且认知功能得以恢复（图1）。 。这证实了先前的发现，即在大脑外部产生的免疫信号会影响小胶质细胞11，并且在败血症10之后和在阿尔茨海默氏病小鼠模型9中的小胶质细胞刺激大脑外部免疫细胞可以部分恢复外周巨噬细胞的代谢和功能。因此，越来越多的证据表明，在小鼠中，即使在疾病和衰老过程中，巨噬细胞仍对免疫刺激保持反应。 下一个挑战将是证明这种巨噬细胞可塑性也将在人类更长的寿命结束时得以保留，并且PGE 2 -EP2途径与人脑衰老和疾病有关。此外，在衰老动物中诱导最初的小胶质细胞关闭或使小胶质细胞恢复到年轻状态的免疫信号仍然未知。对它们的鉴定可以导致治疗多种疾病的治疗方法。 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学文章 使用文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nature
    2021-01-29 19:36:47
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  • 碳的压力是地球核心压力的5倍，打破了晶体形成记录
    劳伦斯·利弗莫尔国家实验室的 布雷安娜·毕晓普（Breanna Bishop） 艺术家绘制的55 Cancri e（富含碳的系外行星）的渲染图。在实验室环境中，通过NIF的发现科学计划进行的实验首次达到了与了解占据这些系外行星内部碳的结构有关的极端压力。图片来源：ESA / Hubble / M。康美瑟 碳是宇宙中第四大最丰富的元素，是所有已知生命的基石，也是位于富含碳的系外行星内部的一种物质。几十年来，科学家的大量研究表明，碳的晶体结构对其性能具有重大影响。除了在常压下发现的最常见的碳结构即石墨和金刚石外，科学家还预测了在高于1000吉帕斯卡（GPa）的压力下可以发现的几种新碳结构。这些压力大约是地球核心压力的2.5倍，与模拟系外行星内部有关，但在实验室中无法实现。也就是说，直到现在。根据发现科学计划，学术科学家可以使用LLNL的旗舰国家点火装置（NIF），由LLNL和牛津大学领导的国际研究人员团队成功地测量了压力达到2,000 GPa（地球压力的5倍）的碳。芯），几乎是直接探测晶体结构的最大压力的两倍。该结果今天在《自然》杂志上发表。LLNL物理学家艾米·
    2021-01-29 19:25:31
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  • 染色体如何进化以创造新的生命形式
    染色体如何进化以创造新的生命形式约翰·休伊特（Phys.org） 贷方：PNG / CC0公共领域 3-D打印是一种通用过程，从某种意义上说，可以在CAD程序中绘制的几乎所有零件都可以被打印，至少在一定分辨率下即可。在铣床或车床上加工零件时，虽然具有更高的精度和材料选择的优势，但它的通用性略差一些，因为从理论上讲，许多可能的设计都无法进行加工。可以轻松地打印空心球，但是永远不能将球作为一个零件铣成空心球，除非您碰巧拥有一个可以装进球内的铣床。但是生物部分和整个动物呢？从设计的角度来看，增长有多普遍？我们在这里真正要问的是：遗传密码在确定可行和富饶的身体计划的能力方面有多普遍？昨天，我们讨论了一个名为“盒子里的基因组”的新项目，该项目旨在创建人工染色体从头开始，从原始的遗传序列开始，然后添加适当的组织蛋白以创建完整染色体的合理传真。这项工作的主要挑战之一是在正确的位置获得较大的结构，即所谓的拓扑关联域（TAD）。提出的问题是，是否可以在DNA中完全编码任何任意生物，例如龙。如果可以的话，那么染色体会是什么样子，此外，是否可以有不同的方法来编码同一生物？不幸的是，我们在化石记录中与龙（可能是已灭绝的翼龙或Brontornis的“恐怖鸟”）最接近的近似，并没有易于测序的基因组。但是，我们确实有足够的序列数据来寻找可能是其次的最佳选择，即它们的羽毛后代。除了原始序列之外，就基因组如何禁止真正的动物而言，我们真正想知道的是基因组如何变化以演化出新的形式。现已广为人知的是，简单的碱基对突变或表观遗传修饰可以微调次要物种的偶然性，例如着色，寄生虫抗性以及对温度或海拔高度的环境适应性。但是，真正的物种形成事件（那些冒犯他人的行为使代码从传统的人体计划中彻底脱离出来的重大侮辱）通常需要对核型进行更大的调整。换句话说，任何当前稳定的染色体表都必须通过重大的断裂，融合，倒位或重复来充分扰动，以使物种分叉。如果足够重要，那么这些过程可能会导致通用配伍性的丧失，其中所有新生成的后代不一定都能与所有其他新后代成功配对。在这种情况下，与亲本基因组的局部回交事件可能产生具有新物种身份的最小后代存活子。为了研究禽类基因组的进化，这只鸡被证明是无价之宝。由于它们的卵大且容易获得，因此小鸡也为发育研究提供了很好的模型。鸡基因组知识的一项非常实用的应用是通过工业化创造雏鸡，这些雏鸡很容易通过其羽毛的颜色进行性别鉴定。顺带一提，中国鸟类基因组的学生们决定深入研究鸭的基因组，因为用他们自己的话说，北京烤鸭令人赞叹。杭州浙江大学的研究人员在最近发表在《Gigascience》杂志上的论文中报道了整个鸭基因组及其所有相关TAD区的新图谱。就鸟类而言，鸭子基因组一方面介于雏鸡基因组之间，另一方面介于e基因组之间。就核型如何进化而言，真正重要的是性。换句话说，潜伏在大物种形成事件的起源后面的坚韧不拔的细节往往围绕着性染色体的细节。这些细节包括哪些常染色体片段融合在新的性染色体中，它们相对于互补序列的相对大小，其数目，假基因含量，重复区域和重组程度。就鸭子而言，性染色体不像鸡那样高度异质，也不像the一样完全同质。北京鸭的单倍体基因组约为1.4 Gb，其核型为9对大染色体（chr1-chr8，chrZ / chrW）和31对微染色体（chr9-chr39）。这些规格与大多数哺乳动物的规格有很大不同，但对于鸟类而言却是相当典型的。总基因组较小，Z / W性别决定系统和大量微型染色体也是有时在其他物种（如爬行动物，也许还有一些恐龙）中发现的特征。应该注意的是，鸟和蛇的Z / W是无关的，它们是从不同的常染色体进化而来的。Z / W系统不同于X / Y和X0系统，在X / Y和X0系统中，精子具有性别决定权。卵子控制着Z / W系统中的性别，其中雄性是同配性（Z / Z），雌性是异配性（Z / W）。Z染色体比W染色体更大，并且具有更多的基因，很像XY系统中的X染色体。奇怪的是，雄鸟是五颜六色的展示型，而雌鸟则通常更暗，更大。由于在禽类Z / W和哺乳动物X / Y染色体之间没有共享的基因，因此这两个系统可能共享一个共同的祖先，从而可以独立进化。Z染色体具有比人类X或Y染色体更能代表人类9号染色体的特征。对染色体如何进化的更多了解可能需要更仔细地观察系统的某些更极端点，例如鸭嘴鸭嘴兽。这种最极端的海狸鸟哺乳动物具有五对独立的XY染色体对，与海狸或鸭没有直接关系。在雄性生殖细胞减数分裂中，鸭嘴兽的性染色体形成一条由同源区域连接在一起的链，这些区域最终分离为XXXXX精子和YYYYY精子。该链中最鸟状的一对具有Z染色体特征，出现在链的相反两端。Z同源性较低的其他片段散布在X3和X5染色体上。从对鸭嘴兽和棘足动物基因组的最新研究中，研究人员能够推断出，我们自己的X染色体源自原始有锡安纳人X染色体与有袋动物分叉后的常染色体区域的融合。和鸟类一样，我们的性染色体是通过逐步抑制常染色体中的重组而形成的。该过程导致性别确定区域之间成对序列发散的模式，被称为“进化层”。基因组领域的另一个有用的关键点是澳大利亚肺鱼。最近的研究表明，它的基因组长超过430亿bps（比人类大14倍），使其成为已知的最大基因组。许多肺鱼染色体每个都比我们自己的整个基因组大。有较大的基因间区域和具有较高LINE元素重复含量（约90％）的内含子，与四足动物的内含子比射线鳍鱼的内含子更为相似。似乎肺鱼基因组仍在增长，并在其活跃的转座因子位点上不断扩展。由于肺鱼的身体计划代表着脊椎动物进化的主要转变，尽管细胞周期时间和核苷酸需求过高，但它们的染色体却围绕着许多额外的原材料，这并不奇怪。肺鱼的陆地化涉及在预先适应的叶状鳍中出现类似hoxc133和sall1的四肢样模式的基因新表达。编码表面活性剂的基因区域的重复使专心的呼吸得以实现，而嗅觉受体基因的增殖则允许检测到气味剂。回到最初的问题，即生长过程以及遗传密码在构建动物中可能有多普遍，一个有用的概念是可逆性。虽然可以打印任何3-D绘制的对象，但无法轻松预测用于打印该对象的特定G代码（G代码是用于移动工具的一系列“ Go”代码的转喻名称）。原因是可以使用许多可能的代码或刀具路径来制作相同的对象。因此，它不是一对一的，从这个意义上说是不可逆的。但是，从每个对象确实至少有一个对象的意义上讲，这是可逆的与之关联的G代码。但是，并非所有可能的G代码都有与之关联的真实对象。例如，一个人不能在同一地点两次放置塑料，也不能在稀薄的空气中在地球上打印。可能有人暗示，几乎所有可以在计算机上绘制的理论有机体或人体计划都永远不会真正地以DNA编码并生长。当然，某些没有出现在化石记录中的动物将来可能会在一定的时间和资源下进化，但是在系统停止运转之前它们实际上会变成什么样呢？在大小上限时，事情变得很无聊-要么是海中的巨型鲸类气瓶，要么是笨拙且对称的四脚架巨人。尽管时间和资源是真正的约束，但是最大的约束可能是代码本身。 点击：查看更多生物学文章 查看更多其他分类文章 使用文档翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：phys
    2021-01-28 19:35:19
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  • 咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响（结论）
    3.5.美拉德反应产物：黑色素和丙烯酰胺我们小组进行的另一项胃肠运动的影像学研究评估了先前提到的咖啡银皮水提物中黑色素的作用[178]。咖啡银皮是咖啡豆外层的皮料，约占咖啡樱桃的4.2％（w / w），是咖啡烘焙过程中产生的唯一副产品[179]。咖啡银皮已被提议作为益生元，抗氧化剂和膳食纤维的可持续天然来源[180]。咖啡银皮提取物的抗氧化特性是由于CGA的存在[181]，也归因于黑色素在烘烤过程中产生的[182]。黑色素是在美拉德反应的最后阶段产生的高分子量棕色聚合化合物[183]，而衍生自咖啡的那些被称为“美拉德化膳食纤维” [184]。因此，在健康的雄性Wistar大鼠中，以1 g/ kg的饮用水剂量在体内研究了纤维效应。 4周后，大鼠通过管饲法接受硫酸钡，然后在0-8小时后拍摄X光片。另外，进行结肠珠排出试验以具体确定对结肠推进的可能影响。与先前关于SCG的研究一致，黑色素加速了小肠的转运（因为暴露于黑色素的大鼠中盲肠的到达速度明显快于对照动物），并且倾向于加速粪便颗粒的形成，尽管这种作用并不明显。有趣的是，来自黑色素组的粪便颗粒倾向于稍大，这可能是由于该组中较高的纤维摄入量所致，从而使粪便颗粒在机械刺激结肠方面稍微更有效。此外，黑色素没有显着改变插入结直肠3 cm的珠子的排出潜伏期，表明在此水平上参与结肠推进的运动因子（内在和外在神经支配，平滑肌和ICC）没有改变。饮食接触咖啡银皮产生的类黑素，它们可能被用作功能性食品成分[178]。有趣的是，Argirova等。 （2010）[185]表明，黑素能作用于肌张力，并可能促进Ca2 +流入分离的胃肌层细胞。因此，这些化合物不仅可以通过纤维作用，而且可以通过胃肠道平滑肌细胞的直接活化来发挥其促动力作用，这需要使用分离的肠道肌肉组织来证实。如上所述，丙烯酰胺是由于之间的美拉德反应而形成的。加热过程中的氨基酸和糖[186]，也发生在咖啡烘焙过程中。尽管很难评估人体中丙烯酰胺的饮食摄入量，但一般人群的估计饮食摄入量为每天0.3-0.8 µg /kg体重[187]。这是由于不仅暴露于咖啡，而且还暴露于可能也含有丙烯酰胺的其他食品（薄片，谷物）和工业产品（与聚合物，胶水和纸张有关的那些，水处理和化妆品工业[126]）。相关浓度会影响人类健康。尽管消化道是丙烯酰胺吸收的主要途径之一，而且包括咖啡在内的含丙烯酰胺食物的摄入量仍在增长，但几乎没有评估其对ENS神经元的作用，但这很重要因为丙烯酰胺是周围神经系统的毒素。在肠道肌层神经元，平滑肌细胞和神经胶质细胞的共培养模型中研究了丙烯酰胺的影响[188]。在这项研究中，将丙烯酰胺以0.01 mM至12 mM的剂量添加到共培养物中，然后孵育24、96或144 h。与肉毒杆菌毒素A（也在同一系统中进行测试并且仅改变神经元功能）相反，当以0.5–2mM的剂量使用时，丙烯酰胺会破坏肠道神经元结构。在这些剂量下，损伤对轴突结构是选择性的，而不影响存活，而在较高剂量下，神经元的存活显着降低。轴突丢失伴有乙酰胆碱释放减少，这在4 mM时可忽略不计。该机制涉及突触囊泡的合成和功能，但不涉及胆碱的摄取。高剂量的神经元损失主要涉及坏死机制，尽管也证实了非胱天蛋白酶3介导的凋亡死亡的频率较低。有趣的是，还显示出在低剂量丙烯酰胺攻击后，轴突再生是可能的。实际上，在低剂量攻击后的24-96小时内，轴突的生长比对照培养的细胞更快，这表明在最初的破坏性侵害之后，补偿机制的参与。但是，发现神经递质的释放至少要延迟几天才能到达轴突再生长。有趣的是，所描述的所有变化都对神经元具有选择性（与潜在的表型无关），肠神经胶质细胞显然未受到影响[188]。口服给实验动物后，丙烯酰胺也被证明对ENS产生神经毒性作用。早期研究显示ENS的变化，丙烯酰胺治疗的大鼠类似于链脲佐菌素诱导的糖尿病动物，但儿茶酚胺能含量发生改变，降钙素基因相关肽（CGRP）的量减少，血管活性肠肽（VIP）水平相应增加[189]。但是，这些研究并未评估这些变化是否与神经元丢失，轴突变性或功能改变有关。最近，已经在猪模型中研究了丙烯酰胺给药的作用。结果表明，即使低剂量的丙烯酰胺也会影响胃肠道的结构和功能，并引起ENS神经元的显着反应。例如，可卡因和苯丙胺调节的转录本（CART）的表达在应激刺激和神经保护的神经元反应中起着至关重要的作用，特别是在接受低剂量的未成熟母猪的小肠肌层丛中或通过口服途径高剂量的丙烯酰胺治疗28天，这被解释为是对这种病理刺激作出响应的胃肠道神经元保护/恢复过程的一部分[190]。甘丙肽是另一种具有神经保护作用的肽，可调节神经损伤后的存活或再生并发挥抗炎活性[191,192]。因此，在相同的猪模型中，即使在低剂量下，胃中粘膜下层和肌间神经丛的甘丙肽样免疫反应神经元的数量也会增加。此外，对甘丙肽具有免疫反应性的同时对VIP，nNOS或CART具有免疫反应性的细胞的粘膜下层和肌层神经元细胞也有所增加。作者再次将这些发现解释为甘丙肽的神经营养/神经保护作用（可能与VIP，nNOS和CART协同作用）在丙烯酰胺中毒后胃ENS的恢复过程中[193]。该系列的另一篇论文于2019年发表，在猪十二指肠中发现了相似的结果。与以前一样，通过口服途径以低剂量（0.5 µg / kg）的每日剂量使用丙烯酰胺，或以10倍剂量（5 µg / kg）的口服途径使用丙烯酰胺4周。两种治疗均导致对P物质（SP），CGRP，甘丙肽，nNOS和囊泡乙酰胆碱转运蛋白（VACHT）免疫反应的神经元百分比显着增加，尽管高剂量会引起更强烈的变化。在这种情况下，作者给出的解释是，所有这些变化可能都是补偿性的塑性作用，试图保护神经元免受损害并恢复肠道神经元稳态[194]。值得注意的是，尽管丙烯酰胺会在体内和体外激活小胶质细胞，从而导致促炎性细胞因子的释放，并因此导致神经元损伤[195]，但肠神经胶质细胞参与由丙烯酰胺诱导的肠道神经元改变尚无明确报道。除上述研究使用肠肌神经元神经元，平滑肌细胞和神经胶质细胞共培养，并且在最后一种细胞类型中未显示任何丙烯酰胺诱导的改变外，尚未进行评估[188]。4.咖啡和脑肠轴如前所述，咖啡是化合物的天然来源（图4），能够在脑肠轴上发挥关键作用[196]。有趣的是，在Pubmed中将“脑肠轴”和“咖啡”组合为关键字时，仅检索了三篇论文（截至2020年11月29日），其中两篇以咖啡与PD的关系为主导（请参见下文）[ 197,198]。另一个是Papakonstantinou等人最近的一项研究。[199]，他对40位健康的年轻人（20-55岁）进行了一项随机，双盲，交叉的临床试验（ClinicalTrials.govID：NCT02253628），以研究200毫升含160毫升咖啡饮料的效果mg咖啡因（冷热速溶咖啡，冷浓缩咖啡，热过滤咖啡）对（1）自我报告的胃肠道症状，（2）唾液胃泌素，（3）压力指数（唾液皮质醇）和α-淀粉酶）和心理测量，以及（4）血压。重要的是，参与者是每天的咖啡消费者，并且该研究是在无压力的情况下进行的条件。咖啡对自我报告的焦虑水平没有影响。此外，参与者在与胃肠道阴性症状（例如，腹部不适，腹胀，消化不良和胃灼热），慢性压力和负面情绪有关的所有问题中均得分很低（十分之1），而得分较高（10分钟有9分）关于积极情绪的所有问题。饮用咖啡后，唾液中的α-淀粉酶活性显着提高，仅在摄入后15分钟和30分钟时冷速溶咖啡和过滤后的咖啡之间存在显着差异。不论咖啡类型如何，唾液胃泌素暂时增加，而唾液皮质醇或自我报告的焦虑水平不受影响。但是，在实验期结束时，血压显着升高（但在健康的生理水平内），与咖啡的类型/温度无关。尽管许多研究已经解决了咖啡和咖啡因对心血管和中枢的影响，但Papakonstantinou等人的报告指出。似乎是唯一一项在相同的个体和相同的条件下专门评估它们对整个脑-肠轴影响的研究。因此，证明了在非压力条件下的急性咖啡摄入与胃肠道症状无关，但激活了交感神经系统，与唾液中的α-淀粉酶和血压升高有关，但与唾液皮质醇无关，这被认为是由于可能是咖啡的抗应激作用[199]，可能是咖啡因以外的其他咖啡化合物造成的。因此，重要的是，不仅要研究咖啡，还要研究其成分对脑肠轴的影响。图4.咖啡化合物对脑肠轴的影响。缩写：CGA，绿原酸； GABA，γ-氨基丁酸。 4.1.咖啡因咖啡因是咖啡中发现的主要精神活性化合物（表1）。它是从饮食中摄取并吸收到血液中，刺激交感神经系统活动，并容易穿过血脑屏障（BBB），对中枢神经系统（CNS）也具有刺激作用[196,200]。咖啡因通过调节不同的神经元途径对中枢神经系统有影响。因此，在动物和人体研究中，都发现咖啡因暴露后多巴胺能系统发生了变化[201]。不同的研究表明，咖啡因会增加细胞外多巴胺的浓度[202]，以及多巴胺能受体和转运蛋白的表达[203]，从而导致认知功能障碍和注意力的改善[204]。此外，据报道，咖啡因能够抵抗多巴胺能神经元的丧失，在动物模型中诱导神经保护并减轻神经系统疾病[205]，这在PD的背景下可能特别有用。（见下文）。然而，精神分裂症和成瘾中的多巴胺能活性增加。因此，在这些患者中也必须考虑咖啡和咖啡因的作用。重要的是，由于不同的原因，精神分裂症患者的咖啡和咖啡因摄入量相对较高，包括缓解无聊和冷漠的意愿或抗精神病药物的副作用，如镇静或口干[206]。通常，建议这些患者减少咖啡消耗量[207]。另一方面，据报道咖啡因和谷氨酸能信号传导之间可能存在相互作用。长期摄入咖啡因可减轻成年雄性C57BL / 6小鼠的胚细胞诱导的记忆障碍，这与在损伤的不同阶段对谷氨酸兴奋性毒性，炎症，星形胶质增生和神经元丢失的神经保护作用相关[208]。此外，摄入咖啡因还可以减少海马中谷氨酸能神经末梢的丧失，从而恢复糖尿病引起的小鼠记忆功能障碍[209]。此外，发现咖啡因会降低γ-氨基丁酸（GABA）能量系统的活性并调节GABA受体，从而导致神经行为效果[201]。长期摄入咖啡因可能与GABA的长期减少有关[210]。最后，Jee等人的最新评论。 （2020）指出，咖啡因的摄入对男性和女性都有不同的神经和精神病学影响[211]，突出了评估性别对咖啡及其成分对脑肠轴影响的影响的重要性。特别是，作者表明，摄入咖啡因可降低女性中风，痴呆和抑郁症以及男性PD的风险。然而，咖啡因对男性和女性青少年都有增加睡眠障碍和焦虑增加有负面影响[211]。4.2.多酚类咖啡也是CGA（表1）的来源，CGA是一种羟基肉桂酸，具有抗氧化、抗菌和抗炎等促进健康的作用[212]。大多数摄入的CGA被水解为CA和奎宁酸，并被肠道微生物群进一步代谢为各种芳香酸代谢物[213]。关于CGA及其代谢物穿越血脑屏障的能力存在争议[214215]。然而，由于其抗氧化和抗炎特性而产生的神经保护作用之前已经被描述过[215]。正如咖啡因所提到的，CA和CGA是具有抗氧化特性和对多巴胺能神经毒性具有神经保护作用的咖啡成分[216,217]，已被认为是降低与咖啡消费有关的PD风险的基础[218,219]。有趣的是，PD的主要症状之一是便秘，似乎在PD运动症状出现前10-20年已经出现[220]，较低的排便频率预示着未来的PD危机[221]。此外，PD患者和动物模型中会发生神经变性，有力的证据表明PD可从ENS开始并通过迷走神经从那里扩散到CNS [222,223]。在最近的报告中，在鱼藤酮诱导的PD小鼠模型中测试了CA或CGA [224]。在该模型中，将小鼠皮下植入一个渗透微型泵，以2.5mg/kg /天的剂量给予鱼藤酮（相当于通过农药暴露于鱼藤酮的环境水平），持续4周。从鱼藤酮暴露前的第一个星期开始，直至暴露结束，每周5天施用CA（30mg/ kg/天）或CGA（50 g/ kg /天）。处死后评估治疗对中枢多巴胺能和肠神经元的作用，并在鱼藤酮治疗结束后1天进行治疗。此外，将大鼠肠神经元和胶质细胞的培养物暴露于鱼藤酮（1-5nM）或不暴露于CA（10或25 µM）或CGA（25 µM）。值得注意的是，除了对与PD相关的中心结构和细胞（即，黑色素多巴胺能神经元）产生有益影响外，和星形胶质细胞），这证明了CA或CGA的施用至少部分地阻止了鱼藤酮诱导的变化，鱼藤酮既影响了治疗小鼠肠肌层神经丛的神经元，也影响了肠神经胶质细胞。重要的是，所有这些作用均在体外复制。确切的机制尚不清楚，但有人建议CA和CGA预处理或CGA预处理可以增强神经胶质细胞的活性，从而响应鱼藤酮的暴露而产生抗氧化分子。尽管所使用的CA和CGA剂量可能比喝咖啡的人每天摄入的CA和CGA剂量高2-5倍，但结果显然令人鼓舞。实际上，作者建议，尽管CA和CGA对胃肠蠕动的影响，也许有可能使用一种以食物为基础的有前途的神经保护治疗策略来改善PD的运动症状和非运动症状，例如便秘。在本报告中未作具体评估[224]。在编写此手稿的最后阶段，Rogulja小组发表了一份报告[225]，该报告显示，睡眠的有益效果与肠道健康之间有着关键的联系。他们证明严重的睡眠不足会导致果蝇和小鼠的肠道（而非大脑）中的ROS积累，这与果蝇的死亡有关（睡眠受限的短暂周期无法证明这一点）也在老鼠中）。重要的是，可以通过口服抗氧化剂化合物或通过抗氧化剂酶的肠道靶向转基因表达来预防所有这些作用。许多人使用含咖啡因的咖啡来保持清醒，尽管咖啡因可能有助于失眠[211]，但咖啡的抗氧化剂成分（如褪黑素，这是Rogulja和合作者在上述研究中使用的抗氧化剂之一，[225]）可能会阻止积聚。避免肠道中的ROS，避免自愿睡眠限制的有害作用。4.3.氨基酸及其衍生激素天然存在于咖啡中的化合物之一是色氨酸（Trp），它是饮食中必须提供的必需氨基酸。色氨酸通过钠依赖性中性氨基酸转运蛋白，钠依赖性中性氨基酸转运蛋白（B0AT-1）吸收，需要通过与血管紧张素转化酶2（ACE2）的相互作用来稳定色氨酸[226]。色氨酸的吸收导致分泌α-防御素，富含半胱氨酸的阳离子肽，对多种细菌和其他微生物具有抗生素活性，从而使饮食中的Trp成为肠道菌群稳态所必需的[227,228]。重要的是，Trp的异常吸收（可能是由于慢性应激期间ACE2的细胞表面下调所致[229]或被严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）[230]感染）导致的表现结肠炎，例如腹泻[231]。这种氨基酸对于维生素B3（烟酸）的合成也是必不可少的，这种维生素的缺乏会导致糙皮病，这种疾病的特征在于腹泻，炎症和蛋白质营养不良，并伴有皮肤和中枢神经系统表现[232]。重要的是，最近的研究还表明，烟酸缺乏症可能与阿尔茨海默氏症，帕金森氏症和亨廷顿氏症有关；认知障碍;或精神分裂症[232]。一旦Trp被消化道吸收并从肠道吸收，它就可以在循环中使用（大部分结合白蛋白）并穿过BBB参与CNS中的5-羟色胺合成[233,234]。血清素是一种神经递质，可调节不同的生理方面，例如行为，学习，食欲和葡萄糖稳态[235]。全身5-羟色胺的百分之五是脑源性的[235]，而大多数5-羟色胺（95％）是由胃肠道ECs中的Trp产生的[233]。 EC在胃肠道粘膜中充当感觉转导成分。进食，腔内扩张或传入迷走神经刺激后，EC释放5-羟色胺，其主要靶点是包括迷走神经在内的初级传入神经元的粘膜投射[236]。膳食和外周血清素不能穿过血脑屏障，这意味着与脑源性血清素相比，外周血清素具有不同的功能[235]。外周血清素通过作用于胰腺参与葡萄糖和脂质稳态的调节肝细胞和白色脂肪细胞上的β细胞[235]。血清素也参与内脏疼痛，分泌物的分泌和蠕动反射的调节，并改变在许多不同的精神疾病中也可以检测到这种激素的水平。某些胃肠功能紊乱的症状可能是由于中枢神经系统活性失调，外周水平（肠）失调或通过神经内分泌免疫刺激而两者结合（脑肠轴）引起的。另外，一些研究表明血清素在肝脏中的促纤维化作用，表明它与血小板衍生的生长因子协同作用可刺激肝星状细胞增殖[237]。从大脑中Trp合成的另一种神经递质是褪黑激素[238]。褪黑素在昼夜节律的控制中起着至关重要的作用，它还是一种强大的自由基清除剂和抗氧化剂[239]。咖啡是褪黑激素的来源，但该化合物在人体中的生物利用度较低（约3％）[240]，咖啡因可降低内源性夜间褪黑激素水平[238]，对睡眠时间和睡眠质量有重要影响[211]。 ]。GABA是CNS的主要抑制性神经递质，通常在许多大脑区域中以高浓度存在。在绿色咖啡豆中也可以找到它（表1）。尽管尚不清楚GABA穿过BBB的能力[241]，但其止痛，抗焦虑和降压特性可能是由于对胃肠道受体，循环GABA或一定量的GABA可能通过胃肠道的局部作用所致。 BBB [196,242]。4.4.美拉德反应产物：黑色素膳食纤维和黑色素（后者也称为美拉德化膳食纤维[184]）同样存在于咖啡中（表1），并在肠道甚至大脑中具有促进健康的特性。膳食中的黑色素与纤维相似，可以逃避胃肠道的消化，到达结肠，并成为肠道菌群的底物[243]。在肠道中，膳食纤维会增加粪便体积，有助于正常的肠功能和加速肠道运输[244]。不可消化的碳水化合物被微生物群发酵成SCFA，这些代谢物被归因于几种健康影响[196]。奇怪的是，对雄性Tsumura Suzuki肥胖糖尿病（TSOD）小鼠（一种代谢综合征的公认小鼠模型）进行的研究表明，咖啡因和CGA在每天服用这些化合物16周后，改善了血浆SCFA的分布。但是，在这项研究中，咖啡没有任何作用，可能是因为咖啡成分中的膳食纤维含量因品牌而异[245]。SCFA影响胃肠道上皮细胞的完整性，葡萄糖稳态，脂质代谢，食欲调节和免疫功能，并能够穿过血脑屏障[246]。有趣的是，人类研究报告称，膳食纤维可以从SCGs中分离出来，并具有生时作用[247]，除了可以促进短期食欲和减少能量消耗[248]。此外，最近对14位健康受试者进行的一项随机交叉研究报告说，早餐时食用的咖啡类黑素减少了每日的能量摄入并调节餐后血糖和其他生物标志物[249]。5.结论咖啡是许多化合物的复杂可变混合物，其作用可能根据其来源，加工，生物利用度以及可能的协同和/或拮抗作用而变化。流行病学研究表明，咖啡冲泡可能对消化道产生多种影响，包括对粘膜的抗氧化剂，抗炎和抗增殖作用以及对肌肉层的促运动作用。但是，与其他人体系统和功能（即心血管系统，CNS）已知的形成鲜明对比的是，迄今为止积累的有关咖啡和特定咖啡衍生化合物对胃肠道整体或胃肠道影响的知识尽管胃肠道是第一个与摄入咖啡接触的身体系统，但事实上，整个器官中的不同器官以及对整个肠道壁中不同细胞类型所发挥的特定作用机制都非常缺乏。 。此外，咖啡及其衍生物对脑-肠轴健康（从情绪到神经变性）的影响直到最近才得到解决。咖啡被公认为是全球最受欢迎的饮料之一，也是交易量最大的产品，每天有数百万人消费咖啡[250]。此外，咖啡厂Coffee sp.。提供的功能远远超过传统饮料，其副产品，包括咖啡花，树叶，果肉，果壳，羊皮纸，生咖啡，银皮和SCG，已成为新功能食品的诱人潜在原料来源[251] 。希望，目前对咖啡和咖啡副产品的浓厚兴趣将有助于获得有力的科学证据，以阐明其在胃肠道中促进健康的特性的作用和作用机理。此外，有针对性的功能性食品可能很快就会开发出来，以专门保护或改善胃肠道和脑肠轴的健康。 作者贡献：概念化，R.A .；写作-原始草稿，A.I.-D.，J.A.U.，M.D.d.C.，R.A .；写作-审查和编辑，R.A。和M.D.d.C .；资金获取，R.A。和M.D.d.C.所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金：项目“咖啡行业可持续发展的新知识”由法国国家调查委员会（CSIC）资助（201970E117）； “针对结肠直肠癌患者的风险状况和全球福祉的新成分和有益食品的生产（TERATROPH，IDI-20190960）”和“新型咖啡副产品饮料，可实现脑肠轴的最佳健康（ COFFEE4BGA）”由科学和创新部（PID2019-111510RB-I00）资助。机构审查委员会声明不适用。知情同意声明不适用。数据可用性声明数据共享不适用。致谢感谢YolandaLópez-Tofiño和Gema Vera在记录X射线图像和整个图像时所提供的技术帮助。利益冲突作者宣称没有利益冲突。缩略语[Ca 2+ ] i细胞内游离Ca 2+5-CQA5-O-咖啡酰奎尼酸ACF异常隐窝灶ACE2血管紧张素转换酶2层次分析法超极化后AKTAP丝氨酸/苏氨酸激酶Akt动作电位资料库蛋白激酶BATF-2激活转录因子2ATF-3激活转录因子3B 0 AT-1BBB钠依赖性中性氨基酸转运蛋白血脑屏障是巴雷特食管认证机构咖啡酸钙2+cAMP环磷酸腺苷单磷酸钙大车可卡因和苯丙胺调节的转录本注册会计师绿原酸CGRP降钙素基因相关肽国际会议钙诱导的钙释放中枢神经系统中枢神经系统COX-2环氧合酶2品质保证咖啡酰奎尼酸CRC大肠癌C反应蛋白C反应蛋白工商管理硕士二甲基苯并蒽DSS葡聚糖硫酸钠欧共体肠嗜铬细胞EGFENS表皮生长因子肠神经系统ERKf-EPSP细胞外信号调节激酶，快速兴奋，突触后电位加巴γ-氨基丁酸格尔德胃食管反流病GSK3βGST糖原合酶激酶3β谷胱甘肽S-转移酶他苏木精/曙红HIF-1缺氧诱导因子1HO-1血红素加氧酶-1HSP 70IARC热休克蛋白70国际癌症研究机构IBD炎症性肠病国际刑事法院卡哈尔间质细胞IKKIkB激酶白介素白介素iNOS诱导型一氧化氮合酶JNKMAPKMcl-1MCP-1c-Jun N-末端激酶促分裂原活化蛋白激酶髓样细胞白血病1甲基接受趋化蛋白-1SAPK应激激活蛋白激酶梅克·明格MAPK / ERK激酶N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍MP肠神经丛ND没有检测到核因子-kβ核因子-kβ氮氧化物一氧化氮合酶没有一氧化氮NR没有报告PAI-1纤溶酶原激活物抑制剂1局部放电帕金森氏病PTENPG磷酸酶和张力蛋白同源前列腺素PhIP2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑并[4,5- b ]吡啶ROS活性氧RP静息潜力RyRryanodine受体层次分析法超极化缓慢SARS-CoV-2严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2美国足协短链脂肪酸SCG用过的咖啡渣EPS缓慢的兴奋性突触后电位SMP粘膜下丛SPP物质spp。STAT5TNF-R物种信号转导子和转录激活子5肿瘤坏死因子受体坏死因子肿瘤坏死因子TOPK色氨酸淋巴因子激活的杀手t细胞起源的蛋白激酶样蛋白色氨酸UDPUGT1A尿苷二磷酸UDP葡萄糖醛酸转移酶VACHT水泡乙酰胆碱转运蛋白血管内皮生长因子血管内皮生长因子贵宾血管活性肠肽WHO世界卫生组织ZO-1zonulin-1参考文献（可至原文查看）1. 鲁米斯，D。 K.Z. Guyton;格罗斯（Y.劳比-塞克雷坦（B.） El Ghissassi，F。 V. Bouvard；本布拉欣-塔拉（L. N.古哈；马托克，H。 Straif，K.饮用咖啡，伴侣和非常热的饮料的致癌性。柳叶刀·Oncol。 2016，17，877–878。 [CrossRef]2. 格罗索（Grosso）戈多斯，J。 Galvano，F.；Giovannucci，E.L.咖啡，咖啡因和健康结果：《雨伞评论》。年。版本号营养食品2017，37，131–156。 [CrossRef][PubMed]点击：查看咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响（上） 查看更多医学文章 试用免费翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
    2021-01-28 18:38:54
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  • 咖啡中的成分对人体胃肠道和脑肠轴的影响（中）
    2.2.2.咖啡因对于特定的化合物，例如咖啡因，其浓度（如前所述）根据咖啡品牌和制备方法的不同而有很大变化，这使得很难以人群为基础评估咖啡因的摄入量[41]。咖啡因在胃和小肠中迅速吸收，并已提出通过改变诸如2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑基（4,5-b）吡啶（PhIP）等致癌物的代谢来降低癌症风险。在大鼠中显示。 PhIP是一种胺，人类从熟肉和鱼中强烈暴露于该胺中，因此，它与CRC有关。关于这一点，已经证明咖啡可以增加参与PhIP解毒的酶的表达，例如谷胱甘肽S-转移酶（GST）[111]。结果，咖啡因减少了PhIP引起的结肠畸形隐窝灶（ACF）肿瘤前病变的数量[112]。有趣的是，一项针对人类健康志愿者的研究表明，通过过滤谷胱甘肽浓度，未过滤的咖啡引起了大肠黏膜的解毒能力和抗诱变特性的增加[113]。然而，重要的是要注意，当PhIP的致癌作用与高脂饮食结合时，细胞增殖增加，而咖啡因却无法阻止它，这是解释流行病学研究时要考虑的因素[114]。同样，在由N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）诱导的大鼠CRC模型中，咖啡以不依赖咖啡因的方式减少了发育不良的隐窝的发生，尽管脱咖啡因的咖啡和咖啡因均降低了炎症压力， DNA损伤[115]。相反，先前对MNNG和NaCl诱导的大鼠胃癌发生模型的研究表明，咖啡因治疗可抑制腺体胃粘膜脂质过氧化，从而减少胃肿瘤[116]。咖啡因剂量，给药方式和肿瘤诱导方法的差异可能解释了这些矛盾的结果。2.2.3.多酚类关于多酚，研究回肠造口术的对象，Olthof等。 （2001）[117]确定，大约三分之一的CGA被小肠吸收。其余的多酚到达结肠，由于微生物的作用，其中的多酚通过分解产生更简单的分子，因此，很少有吸收的分子保留咖啡中存在的母体CQA的结构。因此，微生物作用对于酚的吸收是必需的，但是单个微生物组本身也被它们调节[70,72,118]。结果，最终被吸收的CQA衍生物是多种多样的。尚不清楚它们是否能预防或诱导细胞损伤，并且由于对体内CGA作用的研究数量非常有限，因此尚不清楚它们在体内的总体作用[41,73]。无论如何，CA可能与癌症代谢的减少有关。Kang等。 （2011）[84]显示，在CA施用后，通过输注CT-26结肠癌细胞在小鼠中引起的肺转移受到抑制。 CA强烈抑制有丝分裂原激活的MAPK /ERK激酶（MEK1）（一种蛋白激酶，其组成性激活导致细胞转化）和TOPK（一种在CRC中高水平表达的丝氨酸/苏氨酸激酶和ERKs激活剂）的活性。 CA以非竞争性方式直接与MEK1或淋巴因子激活的杀伤性t细胞起源的蛋白激酶样蛋白（TOPK）结合。 2.2.4.二萜在体内测定的第三组生物活性化合物是二萜类咖啡因和卡威醇。这些化合物在大鼠中充当针对PhIP的化学保护剂。在这种情况下，与对照组相比，结肠中PhIP-DNA加合物的形成减少了54％。同样，在二甲基苯并（a）蒽（DMBA）处理后，这些二萜减少了仓鼠颊癌的发生[119]。卡赫威醇和咖啡酚的作用似乎取决于饮食中这些化合物的持续存在，因为它们在去除后是可逆的。这些脱毒作用可能是由甘蔗酚和咖啡甾醇诱导GST和其他代谢酶（例如UGT1A）的能力介导的。通过这种方式，已经表明，摄入二萜会导致大鼠产生GST的2.5倍诱导和UGT1A的剂量依赖性增加[99,120]。在小鼠中，卡夫酚似乎比咖啡甾醇更有效地诱导GST [121]。通过直接防止致癌物-DNA结合而引起的卡哇尔醇和咖啡甾醇的化学保护作用也不应丢弃[99]。这些二萜对人的作用的研究很少，但是据报道血清中总胆固醇的增加[122]。然而，商用咖啡中咖啡酚和卡威醇的浓度变化使人们难以回答以下问题：在食用中等量咖啡而不引起高胆固醇血症的人中，是否可能在动物中观察到有益的作用。尽管考虑到高胆固醇血症和模型动物体内酶诱导所需剂量之间的差异，这个问题仍然悬而未决，但在不增加胆固醇水平的情况下，也有望对人类产生有益作用[99]。2.2.5.美拉德反应产物：黑色素和丙烯酰胺美拉德反应是咖啡烘焙过程中发生的主要化学事件。由于美拉德反应，因此在咖啡烘焙过程中会产生黑色素。如上所述，黑色素具有广泛的有益特性。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的IBD小鼠模型中，虽然尚未阐明涉及的确切机制，但已显示出其暴露于黑素素与减轻炎症之间的相关性[123]。研究它们在模型动物中是否可重现其抗氧化剂和金属螯合活性，抗微生物活性，调节结肠菌群的能力以及体外抗高血压活性（见上文），将是有趣的。最后，值得一提的是，黑色素在体内具有膳食纤维的作用，在很大程度上不被人类消化并在肠道中发酵[41,102]。黑色素可能是结肠健康的重要因素，因为它们的摄入量可能达到每日建议膳食纤维摄入量的20％[15]。在下一节中，将重点讨论咖啡及其成分对胃肠动力的影响，对此将进行更深入的讨论。由于在食品加工的此步骤中使用的高温，在咖啡烘焙过程中还会产生丙烯酰胺。吸收后，很大一部分丙烯酰胺在代谢上转化为具有化学反应性和遗传毒性的缩水甘油酰胺。丙烯酰胺是一种非常易溶的致癌物，已被证明会在实验动物的多个器官部位引起肿瘤，但在消化器官中不会引起肿瘤[124]。有趣的是，迄今为止，流行病学研究未能提供证据表明，人体暴露于丙烯酰胺后，大多数类型癌症的风险增加[124,125]。然而，丙烯酰胺对胃肠道上皮不是没有影响，因为一些实验动物（大鼠）的报告显示，口服4周后，胃样品中血管充血，粘膜糜烂，保护性表面粘液耗竭以及广泛的炎症浸润30 mg / kg的丙烯酰胺，由于严重的氧化应激，表现为脂质过氧化和胃组织中抗氧化酶的耗竭显着增加，以及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生的一氧化氮（NO）产量较高）归纳[126]。3.咖啡和胃肠道：专注于运动功能胃肠蠕动是一个复杂的过程，涉及不同的要素。与运动功能直接相关的元素是平滑肌，在所有胃肠器官中都有两层：圆形（内层和较厚）和纵向层（外和较薄）（它们的名称指的是运动方向）。它们的平滑肌细胞，围绕或沿着胃肠道的纵轴；胃有一个额外的斜肌层。内外肌层之间是肌层神经丛，它是直接影响胃肠运动功能的肠道神经系统部分（ENS，胃肠道的内在神经支配）[127]。在肌层神经丛中，不同的肌层神经元亚群参与不同运动模式的产生，例如蠕动反射，即基本运动模式，由于口腔的收缩和鼻腔的松弛，使得腔内内容物向远侧发展。圆形肌肉，以及纵向肌肉长度的协调变化。肠神经胶质细胞（以前被简单地认为是神经元的支持细胞，但现在被认为具有重要的信号传导功能）也可以协同运动[128]。此外，位于肌肉层和肌间神经丛内不同水平的Cajal间质细胞（ICC）起到起搏器的作用并产生定型的活动模式（即慢波[129]）。此外，来自自主神经系统的外在神经支配（属于其副交感神经支的迷走神经和骨盆神经，以及属于交感神经支配的内脏神经），以及肠壁内分泌的激素（来自肠嗜铬细胞（EC），L细胞）等），或通过不同来源的血流到达肠壁外源性内分泌腺，通常被认为是胃肠道运动功能的重要调节剂。最后，免疫细胞（尤其是肥大细胞[127,130]）和微生物群可能分别产生和释放介质和代谢物，它们可能会显着改变运动性，或者有助于维持健康的肠道或促进肠道疾病的发展。一般而言，咖啡及其成分对胃肠道运动功能的影响以及所涉及的具体机制几乎没有得到评估。3.1.咖啡冲泡对胃肠动力的影响尽管在世界范围内广泛使用咖啡，但令人惊讶的是，仅很少评估了这种饮料对胃肠运动功能的影响，特别是与其他系统（例如心血管和中枢神经系统）相比时。很快证明咖啡可以降低食道括约肌压力[131]，并刺激胃分泌[69]。两种作用都可能导致或加剧胃灼热，这是咖啡中最常见的作用。这可能是由于直接刺激食道粘膜或促进GERD引起的[132]，这可能有利于Barrett食道（BE）的发展（见上文）。与等渗对照溶液相比，使用恒压器发现咖啡可以延长近胃的适应性松弛时间，表明它可能会减慢胃排空[132]。但是，其他使用闪烁显像术或应用潜在体层摄影术的研究表明，对部分人的胃部运动功能甚至加速胃排空没有影响[132-135]。这些矛盾的结果可能是由于方法上的差异，包括参与者的选择（健康或消化不良）或用于研究的咖啡饮料的类型[132]。尽管喝咖啡和功能性消化不良有早期关联[136]，但后来将其归因于与患者特征相关的研究偏见（较高的肥胖[137]，更注意其症状[138]）。确实，尽管近端胃具有放松作用，但咖啡并没有改变胃壁的顺应性，壁张力或感觉功能[139]。尚未证实与消化性溃疡疾病有关[132]。含咖啡因的饮料（75-300 mg）被证明可引起小肠剂量相关的分泌[140]，尽管咖啡本身对钠和水的运输没有显着影响，可能是由于其他食物的补偿作用所致。咖啡成分[141]。尽管普遍认为咖啡有利于腹泻，但对空肠和回肠液分泌的影响与小肠转运的改变无关[140]。 Orocecal过境研究也没有发现咖啡与对照溶液相比有任何显着效果[135]。但是，这些结果可能是由于使用乳果糖作为评估运输的底物，因为该化合物本身会加速运输，并且可能掩盖了咖啡的可能作用[132,142]。在一项早期研究中，使用射线照相技术显示，喝咖啡和低脂早餐会导致胆囊收缩，与普通和含咖啡因的咖啡相似[143]。多年后，尽管没有使用对照饮料作为对照，但超声检查也证实了常规咖啡的使用[144]。使用更好控制实验设计的进一步研究证实，含咖啡因和脱咖啡因的咖啡会诱导胆囊收缩素释放和胆囊收缩[145]，这可以解释为什么有症状胆结石的患者经常避免喝咖啡。关于结肠运动，很快发现，无论咖啡因与否，咖啡都会促进至少三分之一的人口（主要是女性）排便的欲望，这与直肠乙状结肠运动功能的增加有关。此外，人们发现这种增加是在喝咖啡后（无论是否含咖啡因）在4分钟后发生的，而不是在喝热水后发生的。由于（不加糖的）咖啡不含卡路里，并且其对胃肠道的影响不能通过其体积负荷，酸度或重量克分子渗透压浓度来证明，因此很快就认识到它必须具有药理作用[132]。因此，这些发现被解释为由咖啡因以外的咖啡成分间接介导，其通过作用于胃中的上皮受体或小肠会触发胃肠道反应，当时推测是由于胆囊收缩素或其他激素的释放[146]。有趣的是，这些结果得到了非卧床结肠手术的进一步支持[147]。在一项针对12名健康志愿者的研究中，将探针放置在横结肠中段，第二天评估了四种不同饮料的效果：不加糖的黑咖啡，不加糖的无咖啡因咖啡，1000大卡餐和水。含咖啡因的咖啡可显着提高结肠运动能力，包括传播和同时收缩，分别比水和无咖啡因的咖啡分别高60％和23％，与进餐的效果相似。含咖啡因的咖啡和餐食（但不含咖啡因的咖啡）均产生强烈的胃结肠反应，但在这种情况下未检测到性别的明显影响。与水相比，咖啡使传播性收缩增加50％，这表明这种饮料可能会刺激运动，并伴有腹部绞痛，肠胃气胀和排尿的发生，从而证实了人们普遍认为咖啡刺激结肠运动活动。含咖啡因的咖啡的效果类似于前30分钟的进餐效果，尽管持续时间较短（1-1.5小时对2-2.5小时）。不含咖啡因的咖啡似乎也能增强结肠运动活性，但效果不如含咖啡因的咖啡，并且似乎仅在记录的较近的结肠部位才发挥这种作用。不论哪种咖啡，摄入后的短暂反应时间再次被解释为是由于间接机制的介入，可能是小肠介导的神经体液反应，因为咖啡的胃排空发生在15- 20分钟[148]。作者承认，所涉及的特定分子尚不清楚，但提到了不同的可能性，例如胆囊收缩素，外啡肽（咖啡中存在阿片类分子），胃泌素或胃动素，以及咖啡中所含其他活性成分可以添加自己对肠道平滑肌的直接作用。重要的是，作者认为，咖啡所显示的效果可能对诸如慢行便秘等结肠疾病患者有益，但可能对腹泻或大便失禁患者有害[147]。在这方面，Gkegkes等人最近发表了一篇系统综述和荟萃分析，其中他们评估了咖啡预防术后肠梗阻的潜在作用的证据[149]。术后肠梗阻是一个重要的并发症的手术，管理尚未优化。这种临床相关问题的根本原因是多方面的，包括手术操作本身、阿片类镇痛药、炎症、电解质波动以及自主神经功能和胃肠激素系统失衡[150151]。尽管术后肠梗阻通常可以自行解决，但由于延迟出院，术后肠梗阻是一个重要的临床和经济负担，尤其是住院费用[152]。除其他措施外，促动力药物（阿维莫泮、ghrelin激动剂、新斯的明和5-羟色胺受体拮抗剂）、口香糖、胃涂鸦和咖啡也用于治疗。作者关注咖啡，发现四个随机对照试验符合他们的研究条件，其中三个涉及结肠直肠手术[153–155]，只有一个涉及妇科手术[150]，共341名患者（每个研究的样本量为58–114名患者）。对156例患者术后给予咖啡治疗。最显著的结果是：（1）与对照组相比，咖啡没有显著增加并发症；（2）咖啡显著减少了直到第一次排便的时间，以及对固体食物的耐受时间、第一次胀气和第一次排便的时间；（3）在治疗方面没有发现显著的影响住院时间。不含咖啡因的咖啡被证明可以缩短开始排便的时间[155]，这表明咖啡因对咖啡的效果不是必需的，而且有人认为CGAs和类黑素可能有作用[15]。两者都显示出抗氧化作用，而黑色素可能有助于纤维效应咖啡抗肠梗阻的性质（见下文）。此外，作者提出在脱咖啡因过程中可能会形成其他化学活性剂[149]。其他可能有助于咖啡发挥积极作用的机制与咖啡中某些化合物的抗炎作用有关。在这些方面，C-反应蛋白（CRP）水平作为术后第一天，取下鼻胃管后喝咖啡的患者与未喝咖啡的患者相比，术后并发症的指标显着降低。此外，在该研究中，较低的CRP水平与开始排便的时间减少，以及术后并发症的发生率和住院时间的减少有关，特别是在患有右结肠肿瘤的患者中[155]。这项荟萃分析的另一个重要结论是，与阿尔威莫m（一种外周类鸦片拮抗剂）相比，该药也显示出降低与手术相关的阿片类药物使用的便秘影响的良好结果[156,157]，咖啡可能是一种较便宜的治疗策略。取得可比的结果[149]。与其他使用咖啡的研究一样，作者强调的局限性包括所用咖啡的质量和数量上的差异，参与者人数少以及患者和手术的异质性。总的来说，可以说到目前为止进行的评估咖啡对人的影响的研究相对较少，参与者的数量相对较少，并且主要是健康的（除了与术后肠梗阻有关的研究之外），在咖啡中的异质性很高。使用的咖啡种类和方法质量不太高。此外，与研究特定咖啡成分的效果相反，没有发现使用咖啡本身来测试运动相关参数的动物研究，这将在下面讨论。3.2.咖啡因体外研究主要测试了咖啡因的药理作用非常复杂。因此，咖啡因是一种非选择性腺苷能拮抗剂。此外，在许多细胞类型中，咖啡因通过ryanodine受体（RyR）从内部存储中释放钙（Ca2 +），并通过抑制磷酸二酯酶的活性来增加环磷酸腺苷（cAMP）的含量[158]。有趣的是，咖啡因已被用作研究沿胃肠道运动功能参与的肠壁不同成分的收缩和/或电学特性的工具[159]，包括肌间神经丛（神经元和神经胶质细胞），平滑肌细胞和ICC以及它们对细胞内钙动力学的依赖性。咖啡因在胃肠道平滑肌中体外产生的作用已使用不同的技术进行了测试，包括记录器官浴中平滑肌条（还包含肌间神经丛和ICC）的收缩活性，以及培养的单个平滑肌的电生理记录。肌肉细胞。在这些实验中，咖啡因的作用表现为剂量依赖性，低剂量（0.1–0.3 mM）放松，高剂量（> 0.3 mM）产生短暂收缩，然后松弛[160]。此外，相对较高剂量（1-10 mM）的咖啡因会抑制来自不同物种（包括人空肠）的不同胃肠组织中的慢波（由ICC产生）[161]。此外，尽管早期有报道说咖啡因对神经胶质细胞没有作用[163]，但最近的研究表明，咖啡因浓度为0.01 mM时，在小鼠结肠的所有肌层神经胶质细胞中均会立即产生持续的Ca2+响应，从而证实它们具有ryanodine-敏感的Ca2 +存储[164]。因此，咖啡因可能以相对低的剂量调节神经胶质细胞功能，进而可能通过与肌层神经元的协调反应而对胃肠运动活动产生影响。已经使用培养的分离的神经元/神经节或整装制剂研究了咖啡因对肌层神经元的影响（见图1和2）。在培养的肌层神经元中，咖啡因显示出浓度依赖性地以定量和饱和的方式刺激细胞内Ca2 +释放，这些细胞通过去极化诱导的Ca2 +增加而被补充。已证明这种作用对RyR拮抗剂ryanodine，dantrolene和procaine敏感，但不涉及cAMP磷酸二酯酶抑制作用[163]。但是，咖啡因可释放的对yananodine敏感的钙存储并不是胞质Ca2 +存储和钙的唯一子集。在咖啡因作用达到最大程度的Fura-2加载的肌层神经元中应用ionophore ionomycin后，细胞内游离Ca2 +（[Ca2 +] i）进一步增加[163]。这些研究在培养的肌层神经元/神经节中的一个重要缺点是，尽管清楚地观察到了对咖啡因（以及对其他药物）的反应的异质性，但很难确定肌层神经元的功能亚群，这表明它可能会影响不同的神经元亚型[163]。 图2.肌层神经元的细胞内记录。一种固定的整装制剂，经过免疫组织化学处理以显示Calretinin阳性神经元，用于说明如何使用电流钳电生理方法记录肌层神经元的电活动。豚鼠回肠整装制剂中的Calretinin免疫反应性可以区分肌间神经丛的不同成分：主要成分，包括肌间神经节和结节间链；沿周向延伸的次要分支；以及第三神经丛，即与兴奋性纵向肌肉运动神经元衍生的轴突相对应的细神经网[165]。细胞内记录电极以绿色（右）表示-该电极允许记录神经元电活动，并通过去极化或超极化连续或脉冲电流对细胞进行直接细胞内刺激，并进行标记物注射以使受刺神经元能够免疫组织化学处理后可视化。红色（左）表示用于局灶性细胞外刺激的电极。将其放置在结节周围神经链的顶部。如果股线携带突触在神经元突触上的轴突（以虚线表示），则局灶性刺激（表示为红色爆炸符号）将导致神经递质从轴突末端释放，并在突触神经元上突触后电位（见图）。 3用于肌层神经元的形态和电生理分类。为了评估药物对肌层神经元特定亚群的影响，使用整装制剂是更好的选择。整个准备工作是附有肌间神经丛的纵向肌肉的“薄片”。剖开其他肠壁层，即粘膜，粘膜下层和环形肌，以促进肌内神经元电活动的细胞内记录。此外，这些实验通过在固定后使用免疫组织化学方法在记录过程中通过细胞内注射标记物来标记刺入神经元的形态及其化学密码，从而定义了刺入神经元的形态（图2）。在这些实验中，证明了对ryanodin敏感的钙存储在肌电神经元的特定亚群中起特别重要的作用，其神经电生理特征（在整装制剂中）高度依赖于[Ca2 +] i，即所谓的AH / II型神经元（图3），被确定为内在的初级传入神经元[166]。从形态上讲，这些是具有平滑体细胞的多极神经元，并投射到粘膜和其他肌层神经元。在电生理上，这些神经元的特征在于动作电位（AP）相对较宽（即它们的下降阶段） AP显示“驼峰”，其后是两个超极化（AHP）。尽早的（ms）AHP；以及持续时间较长（4–20 s）的AHP [166]。与心肌细胞相似，广泛的AP归因于钠和钙通过电压门控通道的流入。重要的是，AP期间Ca2+的进入与从RyR敏感存储释放的[Ca2+] i的瞬时增加有关，这会增加钙的流入。钙诱导的钙释放（CICR）进而通过钙操纵的钾通道导致钾外流，这是这些神经元缓慢AHP的基础。因此，已经提出依赖活动的CICR是根据感觉输入强度对AH神经元输出进行分级的一种机制。此外，AH神经元显示出相对较高的[Ca2+] i静息水平，通过涉及钾流出的相同间接机制，它们保持较低的静息电位并降低其兴奋性[167]。 图3.肌间神经元的形态和电生理特征及咖啡因对AH/II神经元的影响。通过使用图2所示的细胞内记录方法，可以区分两类主要的肌间神经元。根据形态学（左），神经元被分为第一型（上）或第二型（下）。这些神经元大体上分别对应于电生理类型S和AH。S神经元的APs较短，而AH神经元的APs较宽，依赖于Na~+和Ca2~+的进入，在AP的下降期由于Ca2~+的进入而呈现“驼峰”。S神经元对单焦点电刺激的反应具有快速兴奋性突触后电位（f-EPSPs），这在AH神经元中是不存在的，尽管这两类神经元都可能对具有缓慢兴奋性突触后电位（S-EPSPs）的焦点刺激序列作出反应。最后，由于K+外流依赖于ryanodine依赖储存释放的细胞内游离Ca2+（[Ca2+]i）的增加，AH神经元呈现s-AHP。这种s-AHP被咖啡因增加和延长，使这些神经元，这是内在的外周神经传入，不易兴奋。缩写：AP，动作电位；f-EPSP，快速兴奋性突触后电位；RP，静息电位；s-AHP，超极化后缓慢；s-EPSP，缓慢兴奋性突触后电位。浅灰色块，带点边框，刺激伪影；红色爆炸符号，焦点刺激。有趣的是，咖啡因激活AH肠系膜神经元会导致其兴奋性降低，这是由于从依赖于赖氨酸的储库中释放的[Ca2 +]i增多以及随之而来的钾介导的超极化[167,168]。目前尚不清楚如何将其转化为体内作用，但重要的是要记住，AH/ II型肌层神经元将投射延伸至粘膜，咖啡因可能直接激活它们，从而导致这些体外研究提示了间接抑制作用。3.3.多酚类伍德和合作者使用肠内神经元和CA的细胞内记录作为了解与食物过敏有关的分泌性腹泻的病理生理基础的工具[169]。抗原引起的肥大细胞在小肠和大肠中的脱粒开始立即的（I型）超敏反应，其特征是粘膜分泌过多[170]和肌肉组织的强收缩[171]，它们对河豚毒素和阿托品敏感，这意味着这些反应暗示了ENS的参与。然后，暴露于抗原会触发协调的免疫神经防御程序反应，以消除抗原性威胁，从而转化为水样腹泻，粪便紧迫和腹痛[172]。在Wood等人的研究中，CA是一种5-脂氧合酶抑制剂[173]，能够部分抑制豚鼠小肠中β-乳球蛋白诱导的粘膜下神经元的过度兴奋。食物过敏相关的过敏反应模型[169]。因此，该研究表明白三烯参与了粘膜下神经元对食物抗原的分泌反应。然而，据我们所知，到目前为止，尚未对食物过敏背景下CA对肌间神经元的体外作用进行测试。值得注意的是，CA和CGA可能在帕金森氏病（PD）包括ENS方面发挥重要的神经保护作用，这在第4节中进行了讨论。但是，据我们所知，据我们所知，尚未在PD的临床前模型或患者中改变这些多酚对胃肠动力的潜在影响。3.4.膳食纤维膳食纤维也存在于咖啡中。我们的小组评估了胃内施用钡剂后的放射照相方法对两种被提议作为膳食纤维天然来源的咖啡衍生副产物对体内大鼠胃肠道运动性的影响（图1B说明了此程序）。在其中之一中，进行了不同的实验以评估速溶咖啡渣（SCG）的性质[174]。在第1、14和28次胃内SCG给药后进行了胃肠动力研究。该产品在小肠（由于大鼠盲肠的到达速度明显快于对照大鼠）和结肠（由于粪便颗粒的形成在暴露于SCGs中的速度也比在溶媒中更快）加速了运输。治疗的动物）。但是，这种作用仅限于在第一次SCG剂量后的第一次放射照相期间，而在第14或28剂剂量后并不明显。因此，尽管在任何动物中均未发现运动能力受损的迹象，但SCG给药后急性产生的膳食纤维效应似乎伴随着耐受性的发展。该研究表明，SCG的急性促动力作用可能受到短链脂肪酸（SCFA）的影响，短链脂肪酸已被SCGs发酵过程中结肠菌群从中浓咖啡和深色烘焙咖啡豆中以高于10 mM的浓度释放出来。 [175]，SCFA（10-200 mM）刺激结肠运动[176]。有趣的是，另一种咖啡副产品咖啡银皮的水提取物也可能显示膳食纤维的作用，因为用咖啡银皮提取物发酵28天的大鼠粪便中的总SCFA较高[177]。尽管仍然需要确定其对胃肠动力的精确体内影响，但它可能与其中存在黑素有关（请参阅第3.5节）。点击：查看更多医学文章 查看生物学文章 咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响（上） 咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响（结论） 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
    2021-01-27 20:35:41
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  • 咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响
    咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响阿马亚·伊里安多·德洪（Amaia Iriondo-DeHond），何塞·安东尼奥·乌兰加（JoséAntonio Uranga），玛丽亚·多洛雷斯·德尔卡斯蒂略（Maria DoloresdelCastillo）和拉奎尔·阿巴洛（Raquel Abalo）引文：A。Iriondo-DeHond；乌兰加（J.A.）马里兰州德尔卡斯蒂略; Abalo，R.咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响。营养素2021、13、88（本文属于《人类健康咖啡和咖啡因消费特刊》）收到：2020年12月9日接受：2020年12月25日发布时间：2020年12月29日 1.西班牙食品科学研究院（CIAL）（CSIC-UAM）生物活性与食品分析系食品生物科学小组，西班牙马德里28049，CalleNicolásCabrera2.消化系统生理病理学和药理学高级研究小组，NeuGut-URJC，卫生科学学院基础卫生科学系，雷亚·胡安·卡洛斯大学（URJC），阿夫达大学。de Atenas s / n，28022马德里，西班牙3.西班牙国家研究委员会药物化学研究所（Unidad Asociada I + D + i delQuímicaMédica研究所，IQM）联合单位，CSIC Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas，西班牙马德里28006应与之联系的作者。 摘要：咖啡是全球消费最流行的饮料之一。烘焙咖啡是数千种生物活性化合物的复杂混合物，其中一些具有许多潜在的健康促进特性，已在心血管和中枢神经系统中进行了广泛研究，而对其他人体系统的关注则相对较少，例如胃肠道及其与大脑的特殊联系，称为脑肠轴。这篇叙述性评论概述了咖啡冲泡的效果；其副产品；及其在胃肠道粘膜上的成分（主要涉及通透性，分泌和增殖），负责其运动功能的肠壁的神经和非神经成分以及脑肠轴。尽管有体外，体内和流行病学研究表明，咖啡可能对消化道产生多种影响，包括对粘膜的抗氧化剂，抗炎和抗增殖作用，以及对外层肌肉的促运动作用，但在很大程度上仍然令人惊讶地未知。需要进一步的研究，以了解咖啡对胃肠道某些健康促进特性的作用机制，并将这一知识传递给行业，以开发功能性食品来改善胃肠道和脑肠轴的健康。 关键词：脑肠轴；咖啡因;咖啡;咖啡副产品；膳食纤维;肠溶肠胃;黑色素黏膜肠系膜1. 介绍在过去的几年中，咖啡已从电影中的反派变成了反常的英雄。 1991年，世界卫生组织（WHO）的专门癌症研究机构国际癌症研究机构（IARC）将咖啡归类为“可能对人类致癌”（第2B组）。该评估是基于有关膀胱癌与咖啡摄入量相关的有限证据进行的。 2016年，经过对1000多个观察和实验研究的重新评估，来自10个不同国家的23位科学家得出结论，广泛的科学文献没有显示咖啡消费与癌症之间有关联的证据[1]。因此，咖啡从第2B组（“可能对人类致癌”）转移到第3组（“无法分类为致癌性”）。此外，IARC还发现有证据表明，喝咖啡实际上可以帮助减少某些癌症（结肠癌，前列腺癌，子宫内膜癌，黑色素瘤和肝癌）的发生[1,2]。“咖啡悖论”包括以下事实：咖啡因会升高血压，但喝咖啡却会降低患高血压的风险[3]。实际上，尽管每天喝咖啡与心脏病的患病率降低有关，咖啡饮用者吸烟的趋势[4]。此外，每天适量饮用3-4杯咖啡可延长寿命，降低全因死亡率[5]。饮用咖啡还与代谢疾病（2型糖尿病，代谢综合症，肾结石和不同的肝脏疾病）和神经退行性疾病（帕金森氏症和阿尔茨海默氏病）有基于证据的有益关联[2]。因此，建议饮用咖啡作为健康饮食的一部分[6,7]，因为它含有几种具有治疗特性的生物活性化合物[8]。表1显示了生咖啡，烘焙咖啡和酿造咖啡的化学成分。烘焙过程严重影响了生咖啡豆的成分，在烘焙过程中，尤其发生了美拉德反应。该反应减少了游离绿原酸（CGA）的数量，但形成了其他抗氧化剂化合物，例如将CGA掺入其骨架的黑色素（表1）[9]。这些化合物以及在加工过程中形成的其他化合物，可导致烘焙咖啡豆呈棕色，并有助于咖啡的抗氧化能力[10]。另一方面，美拉德反应产生新形成的污染物，例如丙烯酰胺。欧盟委员会表示，可以通过以下缓解措施降低咖啡中丙烯酰胺的含量：控制烘烤条件或用天冬酰胺酶处理[11]。烘焙咖啡是数千种生物活性化合物的复杂混合物，其中一些具有潜在的促进健康的特性，例如抗氧化剂，抗炎，抗纤维化或抗增殖作用[5]。表1.阿拉比卡咖啡生，烘焙，过滤和冷煮咖啡的化学成分。冲泡程序也将影响最终咖啡杯的生化成分（表1）[30]。咖啡冲泡是一种固液萃取，包括研磨咖啡的吸水，热水中咖啡的溶解以及从废咖啡渣中分离出水提取物。许多变量都会影响咖啡杯的组成，例如咖啡颗粒大小，提取时间，压力，过滤器类型和水温等[31]。在过去的几年中，消费者对“冷冲泡”表现出了极大的兴趣，这种冷冲泡是用冷水（室温或冷冻水）煮制长达24小时的咖啡饮料[32]。最近的研究表明，冷热冲泡的咖啡差异很小但很重要，特别是所得咖啡的总抗氧化能力[21]。尽管冷冲泡咖啡中尚未鉴定出黑色素（表1）[33]，但水提取温度会导致这些分子的溶解度不同[34]。因此，需要进一步的研究来完成这种流行饮料的化学表征。无论采用哪种冲泡方法，咖啡及其成分都会对人体产生深远的影响，上面已经提到了其中的一些。对于任何其他食物或饮料，胃肠道是与咖啡接触的第一个身体系统，并且确实会发生局部影响。当然，在吸收了不同的咖啡成分后，还会发生其他胃肠道疾病，这些也值得一提。因此，本综述的第一部分着重于咖啡，其副产品及其成分在胃肠道中产生的影响。这些可能影响胃肠道不同器官的肠壁不同成分（即粘膜，肌肉和内在神经）的功能（图1），因此其作用与胃肠道癌，炎症和粘膜有关将讨论功能（通透性，分泌性）以及运动功能。 图1.（A）前胃,空肠回肠（小肠的最长部分）和结肠壁的组织学外观。 （B）在有意识的大鼠中，在给予胃内钡剂后的不同时间点，通过射线照相方法观察大鼠胃肠道的器官。由于大鼠不呕吐，钡只能向肛门方向发展：对比1小时后，可以区分大鼠胃的两个部分（前庭胃和体）以及十二指肠和空肠回肠。对比后4小时，仍然可以部分看到胃和小肠，但是盲肠充满了对比。造影后8小时，几乎看不到胃和小肠，但盲肠充满造影剂，结肠内有一些粪便颗粒。 （C）显示肠神经系统外观的显微图像：组织学切片中大鼠回肠壁内的粘膜下层（SMP）和肌间神经丛（MP）的位置被苏木精/曙红（H / E）染色；解剖粘膜，粘膜下层和环形肌，仅留下纵肌层并附有肌间神经丛的中，右，整装或“片状”制剂（来自豚鼠回肠）；对整个制剂进行免疫组织化学处理，以显示所有带有泛神经标记HuC / D的神经元（中），或对神经元一氧化氮合酶（nNOS）具有免疫反应性的神经元的特定亚群，其躯体和神经纤维都可以不是核，可以区分（正确）。 此外，胃肠道通过所谓的脑肠轴（或肠脑轴）在功能上与大脑连接[35]。而咖啡及其影响大脑中的成分已被深入研究，脑肠轴上的成分受到的关注相对较少。但是，关于心理因素与肠道感觉，运动和免疫功能之间的联系，已经积累了大量证据[36]。因此，现在已经认识到，健康的脑肠轴是情绪和情感稳定，对压力的适当反应以及内脏疼痛调节的关键[37]。实际上，人们对肠胃相互作用在胃肠道疾病中重要性的认识的提高甚至引起了胃肠病学领域的发展[38,39]。因此，本篇综述还简要介绍了咖啡，咖啡副产品及其成分对脑肠轴的影响及其在该领域的可能作用。 2.咖啡和胃肠道：专注于粘膜为了理解其假设的刺激或抑制特性及其作用机理，已经研究了咖啡对胃肠道的影响多年。通过众多流行病学研究已经解决了这个问题。尽管有证据表明咖啡可能与某些癌症的风险降低有关，但这些研究主要集中在肿瘤疾病上，结果相矛盾。确实，系统的审查发现咖啡对肝癌，肝细胞癌和乳腺癌具有保护作用。然而，咖啡似乎增加了患肺癌的风险，而咖啡与其他癌症（如胰腺癌，膀胱癌，卵巢癌和前列腺癌）之间的关系尚存争议[40,41]。关于消化道癌症，大多数荟萃分析显示咖啡与结直肠癌（CRC）风险之间存在中等或剂量-反应-负相关[42-48]。特别是，在以色列北部地区[49]或在日本女性中[50]，发现咖啡的摄入与CRC风险呈反比关系。此外，最近的一项前瞻性观察性研究包括1171名患者，其中大多数患有转移性CRC，对于每天喝四杯或更多杯咖啡的患者，其生存期最多可增加8个月[51]。在评估有时可能会产生冲突的结果时，与种族或性别相关的差异似乎很重要。因此，Micek等人进行了荟萃分析。 （2019）[52]没有发现咖啡摄入量与CRC风险之间存在关联的任何证据，但当使用混合人群时，在从未吸烟者和亚洲国家中，咖啡摄入与结肠癌风险降低相关，并且与不考虑女性，永不吸烟者和欧洲国家，普通人群患直肠癌的风险增加。同样，对24项关于CRC的前瞻性研究的系统评价和荟萃分析表明，咖啡对男女混合使用以及仅对男人有保护作用。关于种族，在欧洲男性和亚洲女性中发现了重要的保护性联系。不含咖啡因的咖啡在男人和女人中都表现出保护作用[53]。相反，其他研究人员没有发现咖啡的保护性证据。值得一提的是Dik等人进行的EPIC队列研究。 （2014）[54]，涉及超过40万欧洲人，并且显示咖啡消费与CRC之间没有关联。 Park等。 （2018）[55]在一项涉及4096名患者的大型前瞻性多种族队列研究中，也未发现CRC与咖啡摄入量之间存在关联。同样，瑞典妇女的前瞻性研究发现，CRC与每天摄入四杯或更多杯咖啡之间没有任何关系[56]。在英国人群中，同一类型的研究还发现咖啡和胃，小肠或结直肠癌之间没有关系[57]。在这方面，胃癌的结果难以评估。一些荟萃分析证实咖啡可以降低患胃癌的风险[58]，但在其他情况下，结果却是矛盾的，直接取决于患者的性别[59,60]或所研究的胃部，直接咖啡摄入与胃card门癌之间存在相关性，而影响胃的其他癌症则没有[61]。同样，与食道癌的关系也不清楚，因为有系统的评论认为咖啡摄入量与这种癌症的发病率之间的关系不存在[61,62]，或可归因于饮料的温度[63]。 ]。在相反，一项比较咖啡和茶的荟萃分析发现咖啡和食道癌之间存在显着相关性[64]。关于非肿瘤病理的流行病学研究结果也存在争议。一些荟萃分析表明，整体咖啡似乎并不是造成慢性胃食管反流病（GERD）的原因[65]，而一项意大利研究则发现咖啡对巴雷特食管（BE）患者有不良影响[66]。相反，在美国进行的一项调查并未发现咖啡摄入与BE风险之间有任何关联[67]。上述可变性可能是由于许多原因造成的，包括性别，种族，生活方式以及咖啡中存在的多种生物活性化合物。实际上，很快就变得很明显，咖啡因被认为是咖啡的主要成分，并不是咖啡中唯一的生物活性化合物。特别是在上世纪下半叶的发现中，即使不含咖啡因的咖啡也会引起胃酸分泌的增加，并降低下食道括约肌的能力[68,69]，这导致了对这种情况的调查。其他咖啡衍生化合物的生理作用。如上所述，咖啡的成分取决于许多因素，例如咖啡的来源，制备方法（水蒸气温度，烘烤等），从而对生理和微生物组产生不同的影响[41,70-73]。因此，在动物模型或志愿者体内进行的研究，或在分离的细胞体外进行的，分别评估咖啡中各种化合物的作用的研究，远少于流行病学报告。新陈代谢的种间差异或测试的不同剂量对所得结果有很大影响。但是，尽管仍然不完整并且以某种方式导致矛盾的结果，但是研究咖啡表现出咖啡作用的机理以及引起咖啡作用的特定化合物的努力已经为这个问题提供了一些启示，如下所示。2.1.体外研究2.1.1.咖啡自1980年代以来，已有几项研究调查了咖啡或其衍生物是否具有致癌作用。这些研究确定了各种咖啡制剂中潜在有害的化合物，例如过氧化氢（H2O2）。然而，这些研究是在缺乏过氧化物酶体酶的细菌模型中进行的，因此这种假定的致癌作用不适用于人类。也没有发现咖啡中负责这些潜在有害作用产生的化合物[74,75]。同样，已经在咖啡制剂中研究了抗炎特性，例如咖啡“木炭”，这是一种通过烘烤生干咖啡并将其研磨成粉末而制成的草药。在这种情况下，肠细胞的屏障功能增强，炎症介质如白介素（IL）IL-6，IL-8，肿瘤坏死因子（TNF），甲基接受趋化蛋白1（MCP-1）和前列腺素（PG）E2被抑制[76]。但是，这种制剂还可以保存咖啡中的大多数化合物，因此很难确定引起这些作用的特定分子。顺带一提，将CaCo2细胞（人结肠直肠腺癌细胞系）与常规，过滤，脱咖啡因或速溶咖啡一起孵育会诱导尿苷二磷酸（UDP）葡萄糖醛糖基转移酶（UGT1A）的转录，这是一种间接蛋白质抗氧化性能。在这种情况下，负责这种上调的分子仍然难以捉摸[77]。2.1.2.咖啡因生物碱咖啡因是研究最多的咖啡成分之一[41]。尽管需要很高剂量的咖啡因才能证明它们具有抗氧化特性[78]。相反，当使用生理浓度时，咖啡因通过氧自由基吸收能力测量未显示任何抗氧化活性。但是，使用1-甲基黄嘌呤时，抗氧化活性显着和1-甲基尿酸，是人体中咖啡因的主要代谢产物。这些化合物的抗氧化作用分别相当于抗坏血酸和尿酸产生的抗氧化作用[79]。但是，这并不排除其他机制的参与。结肠细胞系也已用于评估咖啡因的抗炎活性。在有咖啡因的情况下，人结肠直肠腺癌细胞系CaCo2和3T3-L1脂肪细胞的共培养表明，咖啡因抑制炎性细胞因子白介素（IL）IL-8和纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）的分泌并降低脂肪在脂肪细胞中积累，而对3T3-L1细胞没有影响[80]。与此相关的是，还共培养了CaCo2，杯状细胞和巨噬细胞细胞系，以研究其对与炎症性肠病（IBD）相关的机制的影响。实际上，最近有关咖啡因的研究倾向于显示相反的结果。此外，在细胞周期从G1到G2的过渡过程中，咖啡因还显示出对RKO细胞放射疗法的敏感性增加[81]。咖啡因还可以与抑制基因磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）协同作用，从而抑制细胞生长并诱导几种人CRC细胞系中的细胞凋亡，而不诱导成纤维细胞中的凋亡。这种作用是通过丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）激酶途径的下调和p44/42MAPK途径的调节而诱导的，即使在没有p53的情况下也是如此[82]。此外，咖啡因抑制在低氧条件下培养的HT29 CRC细胞中的低氧诱导因子1（HIF-1）。它还降低了血管内皮生长因子（VEGF）启动子的活性和IL-8的表达，而IL-8的表达是肿瘤血管生成所必需的。在这种情况下，咖些差异。还必须考虑的是，体外研究可能无法完全反映多细胞生物中的复杂关系，也不能最终反映出体内不同组织的剂量。关于这一点，Guertin等。 （2015）[87]研究了咖啡饮用者中大量的血清代谢产物，发现某些咖啡因相关代谢产物与CRC呈负相关。需要进行体内实验研究，以了解咖啡因与癌症之间确切关联的机制。2.1.3.多酚类多酚是咖啡中存在的其他重要化合物。它们包括不同浓度的CGA，包括奎宁酸和反肉桂酸，咖啡酰奎尼酸（CQAs），尤其是5-O-咖啡酰奎尼酸（5-CQA）以及CGA的一种代谢物咖啡酸（CA） ），是研究最多的[70,73]。多酚在低咖啡因的咖啡和普通咖啡中均具有很强的抗氧化性能，并且还可以与CGA浓度成比例地降低培养成肌细胞中促炎因子的激活，例如核因子-kβ（NF-kβ），其中普通咖啡的效力是低咖啡因的咖啡的两倍[ 88]。同样，赵等。 （2008）[89]证明，5-CQA可能以剂量依赖的方式在人肠上皮CaCo2细胞中阻断H2O2或肿瘤坏死因子受体（TNF-R）激活诱导的IL-8分泌。这些作用很有趣，因为促炎因子的过度表达和活性氧（ROS）的增加与DNA损伤以及重要疾病（例如癌症）的发病机理中涉及的多种细胞信号通路密切相关[41,90]。此外，5-CQA尤其是CA抑制细胞生长啡因可能会通过抑制其磷酸化来抑制诸如细胞外信号调节激酶（ERK1 / 2），p38和AKT等激酶。此外，它还抑制了腺苷A3受体刺激的细胞迁移[83]。咖啡因的这些作用在不同来源的细胞中或与其他分子协同施用时可能不同。因此，咖啡因不能抑制JB6 P上皮细胞系中ERK的磷酸化以及随之而来的表皮生长因子（EGF）和H-Ras诱导的肿瘤转化[84]。同样，咖啡因激活了Colo-205 CRC细胞系中的ERK信号通路，导致抗凋亡蛋白髓样细胞白血病1（Mcl-1）的增加和对紫杉醇的更高耐药性[85]。尽管在这种情况下与咖啡因的孵育仅持续了20小时，但HT-29细胞系却未观察到这种效果[86]。可以考虑细胞系的特殊性，暴露时间和/或测定的咖啡因浓度来解释这HT-29 CRC细胞系从细胞周期的G1期到G2 / M期的过渡[91]。与此相关的是，已经证明CA影响同一细胞系中细胞周期蛋白D1的表达。细胞周期中G1 / S过渡需要细胞周期蛋白D1，而在许多癌症中细胞周期蛋白D1过度表达。该蛋白的水平通过信号转导子和转录激活因子5（STAT5）的过表达以及激活转录因子2（ATF-2）蛋白表达的降低而下调[92]。 STAT5的过表达可能导致细胞凋亡增加，而ATF-2表达降低则可能具有抗癌作用[73]。与咖啡因一样，已证明CA对ERK磷酸化的抑制具有直接作用，其结果是JB6 P1细胞的肿瘤转化的下调[84]。CA还可以诱导细胞凋亡并降低其他结直肠细胞系（如鼠CT26细胞系）以及来自不同来源的细胞系（如白血病或内皮细胞）的侵袭性[73]。相反，崔等。 （2015）[86]没有发现CA或CGA对同一HT-29细胞系具有任何抗增殖作用。然而，在这种情况下，测定的孵育时间较短（[86]中为20小时，[91]中为48-96小时）。影响蛋白质表达的另一个重要因素是表观遗传标记。这种调节的关键因素之一是在DNA中添加了甲基。 5-CQA和CA已成为体外DNA甲基化的强抑制剂。当测试更高的浓度时，DNA甲基转移酶的抑制率达到正常值的80％[93]。这种效果的含义尚待确定。最后，多酚还可能对上皮通透性产生一定影响。T84CRC细胞安装在Ussing型腔室中，并在生理浓度的羟基肉桂酸和类黄酮存在下孵育，表明其中一些（例如阿魏酸和异阿魏酸）显着增加了紧密连接复合物的蛋白质表达（zonulin 1（ ZO-1）和claudin-4），但减少其他蛋白，例如occludin。相反，CA对ZO-1或occludin的转录没有影响[94]。2.1.4.二萜二萜是脂肪酰基酯，作为咖啡生物活性化合物也引起了人们的注意。它们在咖啡豆和未过滤咖啡中的含量可变，但在过滤和可溶咖啡中的含量很小[41,73]。研究最深入的是卡赫威醇，已被证明是体外细胞活力的有效抑制剂。与咖啡因，CA或CGA相比，HT-29 CRC细胞在以较低的浓度暴露于kahweol后会降低其生存能力。这种作用由促凋亡的胱天蛋白酶3的增加和抗凋亡的Bcl-2和磷酸化的AKT的表达以剂量依赖性的方式介导[86]。还已经在其他结肠直肠癌细胞系（HCT116，SW480和LoVo）中观察到了kahweol的凋亡作用。在这些细胞系中，除了HT-29系外，kahweol还刺激活化转录因子3（ATF-3），该因子已知在CRC中起肿瘤抑制作用，下调细胞周期蛋白D1并增强p53蛋白。抑制ERK1 / 2和糖原合酶激酶3β（GSK3β）激酶可阻断kahweol介导的ATF-3表达[95]。因此，同一作者发现，kahweol在不影响其mRNA水平的情况下降低了细胞周期蛋白D1的浓度。蛋白酶体的降解可能是这种降低的原因，因为蛋白酶体抑制剂阻止了细胞周期蛋白D1蛋白水平的降低。据此，kahweol诱导ERK1 / 2，c-Jun N端激酶（JNK）和GSK3β激酶的激活，导致细胞周期蛋白D1磷酸化，从而导致蛋白酶体降解。在正常结肠细胞系CCD-18-Co中未观察到kahweol的抗增殖作用[95]。另外，kahweol可能会显着减弱热激蛋白70（HSP70）的表达，从而导致细胞毒性作用，这种细胞在与伴侣抑制剂雷公藤内酯醇孵育时会增强[86]。 NF-kβ是与炎症和免疫反应有关的另一个关键调控因子，在许多癌症中均过表达[96]。 Kahweol通过抑制IkB激酶（IKK）活性来阻断NF-kβ的活化。同样，kahweol和cafestol（另一种二萜）均以剂量依赖性方式显着抑制促炎性环氧合酶2（COX-2）蛋白及其mRNA表达[97]。卡瓦酚和咖啡酚的抗氧化特性也有已在非消化性细胞类型（例如肝细胞，神经元或成纤维细胞）中得到证实，在这些类型中，它们对H2O2诱导的氧化性DNA损伤具有高度保护作用，并通过不同的机制（例如诱导细胞保护性酶）产生超氧自由基例如血红素加氧酶-1（HO-1）[98-100]。2.1.5.美拉德反应产物：黑色素最后，在焙烤过程中形成的黑色素表现出有趣的促进健康的特性。确实，咖啡类黑素具有多种生物学活性，例如抗氧化剂，抗微生物，抗龋齿，抗炎，抗高血压和抗糖化活性[10]。可以认为，具有抗氧化性能的黑色素含量取决于烘烤条件[15]。这些抗氧化特性可能高于其他来源，如在体外模拟胃消化模型[101]或其他非消化系统[41,102]中抑制脂质过氧化的能力所表明的。但是，涉及此类功能的确切机制仍有待详细研究。2.2.体内研究2.2.1咖啡在动物中进行的首次研究似乎证明了咖啡的潜在保护作用。确实，已经证明，用咖啡长期喂养啮齿动物在某些情况下（如在胃中）自发性肿瘤的发生率没有增加，但有所减少[103,104]。同样，咖啡可以保护大鼠免受结肠中1,2-二甲基肼等致癌物质的影响，尽管不在小肠中[105]，并且还诱导了大鼠抗氧化剂和细胞保护性转移酶UGT1A的14倍诱导作用。转基因小鼠的胃[77]。但是，其作用机理尚未完全阐明。这样，在结肠癌患者中每天喝咖啡超过1杯咖啡与ERK的显着减弱有关，ERK是直接参与结肠癌发展的一种激酶[84]。另一方面，已经发现咖啡消费者和非消费者在与咖啡相关效应有关的基因的DNA甲基化水平方面存在差异。咖啡的潜在表观遗传作用也可能由性激素和细胞类型介导，因为它仅在从未使用过激素治疗的女性中以及从血液而不是唾液中的单核细胞中观察到[106]。咖啡还增加了健康志愿者对蔗糖的通透性，从而与胃粘膜的短暂损伤有关[107]。最后，事实证明，即使每天仅喝3杯咖啡，食用咖啡也会对实验动物和人类的肠道菌群产生影响。大肠杆菌，肠球菌，梭状芽孢杆菌和拟杆菌的数量减少。已经报道了乳杆菌属物种的上调。和双歧杆菌属。人口。在任何情况下，都需要确定咖啡引起的这些变化对微生物群的确切影响[108-110]。点击：查看更多医学文章 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    由哈佛大学 早期四足动物Pederpes的生命重建显示出皮肤下方的前肢骨骼。图片来源：Julia Molnar，2021年图像版权。 大约3.9亿年前，当四足动物（四足脊椎动物）开始从水移动到陆地时，它推动了蜥蜴，鸟类，哺乳动物以及当今存在的所有陆地动物（包括人类和鲸鱼等水生脊椎动物）的兴起。和海豚。最早的四足动物起源于泥盆纪时期的鱼类祖先，其年龄是最古老的恐龙化石的两倍以上。它们像一条巨大的sal和一条鳄鱼的十字架，长约1-2米，有g，蹼足和尾鳍，并且仍然与水紧密相连。他们的短胳膊和腿手脚上最多有八位数，他们很可能是伏击天敌，潜伏在浅水中等待猎物靠近。科学家知道鱼鳍如何变成四足动物的肢体，但是关于最早的四足动物使用其肢体的位置和方式仍存在争议。并且，尽管提出了许多假设，但很少有研究使用化石记录对这些假设进行严格的检验。在1月22日发表于《科学进展》上的一篇论文中，一个国际研究人员小组研究了两个已灭绝的早期四足动物和紧密相关的化石鱼的鳍，四肢的骨骼，关节和肌肉的三维数字模型，以揭示它们的功能。当鳍进化成四肢时，前肢发生变化。纽约理工大学整骨医学学院助理教授朱莉娅
    2021-01-25 19:52:50
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  • 科学家发现黑洞可能会达到“惊人的大”尺寸
    Scientists find black holes could reach 'stupendously large' sizes科学家发现黑洞可能会达到“惊人的大”尺寸by Queen Mary, University of London伦敦大学玛丽皇后学院 This computer-simulated image shows a supermassive black hole at the core of a galaxy. The black region in the center represents the black hole’s event horizon, where no light can escape the massive object’s gravitational grip. The black hole’s powerful gravity distorts space around it like a funhouse mirror. Light from background stars is stretched and s
    2021-01-24 17:00:31
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