本文发表在以下DovePress期刊上：国际纳米医学杂志　　背景：肿瘤转移是导致全球大多数癌症死亡的原因，缺乏治疗。　　目的：本研究的目的是消除肿瘤并控制肿瘤转移的发展。　　方法：在这里，我们演示了一个智能的纳米平台，其中2- [2-[2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2h-吲哚-2 -亚丙基]亚乙基]-1-环己烯-1-基]乙烯基] -3,3-二甲基-1-丙基碘化碘鎓(IR780)和替拉帕明(TPZ)共同负载在聚(ε-己内酯)-聚(乙烯)中乙二醇(PEG-PCL)形成通用的纳米颗粒(PEG-PCL-IR780-TPZ NP)。　　结果：系统的智能反映在触发和控制的工程中。特别地，PEG-PCL不仅延长了IR780和TPZ的循环时间，而且还通过增强渗透性和保留(EPR)效应促进了纳米药物在肿瘤中的蓄积。而且，由IR780产生的活性氧(ROS)受到808 nm激光辐照引起了货物释放。同时，IR780作为靶向线粒体的光疗剂，加重了肿瘤的低氧微环境，并激活了TPZ，以完成缺氧激活的化学疗法。最重要的是，IR780能够在协同治疗期间触发免疫原性细胞死亡(ICD)。 ICD生物标记物作为“危险信号”加速树突状细胞(DCs)的成熟，并随后激活了毒性T淋巴细胞。　　结论：最终，光疗和缺氧激活的化学疗法相结合刺激的抗肿瘤免疫反应彻底改变了目前的癌症治疗方法，显着抑制了肿瘤转移，为临床应用提供了广阔的前景。　　关键词：光疗，缺氧激活化疗，IR780，替拉帕明，抗肿瘤免疫应答，转移　　1. 介绍:　　抗肿瘤策略方面的优势取得了长足进步，由于肿瘤的复发和转移，肿瘤的死亡率仍然很高。[1-8]免疫治疗由于其控制远处转移性肿瘤的功能而备受关注[9]。 –11特别是，检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法被认为是治疗癌症的关键工具。12–20然而，由于严重的副作用，高成本和高成本，这两种策略的应用受到限制。个体差异较大。21-24更严重的是，一些肿瘤组织，尤其是三阴性乳腺癌(TNBC),经过检查点抑制剂治疗后的免疫应答相对较低，这主要归因于“冷”免疫微环境。4因此，探索实现“热”免疫微环境并触发免疫应答作为免疫治疗的前奏的新颖而有效的方法。尤为关键。　　据报道，免疫原性细胞死亡(ICD)是一种刺激性的情况，可将“冷”免疫微环境变为“热”免疫微环境。25-27光疗作为微创治疗策略已显着应用于肿瘤消融。28-35最近的一份报告描述了光疗在激光照射下诱导了ICD。36除了光疗之外，还证实了其他一些ICD诱导剂，包括化学疗法和电离辐射。23,37,38但是，一些不可忍受的局限性，例如低药物输送，可忽略货物放行和单一治疗方案极大地限制了ICD的结果。高度期望智能通过对肿瘤反应性药物纳米载体的工程设计，光疗和化学疗法的合理组合能够协同作用，针对有限的ICD功效提供积极的突破。但是，几乎没有什么工作可以达到理想的高效率。　　在这项研究中，我们将PEG-PCL-IR780-TPZ NPs(图1)定制设计为一种健壮的纳米载体系统，可高效递送光疗剂(IR780)和化疗前药(TPZ)。 IR780在808 nm激光照射下产生的1O2(ROS之一)在磷脂双层受损后从PEG-PCL-IR780-TPZNPs中释放IR780和TPZ，并同时释放。39-41IR780作为由于线粒体的光疗敏感性，靶向线粒体的光疗剂能够提高治疗效果。42,43Yang等人报道，TPZ作为一种可缺氧激活的前药，对正常细胞几乎没有影响，但具有选择性对低氧细胞有高毒性。44-46他们还证明了IR780光动力疗法过程中会加剧肿瘤缺氧的微环境，这会通过单电子还原反应刺激TPZ产生有毒的氧化自由基物质(羟基自由基和苯并三嗪基自由基)47。激活的化学疗法通过产生大量内源性增效剂，包括高运动性第1盒(HMGB1)，三磷酸腺苷(ATP)和钙网蛋白(CRT)，引发ICD介导的适应性免疫反应。48-50此外，内源性增效剂被识别树突状细胞(DC)并促进DC成熟。51因此，成熟的DC募集幼稚T细胞以激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，包括簇分化(CD)8 + T，CD4+T和NK细胞。 ，然后消融原发肿瘤并控制肿瘤转移。48,52,53总之，我们的研究提供了三个重要发现。首先，我们公开了一种具有纳米功能的触发和控制的纳米车辆。其次，我们强调了PEG-PCL-IR780-TPZ NP的光疗可加重肿瘤的缺氧并引发缺氧激活的化学疗法。第三，我们揭示了联合光疗和缺氧激活的化学疗法刺激的抗肿瘤免疫反应可显着抑制肿瘤转移。　　　　图1示意图显示了用于肿瘤消融和转移抑制的免疫疗法。激光照射后，由聚乙二醇-聚己内酯-2- [2- [2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2H] -吲哚-2-亚丙基)亚乙基] -1-环烯-1-基]-乙烯基] -3,3-二甲基-1-丙基-1H-碘化碘-替拉帕明纳米颗粒(PEG-PCL-IR780-TPZ NPs)-基于协同的光疗和缺氧激活的化学疗法。损伤相关分子模式(DAMP)包括三磷酸腺苷(ATP)，高运动性第1族框(HMGB1)和钙网蛋白(CRT)作为内源性增强剂产生，并随后促进树突状细胞(DC)成熟。最终，幼稚的T细胞被成熟的DCs募集，并产生包括CD8 + T，CD4 + T在内的细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)，并诱导自然杀伤(NK)细胞，在消融原发肿瘤和控制肿瘤转移中起着不可或缺的作用。　　2. 材料和方法　　2.1. 材料　　替拉帕明(TPZ)，ε-己内酯，2- [2- [2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2h-吲哚-2-亚烷基)亚乙基]-亚乙基]- 1-环己烯-1-基]乙烯基] -3,3-二甲基-1-丙基-碘化亚碘鎓(IR780碘化物)，2,2,6,6-四甲基哌啶-(TEMP)二甘醇和N，N'-二甲基甲酰胺购自Sigma-Aldrich(中国上海)。(3-(4,5)-二甲基噻唑偶氮(-z-y1)-3,5-二苯基四氮唑鎓)MTT分析，4'，6-二mid基-2-苯基吲哚(DAPI)，钙黄绿素-AM /碘化丙啶(PI )双重染色测定，Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)，无血清RPMI-1640培养基和胎牛血清(FBS)从KeyGen Bio-tech Co.，Ltd.(中国南京)获得。白介素12(IL-12)ELISA试剂盒，异硫氰酸荧光素(FITC)结合的抗小鼠CD11c抗体，抗钙网蛋白(CRT)抗体，FITC结合的抗小鼠CD4抗体，P-藻红蛋白(PE)结合的抗小鼠CD83抗体，与藻蓝蛋白(APC)结合的抗小鼠CD8抗体，与Peridinin-叶绿素-蛋白质复合物(PerCP)结合的抗小鼠CD86抗体，与PE结合的抗小鼠CD69抗体和发光ATP检测法都是由Abcam(中国上海)带来。 HMGB1 ELISA试剂盒，抗小鼠CD31抗体和抗小鼠CD8抗体购自Bioss(中国北京)。抗兔二抗-Alexa Fluor 488和其他荧光抗体来自Beyotime生物技术研究所(中国南京)。所有化学试剂均未进一步纯化。将小鼠源性乳腺癌细胞系4T1细胞培养在生长培养基中，该培养基从上海生物科学研究所(中国上海)的细胞库中获得。所有无特定病原体(SPF)的小鼠均购自扬州大学比较医学中心(中国扬州)，并饲养在无病原体的环境中。实验中使用的是去离子水，该水是从Milli-Q(Millipore，18.2MΩcm-1)。　　PEG-PCL-IR780-TPZ纳米粒子的制备　　如前所述进行聚(ε-己内酯)-聚乙二醇(PEG-PCL)的合成程序。54使用水包油型乳液溶剂扩散法制备PEG-PCL-IR780-TPZ纳米粒子(NP)。裂解法。54,55 Briey，将IR780(2.5mg)和TPZ(2.5mg)溶解在10 mL二氯甲烷中，并将PEG-PCL溶解在10 mL去离子水中。将它们混合并在超声作用下自组装。超声处理1小时后，成功合成了PEG-PCL-IR 780-TPZ NP，并通过离心沉淀。随后，将样品用去离子水洗涤三次，并在4℃下保存。　　PEG-PCL-IR780-TPZ NP的表征　　PEG-PCL NP和PEG-PCL的形态和大小-IR780-TPZ NPs使用透射电子显微镜(TEM，JEOL-200CX，日本东京)直接捕获。通过Zetasizer Nano-ZS90(英国，DLS)测量每种颗粒的流体动力学直径。使用UV-3600分光光度计(Shimadzu，Tokyo，Japan)确定UV-vis吸收光谱，以确保亲水性小分子成功地包封在PEG-PCL NP中。通过紫外可见分光光度计测定的IR780和TPZ的标准曲线分别计算了IR780和TPZ的载药量和包封效率。载药量和封装量的计算公式如下：　　　　另外，将PEG-PCL-IR780-TPZ NPs在37°C的胎牛血清(FBS)或磷酸盐缓冲液(PBS)中溶解8天，以研究其稳定性。随后，使用DLS仪器监测流体力学直径。 808纳米二极管激光器(LEO光子公司)用于研究光疗。激光装置的纤维直径为200μm，借助光学透镜可以将光束直径扩大到11.4 mm，从而暴露出整个肿瘤区域。 TEMP自旋俘获电子顺磁共振(EPR)技术用于进行单重态氧的检测。 PEG-PCL-IR780-TPZ NP和ICG对Na2-ADPA的分解速率为　　在不同的照射时间记录，并通过Na2-ADPA在378 nm处的吸收强度变化进行定量。参考一些报告计算了1O2量子产率。56-58　　体外红外(IR)成像　　PEG-PCL-IR780-TPZ NPs的体外光热特性是使用热成像相机(Fotric 226，中国上海)在808 nm激光辐照下以密度递减(1.5 W / cm2，1.0 W /平方厘米，0.5瓦/平方厘米，0.25瓦/平方厘米)。之后，PEG-PCL在1.0瓦/平方厘米的激光功率密度下，将6孔板中具有不同IR780浓度(0、50μg/ mL和200μg/ mL)的-IR780-TPZNPs溶液进一步照射10分钟。　　体外ROS /缺氧检测　　使用ROS-ID®缺氧/氧化应激检测试剂盒(ENZO，南京，中国)评估ROS /缺氧效果。首先，收获4T1细胞并将其接种在含有补充有10%FBS的DMEM的6孔板中12小时。孵育后添加IR780(200μg/ mL，根据IR780)，PEG-PCL-IR780(200μg/ mL，根据IR780)和PEG-PCL-IR780-TPZ(200μg/ mL，根据IR780)。随后，将细胞暴露于808 nm激光(1 W / cm2)的照射下5分钟。然后在黑暗中将缺氧检测溶液再添加到6孔板中20分钟。最后，将细胞用PBS洗涤3次，然后使用IX73荧光显微镜(日本奥林巴斯)捕获图像。　　MTT测定　　使用MTT分析评估了PEG-PCL-IR780-TPZ NPs的体外细胞毒性。首先，将4T1细胞培养在96孔板中，每孔2×103个细胞，然后在37°C和5%CO2的含10%FBS的DMEM中孵育。孵育12小时后，将细胞与不同浓度的PEG-PCL-IR780NP，PEG-PCL-TPZ NP和PEG-PCL-IR780-TPZ孵育NP12小时。这些组或者用激光(1.0W /cm2)辐照5分钟或者不辐照5分钟。之后，将MTT溶液(5µL)加入96孔板中。再过4小时后，弃去上清液，加入150µL二甲基亚砜(DMSO)溶解晶体。最后，用酶标仪(Tecan，200 Pro NanoQuant，瑞士)测量光密度(OD)。　　钙黄绿素-AM / PI双重染色测定　　钙黄绿素-AM / PI双重染色用于评估细胞活力。简而言之，将4T1细胞在37°C和5%CO2的条件下接种到6孔板中12小时。将细胞与不同浓度的PEG-PCL-IR780NP和PEG-PCL-IR780-TPZ NP孵育12小时，然后暴露于808 nm激光照射(1.0 W / cm2)5分钟或不暴露5分钟。进行钙黄绿素-AM / PI共染色，并使用共聚焦激光扫描显微镜(CLSM，Olympus，FV1000，东京，日本)捕获活细胞和死细胞的荧光图像。数据由ImageJ分析。　　体外ICD生物标志物分析　　为了评估免疫原性细胞死亡(ICD)生物标志物的体外水平，将4T1细胞与IR780(200μg/ mL，根据IR780)，PEG-PCL-IR780 NP(200μg/ mL，根据IR780)共培养以及PEG-PCL-IR780- TPZ NP(200μg/ mL，根据IR780)。孵育12小时后，是否进行808 nm激光照射5分钟(激光的功率密度为1 W / cm2)。再过3小时后，收集上清液以通过ELISA和化学发光测定试剂盒(发光ATP检测测定法(Abcam))检测HMGB1和/或ATP的释放。接下来，将4T1细胞用PBS洗涤两次，并用低聚甲醛(4%)固定15分钟。 PBS清洗后，牛血清白蛋白(BSA，6%w / v，孵育：60分钟)用于阻断抗体的非特异性结合。然后将4T1细胞与一抗(抗CRT抗体，稀释度1：100)在4°C孵育过夜。然后，将细胞用PBS洗涤3次，并与Alexa Fluor 488偶联的二抗(稀释度为1：100)在室温下于室温孵育60分钟。最后，洗涤细胞并用DAPI溶液染色。使用CLSM捕获荧光图像。　　直流成熟度评估　　为了研究DC的成熟，根据报道的方法从小鼠骨髓中收集了骨髓DC(BMDC)。59首先，将健康的BALB / c小鼠(5周龄)处死，并收集骨髓细胞。特定的无病原体状况。添加红细胞裂解液以纯化BMDC。之后，将细胞在补充有10%白细胞介素4(IL-4，10 ng /mL)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，10 ng / mL)的无血清RPMI-1640培养基中培养。 37°C，5%的二氧化碳。孵育7天后，获得了纯化的BMDC。同时，将细胞与IR780(200μg/ mL，根据IR780)，PEG-PCL-IR780NP(200μg/ mL，根据IR780)和PEG-PCL-IR780-TPZNP(200μg/ mL)孵育。至IR780)。使用808 nm激光照射(1 W / cm2，5分钟)持续24小时以触发DC成熟。用FITC偶联的抗小鼠CD11c抗体，PE偶联的抗小鼠CD83抗体，PerCP偶联的抗小鼠CD86抗体对细胞染色，然后使用流式细胞仪进行评估。同时，使用IL-12 ELISA试剂盒作为试剂方案评估上清液中的IL-12效应子水平。　　异种移植小鼠的肿瘤模型　　健康的雌性BALB / c小鼠(5周龄)是从扬州大学比较医学中心购买的，该小鼠生活在无特定病原体的环境中。动物实验获得南京大学护理委员会的批准(包括动物护理和使用指南以及小鼠安乐死的指南，协议编号：20180212-013)。皮下注射每只小鼠总共5×106 4T1细胞。使用游标卡尺每三天监测一次肿瘤体积。小鼠在右腋下接种4T1细胞后三天，通过尾部静脉注射第二批4T1细胞(5×106)，以建立人工模拟转移模型。　　体内红外成像　　使用红外(IR)热像仪评估光热效应，以确保体内有效治疗。向患有4T1肿瘤的简陋小鼠静脉注射PBS或PEG-PCL-IR780-TPZ NP(1.5 mg / kg，根据IR780)。 12小时后，用808 nm激光以1 W/ cm2的功率密度照射4T1荷瘤小鼠10分钟。使用FotricAnalyzIR软件分析了所有热图。　　体内抗肿瘤功效　　为了评估PEG-PCL-IR780- TPZNP的治疗效果，将携带4T1肿瘤的小鼠随机分为四组，包括PBS，IR780(1.5 mg / kg，根据IR780)，PEG-PCL-IR780(1.5) mg /kg，根据IR780)和PEG-PCL-IR780-TPZ(1.5 mg / kg，根据IR780)。 PBS组的小鼠接受100μLPBS作为阴性对照。其他组的小鼠通过静脉注射用100μL纳米颗粒处理，然后进行808 nm激光照射(1 W/ cm2)5分钟。记录平均肿瘤体积。相对肿瘤体积(RTV)的计算如下：RTV = V / V0，其中V代表每三天记录的体积，而V0代表原始体积。最终处理后，对小鼠进行人道牺牲以收获主要器官，并对其进行进一步的组织病理学分析。　　组织病理学分析　　收集器官和肿瘤组织，用PBS洗涤3次，然后立即固定在多聚甲醛溶液(4%w / v)中一天。之后，将组织包埋并切成30μm切片。最后，使用免疫组织化学(IHC)染色(Ki67和HIF)，免疫荧光染色(CD31)以及苏木精和曙红(H&E)对切片进行染色。、　　体内微正电子发射断层扫描(PET)成像　　肿瘤缺氧的评估是使用micro-PET成像进行的。每个治疗组中的小鼠(PBS，IR780 +激光，PEG-PCL-IR780 +激光和PEG-PCL-IR780-TPZ+激光)静脉注射18F-氟嘧啶(18F-FMISO，75μCi/小鼠，100μL)。然后，使用Inveon小动物PET/CT系统对小鼠的肿瘤缺氧进行照相(宾夕法尼亚州西门子)。所有图像均使用Inveon Software(Siemens，PA)重建。　　肺转移评估　　使用如上所述建立的人工模拟肺转移模型研究了肺转移抑制作用。具体来说，在治疗后22天，肺转移小鼠被人道地牺牲了。收集肺并洗涤。切除的肺中可见的白色结节表明肺转移。通过奥林巴斯显微镜仔细计数肺转移性结节的数目。浸泡在溶液(4%w / v多聚甲醛)中的切除肺的H&E染色也用于评估组织学和病理学。　　体内抗肿瘤免疫力评估　　为了评估体内抗肿瘤免疫力，使用CRT的免疫荧光技术对肿瘤组织切片进行染色。使用免疫组织化学(IHC)研究了肿瘤中CD8 + T细胞的渗透。简而言之，收获肿瘤组织并进一步消化成离散的单细胞。随后，从悬浮液中吸出离散细胞，并使用PerCP偶联的抗小鼠CD86抗体和FITC偶联的抗小鼠CD11c抗体进行标记，以鉴定成熟的DC。使用APC偶联的抗小鼠CD8抗体，FITC偶联的抗小鼠CD4抗体和PE偶联的抗小鼠CD69抗体分别鉴定CD8 +细胞和CD4 + T细胞。最后，利用流式细胞术鉴定活化的效应细胞。　　体内生化分析　　将小鼠血液和组织收集到乙二胺四乙酸钠(EDTA)抗凝管中，以评估PEG-PCL-IR780-TPZ NP在体内的细胞毒性。进行了生化分析以检测体内的系统副作用，包括红细胞(RBC)，白细胞(WBC)，血红蛋白浓度(HGB)，平均红细胞血红蛋白含量(MCH)和均值血红蛋白浓度(MCHC)。血小板水平(PLT)是评估脾功能的重要指标。　　统计分析　　所有统计分析均使用单向方差分析进行。所有数据均以平均值±标准差表示偏差。 * P值<0.05表示显着差异。　　结果与讨论　　PEG-PCL-IR780-TPZ NP的表征　　PEG-PCL NP和PEG-PCL-IR780-TPZ NP的形态如图2A和B所示。PEG-PCLNP的平均大小非常接近PEG-PCL-IR780-TPZ NP的大小。如图2C所示，PEG-PCL-IR780-TPZNP的平均流体动力学直径约为135 nm，略大于PEG-PCL NP的平均流体动力学直径(125 nm)。吸收光谱表明，PEG-PCL在NIR窗口中没有明显的峰(图2D)。但是，PEG-PCL-IR780-TPZ NP的紫外-可见光谱有两个峰，归因于TPZ和IR780，证明TPZ和IR780成功地被PEG-PCL NP包封。图S1和S2分别显示了不同浓度下IR780和TPZ的吸收曲线。根据较早的数据，对IR780和TPZ的标准吸光度与浓度曲线进行了定量(图S3和S4)。 PEG-PCL-IR780-TPZNPs中IR780(3.28%，70.23%)和TPZ(3.33%，71.28%)的载药量和包封效率被计算了。考虑到药物输送系统(DDS)的稳定性是体内应用的先决条件，因此在37°C下将血清或PBS与PEG-PCL-IR780-TPZ NP混合以模拟体内生理条件。如图2E所示，在8天的时间内，大小没有明显变化，说明了PEG-PCL-IR780-TPZ NP作为DDS的出色稳定性。药物释放是智能DDS的重要角色。据报道，过量的ROS会损害PEG-PCL，从而导致随后的货物释放。作为NIR光敏剂的IR780能够产生单线态氧(一种类型的ROS)。我们推测了PEG-PCL-IR780-TPZNP在暴露于808 nm激光的照射下是否能迅速释放IR780。如图2F和图S5所示，在没有激光照射的情况下，未检测到IR780和TPZ从PEG-PCL-IR 780-TPZNPs中释放出来，表明PEG-PCL-IR780-TPZ NPs在循环中相当稳定。 相反，在808 nm激光的照射下，PEG-PCL-IR780-TPZ NP迅速分解，从而牢固有效地释放了IR780和TPZ。　　因字数限制，文章未完点击查看：更多有医学分类文章更多生物学分类文章使用文档翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：pubmed

　　在两项具有里程碑意义的研究中，研究人员使用了最先进的基因组工具，研究了自1986年乌克兰北部切尔诺贝利核电站事故以来，暴露于一种已知的致癌物质电离辐射对健康的潜在影响。一项研究发现没有证据表明暴露于父母的辐射会导致新的遗传变化从父母传给孩子。第二项研究记录了儿童或胎儿暴露于事故释放的放射线后患甲状腺癌的人的肿瘤遗传变化。　　这项发现是在灾难发生35周年之际发表的，这些研究结果来自国立卫生研究院下属国家癌症研究所(NCI)的研究人员领导的国际研究人员团队。这些研究于4月22日在线发表在《科学》杂志上。　　“自广岛和长崎发生原子弹爆炸以来，已经就辐射对人类健康的科学问题进行了调查，切尔诺贝利核电站以及日本福岛海啸之后的核事故再次引起了人们对核辐射的关注，”史蒂芬·J·尚诺克(Stephen J. Chanock)说， NCI癌症流行病学和遗传学(DCEG)主任，医学博士。“近年来，DNA测序技术的进步使我们能够开始解决一些重要问题，部分是通过在精心设计的流行病学研究中进行的全面基因组分析。”　　切尔诺贝利事故使周围地区的数百万人暴露于放射性污染物。研究提供了当今有关由核电站事故引起的辐射暴露引起的癌症的许多知识。这项新的研究基于此基础，使用下一代DNA测序和其他基因组表征工具来分析受灾难影响的乌克兰人的生物标本。　　第一项研究调查了一个长期存在的问题，即放射线照射是否会导致遗传变化可以从父母传给后代，正如一些动物研究表明的那样。为了回答这个问题，Chanock博士和他的同事们分析了1987年至2002年之间出生的130人的完整基因组，以及他们的105对父母。　　父母中的一个或两个都是曾经帮助清理事故的工人，或者因为他们住在事故现场附近而被疏散了。对每位父母进行了长期暴露于电离辐射的评估，这可能是由于食用了受污染的牛奶(即，在牧场上被放牧的牛所产的牛奶，这些牛被放射性尘埃污染了)。父母们经历了一系列的辐射剂量。　　研究人员分析了成年儿童的基因组，发现了一种特殊的遗传基因变化，即从头突变。从头突变是一种遗传变化，在人的配子(精子和卵子)中随机发生，可以传播给后代，但父母却没有观察到。　　对于父母在研究中所经历的放射线照射范围，从全基因组测序数据中没有证据显示事故发生后46周至15岁之间出生的孩子的从头突变数量或类型增加。 。在这些儿童中观察到的从头突变的数量与具有类似特征的普通人群高度相似。结果，发现表明事故造成的电离辐射暴露对后代的健康影响很小(如果有的话)。　　查诺克博士说：“对于2011年事故发生时住在福岛的人们，这些结果令人十分放心。” “众所周知，日本的辐射剂量低于切尔诺贝利核电站的记录。”　　在第二项研究中，研究人员使用下一代测序技术对359名儿童或子宫内因切尔诺贝利核事故释放的放射性碘(I-131)的电离辐射而暴露的359人中甲状腺癌的遗传变化进行了描述，并在81人中进行了研究。事故发生后九个月以上出生的未暴露个体。事故发生后，增加的甲状腺癌风险一直是最重要的不良健康影响之一。　　电离辐射产生的能量破坏了DNA中的化学键，导致了许多不同类型的破坏。这项新研究强调了一种特殊的DNA损伤的重要性，这种损伤涉及甲状腺肿瘤中两条DNA链的断裂。对于年龄较小的儿童，DNA双链断裂与放射线之间的关联更强。　　接下来，研究人员确定了每种肿瘤中候选的癌症“驱动因素”，这些关键基因的改变使癌症得以生长和存活。他们在超过95%的肿瘤中确定了驱动因素。几乎所有的改变都涉及同一信号传导途径中的基因，称为有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径，包括BRAF，RAS和RET基因。　　受影响的基因集与先前甲状腺癌研究中报道的相似。然而，研究人员观察到基因突变类型的分布发生了变化。具体而言，在切尔诺贝利研究中，暴露于较高辐射剂量的人群中发生的甲状腺癌是儿童，因为儿童更可能是由于基因融合(当两条DNA链断裂然后错误的片段重新结合在一起时)而导致的。未暴露的人群或暴露于低辐射水平的人群更可能是由于点突变(基因关键部分的单个碱基对变化)引起的。　　结果表明，DNA双链断裂可能是暴露于环境中的辐射后的早期遗传改变，随后使甲状腺癌得以生长。研究人员补充说，他们的发现为进一步研究放射诱发的癌症提供了基础，尤其是那些涉及风险随剂量和年龄而变化的癌症。　　“这项研究的令人兴奋的方面是将肿瘤的基因组特征与辐射剂量信息联系起来的机会，辐射剂量是可能导致癌症的危险因素，”该研究中心副主任Lindsay M. Morton博士说。领导该研究的DCEG辐射流行病学分会。　　“癌症基因组图谱为如何全面分析肿瘤特征设定了标准，” Morton博士继续说道。“我们扩展了该方法，以完成第一个大型基因组景观研究，该研究充分阐明了潜在的致癌性，从而使我们能够研究特定肿瘤特征与辐射剂量之间的关系。”　　她指出，大约二十年前，由于建立了切尔诺贝利组织库，这项研究才得以实现。　　莫顿博士说：“这些研究是我们小组第一次使用我们在乌克兰的同事收集的生物标本进行分子研究。” “组织库是由有远见的科学家建立的，目的是从高度污染的地区发展为甲状腺癌的居民那里收集肿瘤样本。这些科学家认识到，未来技术将有实质性的进步，而研究界正在从他们的远见中受益。” 　　点击查看：更多有关医学分类文章使用文档翻译功能使用图片翻译功能　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：nih

　　经过 劳拉·托雷斯·科拉多(Laura Torres-Collado)　　劳拉·玛丽亚(LauraMaría)Compañ-Gabucio　　桑德拉·冈萨雷斯·帕拉西奥斯(SandraGonzález-Palacios)　　莱尔·诺塔里奥·巴兰迪亚兰(Leyre Notario-Barandiaran)　　亚历杭德罗·昂西纳·卡诺瓦斯(AlejandroOncina-Cánovas)　　耶苏斯·维奥克(JesúsVioque) ，*和ManuelaGarcía-dela Hera　　1. 西班牙阿利坎特市卫生与生物医学研究所，西班牙伊萨比尔-乌姆(03010)　　2. 西班牙国家流行病学联盟(Unidad deEpidemiologíade laNutrición)，萨卢德·普布利卡(Departamento de SaludPública)，米歇尔·埃尔南德斯大学(UMH)，西班牙利亚·西恩西亚·吉内科洛尼亚历史大学(03550)　　3.西班牙马德里萨洛德卡洛斯三世研究所(CIBERESP)的CIBEREpidemiologíay SaludPública(CIBERESP)，西班牙马德里，28034　　*应与之联系的作者。　　收到：2021年3月17日　　接受：2021年4月7日　　发行时间：2021年4月9日　　摘要：我们评估了西班牙成年人口的日常咖啡摄入量与全因，心血管(CV)和癌症死亡率之间的关联，同时考虑了咖啡摄入量和类型。我们使用了来自西班牙巴伦西亚营养研究的1567名年龄在20岁及以上的参与者的咖啡消费量和其他个人变量以及18年随访期间的死亡人数的基线数据。使用经过验证的食物频率调查表评估咖啡，咖啡因和脱咖啡因的总消费量。使用Cox回归模型估算调整后的危险比(HRs)和95%置信区间(CIs)。在18年的随访期内，有317人死亡。 115因CV疾病而82因癌症。与无消耗相比，每天消耗≤1杯咖啡和每天> 1杯咖啡与较低的全因死亡率风险相关，HR = 0.73(95%CI：0.56-0.97)和HR分别为0.56(95%CI：0.41-0.77)。与不饮酒的人相比，每天饮酒超过1杯的人的癌症死亡率较低，HR为0.41(95%CI为0.20–0.86)。关于咖啡的类型，仅含咖啡因的咖啡的总摄入量与随访12和18年时的全因死亡率较低相关，HR= 0.66(95%CI：0.46-0.94)和HR = 0.59(95%) CI：0.44-0.79)。总之，这项研究表明，适量饮用咖啡，尤其是含咖啡因的咖啡(每天1至6.5杯)，与长期随访后较低的全因和癌症死亡率相关。在咖啡消费与CVD死亡率之间未发现显着关联。　　关键词：咖啡;咖啡因不含咖啡因死亡;心血管疾病;癌症　　1. 介绍　　尽管全世界的咖啡消费量非常普遍，但与总死亡率较低有关，尽管这种关系还不完全一致，而且来自地中海国家的证据仍然很少[1]。咖啡的摄入与低密度脂蛋白(LDL-c)浓度升高有关[2]，胰岛素抵抗[3]，血压升高[4]和某些心血管疾病(CVD)的风险较高[4,5]。食用它并没有发现长期的副作用。最近发表的大多数研究报告说，习惯咖啡的摄入与某些疾病的发生率呈负相关，例如2型糖尿病[6,7]，精神疾病[8,9]，心血管疾病[10-12]和癌症[ [10,13,14]，所有这些都是导致死亡的主要原因。　　这些发现与Kim等人获得的结果一致。 [1]在最近的荟萃分析中，该研究包括来自不同国家的40项研究和3,852,651名受试者。在这项荟萃分析显示，咖啡摄入量与各种原因的死亡率，CVD和癌症死亡率之间存在非线性关系，每天摄入两杯咖啡的癌症死亡率最低(RR = 0.96)，CVD最低的死亡率，每天2.5杯(RR= 0.83)，全天最低死亡率为每天3.5杯(RR= 0.85)，并且随着咖啡消费量的增加，死亡率没有进一步降低或增加[1]。　　尽管咖啡可能是由于其某些成分的抗氧化和抗炎作用所致，但其降低死亡风险的机制尚不为人所知[10,11]。咖啡富含多酚，多酚具有抗氧化和消炎作用，可根据其化学结构分为类黄酮和非类黄酮[15,16]。一些荟萃分析显示，类黄酮和一些非类黄酮(如雌激素样活性较弱的木脂素)可能对心血管疾病和某些癌症具有有益作用[15]，尽管仍需要更多有关特定化合物的证据。　　在少数研究中，咖啡摄入量对预期寿命长和健康饮食的地中海人群的全因，CVD和癌症死亡率的作用进行了研究，但仍缺乏足够的证据。据我们所知，只有两项研究专门评估了西班牙成年人的咖啡消费与死亡率之间的关联[17,18]，并且都显示咖啡消费与总死亡率和CVD死亡率之间呈负相关[17,18]。 。此外，在意大利最近发表的一项针对成年人的研究中，每天适量饮用3-4杯咖啡与降低全因和CVD死亡率的风险有关[19]。因此，我们在考虑了咖啡的数量和类型的情况下，对西班牙巴伦西亚成年人口的代表性样本中的咖啡消费与全因，CVD和癌症死亡率之间的关联进行了评估。　　2. 材料和方法　　2.1. 研究设计和人口　　这项研究的数据来自1994年进行的瓦伦西亚营养调查(VNS)。调查方法在其他地方已有详细描述[20]。简而言之，VNS是一项基于代表性样本的健康，营养和体检调查，纳入了瓦伦西亚地区1811岁以上15岁及以上的成年人(参与率74.4%)。 20岁以下的参与者和没有咖啡消费信息的参与者被排除在本分析之外。因此，最终的分析是对年龄在20岁及以上的1567名参与者进行的，其中包括完整的信息(718名男性，849名女性)。我们获得了所有参与者的书面知情同意，圣胡安医院和米格尔·埃尔南德斯大学的伦理委员会批准了该研究。　　2.2. 咖啡和膳食评估　　我们使用经过验证的半定量食物频率问卷(FFQ)收集了饮食信息。 FFQ与Willett调查表[21]相似，该调查表已在西班牙的成人和老年人口中进行了修改和验证[22]。我们在VNS中使用了FFQ，它有93种食品，包括9个主要食品类别：乳制品，鸡蛋，肉和鱼，蔬菜，水果，面包和谷物，油脂，糖果和糕点，饮料和加工食品食物。 FFQ的有效性和可重复性先前已有描述[22]，显示出令人满意的可重复性和有效性。我们将成年人口中的营养和食物摄入量估计与四个四个为期一周的饮食记录进行了比较。营养摄入量的一年有效性和再现性的平均相关系数分别为0.47和0.40。我们观察到总咖啡消费量具有良好的可重复性，相关系数为0.60。　　我们询问了研究对象，在过去一年中，他们平均每隔多长时间食用一次每种食品的标准份量。 FFQ有9种可能的消费频率，范围从“每月不少于一次或少于一次”到“每个月六个或更多次”。其中包括两项以收集有关咖啡消耗量的信息：一项用于含咖啡因的咖啡，另一项用于无咖啡因的咖啡。我们定义了一杯典型尺寸的咖啡(浓缩咖啡为50毫升，速溶/冲泡/磨碎咖啡为125-150毫升)，并计算出每天的总咖啡消费量为脱去咖啡因和含咖啡因的咖啡之和。我们根据参与者的总咖啡消费量将其分类为非饮酒者，每天饮酒1杯和每天饮酒> 1杯。　　使用相对地中海饮食评分(rMED)[23]估算了每个受试者对地中海饮食的依从性[23]，这是原始地中海饮食评分的一种变化[24,25]。在rMED中，不是使用中位数对每种成分进行评分，而是每1000大卡/天引用每种成分(以克计)的摄入量(以克为单位)，并分为三分位数。对于构成MD的六个组成部分，我们分别为进气的第一，第二和第三分位数指定了值0、1和2。六个类别包括水果(包括种子和坚果)，蔬菜(不包括土豆)，鱼，豆类，橄榄油和谷物(包括全谷物)。乳制品和总肉类(包括加工肉类)的评分为负，可能是因为这些成分与MD不符(摄入量较高则得分较低)。由于假定适度饮酒会产生有益的影响，我们将其计算为二分变量：适度饮酒2分(女性每天5–25 g /天，男性10–50 g /天)，更高或更高则为0点降低消费。最后，通过将9个组成部分的得分相加来估计每个参与者的rMED得分。分数范围从0–6分(低依从性)，7–10(中度依从性)到11–18分(高依从性)。营养价值和能量摄入量可从美国农业部的食品成分表[26]和西班牙的其他公开来源中获得[27]。　　2.3. 死亡率评估　　在18年的随访期内，我们通过西班牙统计局和瓦伦西亚地区死亡率登记处的国家死亡指数检查了有关死亡日期和原因的信息。我们根据《国际疾病分类》(ICD 10)第10版对所有死亡原因进行了编码。由于死亡人数少，我们将死亡分为三大类，包括心血管疾病(ICD 10：I00-I99)，癌症(ICD 10代码：C00-D49)和全因死亡率。全因死亡率类别包括任何原因造成的死亡以及前两个类别。　　2.4. 其他变量　　受过训练的现场工作人员使用结构化调查表，从所有参与者那里收集了有关社会人口统计学和其他生活方式变量(包括吸烟习惯，饮酒，健康状况，体育锻炼和慢性病)的基准信息。 分析中考虑了以下变量：性别(男人，女人)，年龄(以年为单位)，受教育程度(<小学;小学)，体重指数(BMI)，以千克为单位的体重除以所测得的平方以米为单位的身高(<25 kg / m2、25–30 kg / m2、30 kg / m2)，腰围(健康范围：男性78–94 cm和女性64–80 cm;中度风险：94–102 cm男性和女性80-88厘米;以及增加的风险：男性> 102厘米，女性> 88厘米)[28]，吸烟状况(从不，前烟民，当前)，自我报告的休闲时主要身体活动时间(低，中–剧烈)，每天看电视的总小时数和每天总睡眠时间(以小时数为单位)。我们还收集了基线时已存在的慢性疾病，糖尿病(否/是)，高胆固醇(否/是)和高血压(否/是)的存在。在成年人群中，以前的研究表明，自我报告的疾病与病历中记载的疾病之间存在很高的一致性[29,30]。　　2.5. 统计分析　　统计学检验是双边的，意义确定为0.05。我们使用统计软件R.3.3.2(R统计学计算基金会，维也纳，奥地利，http：//www.r-project.org，于2020年4月1日访问)进行了分析。　　我们根据参与者的总咖啡消费量将其分类为非饮酒者，每天最多喝1杯(0.1-1.0杯)和每天超过1杯(1.1-6.5杯)的饮者。我们还根据咖啡的种类将参与者分类为不消耗咖啡，不含咖啡因或不含咖啡因。使用百分比和卡方检验描述和比较分类变量，对不同咖啡消耗量之间的社会人口统计学因素进行描述性分析，对于连续变量，我们使用均值，标准差和方差分析进行检验。　　从基线的访谈日期到死亡或完成6年，12年和18年随访之日(以先到者为准)，我们估计了每个随访参与者的人年。我们分析了随访(特设部门)，第6、12和18年以及总，含咖啡因和不含咖啡因的咖啡消耗量与死亡率的关联和风险，以探索咖啡的短期，中期和长期影响，并进行调整对于其他变量。我们从所有类别的咖啡消耗量中与较低类别(无消耗，1杯/天，> 1杯/天)相比，通过每种食物消耗的Cox比例风险，获得了危险比(HRs)和95%置信区间(95%CI)。死亡原因，CVD和癌症死亡率。　　提出了两种模型，其中一种针对年龄和性别进行了调整，并进行了多变量分析，其中我们进一步调整了一些文献中被认为是潜在混杂因素的因素，并且这些变量在双变量分析中显示p值<0.20。我们根据以下因素进行了调整：性别，年龄(以年为单位)，受教育程度(<小学;小学)，BMI(<25kg/ m2、25–30 kg / m2、30 kg / m2)，腰围(健康范围：男性78-94厘米，女性64-80厘米;中度风险：男性94-102厘米，女性80-88厘米;风险增加：男性>102厘米，女性>88厘米] [28]，吸烟(从不，前吸烟者，当前)，业余时间自我报告的主要身体活动(非常低，主要是坐姿;低，中度到剧烈运动)，坚持地中海饮食(rMED)，看电视时间每天，每天的总睡眠时间(以小时为单位)，以及糖尿病(否/是)，高胆固醇(否/是)和高血压(否/是)。　　时间函数上缩放后的Schoenfeld残差的非零斜率表明满足了比例风险假设。我们计算了似然比检验(LRT)，以将咖啡消费的总体重要性作为一个分类变量进行估算，并计算了趋势测试，以评估作为一个连续术语的咖啡总消费量的剂量反应。　　3. 结果　　表1.显示了根据咖啡消费量进行研究的人群的主要特征。在1567名参与者中，有78%是喝咖啡的人，其中37.7%是每天喝1杯以下的咖啡的人，而40.3%的人报告喝了多于1杯的咖啡。每天喝杯咖啡。通常，每天饮酒> 1杯的参与者更可能是当前吸烟者，受过高等教育，花更少的时间看电视，以及自我报告的糖尿病和高血压的患病率较低。表1.在EUREYE-西班牙和西班牙的巴伦西亚营养研究中，年龄在20岁及以上的参与者中，咖啡总消费量的社会人口统计学和生活方式特征(n= 1567)。缩写：VNS，巴伦西亚营养调查； SD，标准偏差；BMI，体重指数；rMED，地中海相对饮食指数。卡方检验（分类变量）和方差分析（连续变量）的1个p值（p）。*腰围：健康范围（男性78-94厘米，女性64-80厘米），中等风险（男性94-102厘米，女性80-88厘米），风险增加（男性和女性> 102厘米女性>88厘米）。 3自我报告的糖尿病（否/是），高胆固醇（否/是）和高血压（否/是）。 如表2所示，在随访的头六年（9169.4人年），发生了85例死亡。在这些死亡中，有31人（占36.4％）来自心血管疾病，有25人（占29.4％）归因于癌症。在随访的12年（17,693.7人年）中，我们记录了216例死亡。 77（35.6％）因CV疾病而致56（25.9％）因癌症。最后，在总共18年的随访中（25,526.9人年），我们记录了317例死亡。CVD（115）（36.3％），癌症（82）（25.9％）。图1显示了研究期间根据咖啡消耗量全因死亡率的累积发生率曲线。在累积发生率曲线中，咖啡饮用者的死亡率低于非饮用者。表2.西班牙巴伦西亚营养调查参与者的咖啡总摄入量与各种原因，心血管疾病和癌症死亡率之间的关联。1根据年龄，性别，教育水平（<小学，初等），BMI（<25、25.0–29.9、30），腰围（健康，中度和增加的风险），睡眠时间（小时/天），吸烟状况（当前；过去和从未），自我报告的糖尿病（否/是），高胆固醇（否/是），高血压（否/是），相对地中海饮食，休闲时的身体活动（低，中-高） ）和看电视（小时/天）。来自似然比检验的2 p值。来自p趋势检验的3个p值。　　图1.根据西班牙瓦伦西亚营养调查(n = 1567)的所有原因所致咖啡总消耗量，随访18年后的死亡累积发生率曲线。　　表2显示了咖啡摄入的所有原因，CVD和癌症死亡率的HR。在随访期间，咖啡的摄入与全因死亡率成反比。经过六年的随访，与不喝酒的人相比，喝1杯普通咖啡的饮酒者的死亡风险显着降低了22%，而每天喝酒超过1杯的饮酒者的喝酒风险降低了56%。死亡，HR = 0.44(95%CI：0.22-0.85)。同样，在12年的随访中，每天饮酒量超过一杯的饮酒者的全因死亡率较低，HR = 0.67(95%CI：0.46-0.98)。经过18年的随访，与不饮酒的人相比，每天饮酒最多1杯和每天饮酒超过1杯的饮酒者的全因死亡率降低了，HR= 0.73(95%CI：0.56– 0.97)和HR = 0.56(95%CI：0.41-0.77)，具有显着的剂量反应趋势(p-趋势= 0.001)。随访6年和12年后，因癌症和心血管疾病导致的死亡人数太少，尽管经过18年的随访，每天摄入量超过1杯的人群的癌症死亡率却呈负相关， HR 0.41(95%CI：0.20–0.86)。　　表3显示了咖啡消费类型与随访6、12和18年死亡率之间的关系。与非饮酒者相比，饮用咖啡因的咖啡在随访12和18年时显示出较低的风险。-造成死亡率; HR = 0.66(95%CI：0.46-0.94)和HR= 0.59(95%CI：0.44-0.79)。有证据表明，在18年的随访中，含咖啡因的咖啡与癌症死亡率呈负相关(p = 0.10)。在研究期间，无咖啡因的咖啡消费与全因，CVD或癌症死亡率之间没有统计学上的显着关联。　　缩写：HR，危险比; CI，置信区间; CVD，心血管疾病。 1根据年龄，性别，教育水平(<小学，初等)，BMI(<25、25.0–29.9、30)，腰围(健康范围，中等风险和高风险)，睡眠时间(小时/天)进行调整的Cox回归模型)，吸烟状况(当前;过去和从未)，自我报告的糖尿病(否/是)，高胆固醇(否/是)，高血压(否/是)，相对地中海饮食，休闲时的身体活动(低，中度)–高)和看电视(小时/天)。 2任何咖啡消费。来自似然比检验的3 p值。剩下部分文章内容　　点击查看：使用专业医学翻译　　更多医学分类文章　　使用文档翻译功能 　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：mdpi

Researchers develop materials for oral delivery of insulin medication 研究人员开发了用于口服胰岛素药物的材料by New York University来自 纽约大学 NYUAD's Research Scientist Farah Benyettou and Program Head of Chemistry Ali Trabolsi. Credit: NYU Abu DhabiNYUAD的研究科学家Farah Benyettou和化学项目负责人Ali Trabolsi。信用：纽约大学阿布扎比分校 A revolutionary technology developed within the Trabolsi Research Group at NYU Abu Dhabi (NYUAD) could dramatically improve the wellbeing of diabetic patients: an insulin oral delivery system that could replace traditional subcutaneous injections without the side effects caused by frequent injections.纽约大学阿布扎比分校（Trabolsi Research Group）的Trabolsi研究小组开发的一项革命性技术可以显着改善糖尿病患者的健康状况：一种胰岛素口服给药系统可以代替传统的皮下注射，而不会出现频繁注射引起的副作用。 Using prepared layers of nanosheets with insulin loaded in between layers to protect it, the researchers developed gastro-resistant imine-linked-covalent organic framework nanoparticles (nCOFs) that exhibited insulin protection in the stomach as well in diabetic test subjects whose sugar levels completely returned to normal within two hours after swallowing the nanoparticles. Led by NYUAD's Research Scientist Farah Benyettou and Program Head of Chemistry Ali Trabolsi, the findings were published today in Chemical Science.研究人员使用准备好的纳米片层和两层之间的胰岛素来保护它，从而开发出了耐胃酸的亚胺键合共价有机骨架纳米颗粒（nCOF），它们在胃中以及糖水平完全恢复的糖尿病测试对象中均表现出对胰岛素的保护作用。吞咽纳米颗粒后两个小时内恢复正常。在纽约大学研究科学家法拉·本雅图（Farah Benyettou）和化学项目负责人阿里·特拉博西（Ali Trabolsi）的带领下，这项发现今天发表在《化学科学》上。 Compared to the two FDA-approved technologies for the oral delivery of insulin, the system developed at NYUAD is biocompatible, highly stable in the stomach, specific, and able to deliver the right amount of insulin based on the diabetic subject's blood sugar levels. This treatment represents a step forward in treating this disease, which is the seventh leading cause of death worldwide.与两种经FDA批准的口服胰岛素输送技术相比，NYUAD开发的系统具有生物相容性，在胃中高度稳定，具有特异性，并且能够根据糖尿病患者的血糖水平输送适量的胰岛素。这种治疗代表了该疾病的治疗方法的进步，该疾病是全球第七大主要死因。 "Our work overcomes insulin oral delivery barriers by using insulin-loaded nCOF nanoparticles which exhibit insulin protection in the stomach as well as a glucose-responsive release," said Benyettou. "This technology responds quickly to an elevation in blood sugar, but would promptly shut off to prevent insulin overdose and will dramatically improve the well-being of diabetic patients across the UAE and worldwide," she added.Benyettou说：“我们的工作通过使用载有胰岛素的nCOF纳米颗粒克服了胰岛素口服传递障碍，该纳米颗粒在胃中表现出胰岛素保护作用以及对葡萄糖的响应释放。”她补充说：“这项技术对血糖升高迅速做出反应，但会迅速关闭以防止胰岛素过量，并将大大改善阿联酋乃至全世界的糖尿病患者的健康状况。” NYUAD Research Scientist Farah Benyettou. Credit: NYU Abu DhabiNYUAD研究科学家Farah Benyettou。信用：纽约大学阿布扎比分校 点击：使用文档翻译功能使用专业文献翻译功能查看更多医学文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：phys

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Stimulating the Immune System to Fight Cancer刺激免疫系统对抗癌症　　Max Planck scientists from Dortmund find immunoregulatory substances with newly developed test system　　来自多特蒙德的Max Planck科学家从新开发的测试系统中找到免疫调节物质Cancer cells have evolved mechanisms to escape the body's immune defense. Agents that prevent immune escape are attractive targets for the development of new cancer therapies. A group of scientists led by Herbert Waldmann and Slava Ziegler at the Max Planck Institute of Molecular Physiology in Dortmund has now developed a new cell-based test system to identify immunoregulatory modulators. Screening a library of over 150,000 substances revealed several potent substances with unprecedented structure.癌细胞具有进化的机制来逃避身体的免疫防御。预防免疫逃逸的药剂是有吸引力的新癌症疗法的目标。一群由赫伯特沃尔德曼和斯拉瓦齐格勒领导的科尔克斯普朗克斯·斯普朗特·斯帕克·齐格勒在多特蒙德的Max Planck的分子生理学研究所现已开发出一种新的基于细胞的测试系统，以鉴定免疫调节剂调节剂。筛选超过150,000种物质的文库揭示了几种具有前所未有的结构的有效物质。384-well plate for the detection of potential Inhibitors.用于检测潜在抑制剂的384孔板。© MPI of Molecular Physiology©MPI的分子生理学Our immune system is very successful when it comes to warding off viruses and bacteria. It also recognizes cancer cells as potential enemies and fights them. However, cancer cells have developed strategies to evade surveillance by the immune system and to prevent immune response.我们的免疫系统在抵御病毒和细菌方面非常成功。它还将癌细胞视为潜在的敌人并与之对抗。然而，癌细胞已经发展出逃避免疫系统监视和防止免疫反应的策略。In recent years, fighting cancer with the help of the immune system has entered into clinical practice and gained increasing importance as a therapeutical approach. Current therapies apply so-called immune checkpoint inhibitors. Immune checkpoints are located on the surface of cancer cells and slow down the immune response. Targeting these checkpoints can release this tumour-induced brake. Another strategy developed by cancer cells to escape the immune response is the production of the enzyme indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO1), which metabolizes tryptophan into kynurenine and thereby interferes with the immune response in two ways: On the one hand, the depletion of tryptophan negatively impacts the growth of T cells, a central component of the immune response, which seek out and block cancer cells. On the other hand, the produced kynurenin inhibits T cells in the immediate environment of the cancer cells.近年来，在免疫系统的帮助下，打击癌症已进入临床实践，并获得了对治疗方法的重要性。目前的疗法适用于所谓的免疫检查点抑制剂。免疫检查点位于癌细胞表面上并减慢免疫应答。靶向这些检查点可以释放这种肿瘤诱导的制动器。癌细胞产生的另一种策略以逃避免疫反应是生产酶吲哚氨氨氨氨氨氨酸-2,3-二氧合酶（IDO1），其将色氨酸代谢成犬育植物，从而通过两种方式干扰免疫应答：一方面，色氨酸的耗尽对T细胞的生长产生负面影响，这是一种寻求和阻断癌细胞的免疫应答的中央组分。另一方面，所产生的kynurenin抑制癌细胞的直接环境中的T细胞。New Inhibitors against IDO1 – The Quest is on针对IDO1的新抑制剂——探索正在进行中IDO1 is in the focus of pharmaceutical research because of its cancer-driving effect. However, the search for IDO1 inhibitors has so far been only moderately successful and the first clinically tested IDO1 inhibitor, epacadostat, showed hardly any effect in clinical trials. However, it has not yet been possible to prove whether the inhibitor really blocks IDO1 in the tumour and whether the used dose is sufficient.由于其癌症驾驶效果，IDO1正处于药物研究的重点。然而，到目前为止，对IDO1抑制剂的搜索仅为中度成功，并且第一个临床测试的IDO1抑制剂EPACADOSTAT在临床试验中表现出几乎没有任何作用。然而，尚不可能证明抑制剂是否真正阻断肿瘤中的IDO1，并且使用过的剂量是否足够。In drug discovery, experimental test procedures, so-called assays, are employed to search for new disease modulators in large libraries of thousands of compounds. For this purpose, mostly biochemical assays are applied, where a biochemical reaction is impaired if a substance shows an inhibitory effect in the assay. However, this method has certain disadvantages and limitations, as the test takes place in a test tube and not in the natural, cellular environment of the enzyme. For instance, enzymes like IDO1 are less stable and more reactive outside the protective shell of the cell. In addition, cell-free assays cannot detect indirect inhibitors of the enzyme, that for example interfere with its production or with essential co-factors.在药物发现中，实验试验程序，所谓的分析，用于搜索成千上万化合物的大型文库中的新疾病调制剂。为此目的，施加大多数生物化学测定，如果物质显示测定中的抑制作用，则会损害生化反应。然而，这种方法具有一定的缺点和限制，因为测试在试管中进行，而不是在酶的天然细胞环境中进行。例如，酶像IDO1这样的酶在细胞的保护壳外的稳定性和更具反应性。此外，无细胞的测定不能检测酶的间接抑制剂，例如干扰其生产或具有必要的共同因子。Novel Cell-Based Assay Discovers IDO1 Inhibitors with Different Mechanisms of Action新的基于细胞的分析发现IDO1抑制剂具有不同的作用机制Scientists led by Herbert Waldmann and Slava Ziegler have now developed a cell-based assay for the discovery of new IDO1 inhibitors that overcomes the limitations of cell-free assays. Elisabeth Hennes, PhD student at the Max Planck Institute and first author of the study, employed a sensor that measures the conversion of the IOD1 substrate tryptophan into the metabolic product kynurenine in cell culture and thereby detects IDO1 activity. Based on this test strategy, several highly potent inhibitors with different mechanisms of action were identified from a library of more than 150,000 chemical substances: These include substances that directly switch off IDO1 as well as indirect inhibitors that prevent the production of IDO1 itself or that of its important cofactor heme.由Herbert Waldmann和Slava Ziegler领导的科学家现在已经开发了一种基于细胞的测定，用于发现新的IDO1抑制剂，克服了无细胞测定的局限性。 Elisabeth Hennes，Phd学生在Max Planck Institute和第一个研究的作者中，使用传感器，该传感器测量IOD1谱色氨酸的转化为细胞培养中的代谢产物犬留蛋白，从而检测IDO1活性。基于该试验策略，从150,000个化学物质的文库中鉴定出具有不同作用机制的几种高效抑制剂：这些包括直接关闭IDO1以及间接抑制剂的物质，以防止IDO1本身的产生或其重要的辅影子血红。"Unfortunately, previous attempts to find a compound that effectively stops the cancer-promoting activity of IDO1 in tumours have met with little success. However, the development of new compounds that can switch off IDO1 via different mechanisms of action could be a promising approach for immunotherapies in the fight against cancer. We hope that our newly developed cell-based assay could contribute to this area of research", says Slava Ziegler.“不幸的是，以前的尝试发现有效地停止肿瘤中IDO1的癌症促进活性的复合物已经满足了一点成功。然而，通过不同的行动机制切断IDO1的新化合物的开发可能是一个有希望的方法争夺癌症的抗击抗击抗击抗争性。我们希望基于细胞的测定可以促进这个研究领域“，斯拉瓦齐吉勒说。　　点击：查看有关医学文章查看双语译文文章使用双语译文翻译功能　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：mpg

炎症在胰岛素抵抗和精神分裂症中的潜在共同作用：双向两样孟德尔随机化研究测试仪器的异质性在基于所有SNP的分析中，大多数心肌异构性状表现出异质性的表现，这在炎症相关的SNP分析中降低了（S5-S8表2.炎症相关的心肌素SNP和精神分裂症MR分析。 风险因素方法基因组 - 宽的显着炎症相关的SNP名义上具有重要的炎症相关的SNPSNPS，不。赔率比（95％C.I.）p值纠正的p值SNPS，不。赔率比（95％C.I.）p值纠正的p值空腹胰岛素IVW / WALD比率12.95(1.38–6.34)0.0050.03551.74(1.08–2.98)0.0030.030加权中位数1.40(0.83–2.34)0.2031.000鸡蛋先生7.20(1.03–50.54)0.1410.987甘油三酯IVW / WALD比率0哦哦哦41.24(1.07–1.55)0.0040.036加权中位数1.26(1.06–1.50)0.0090.063鸡蛋先生1.29(1.02–1.63)0.1670.987HDL.IVW / WALD比率10.55(0.36–0.84)0.0050.03570.78(0.62–0.92)0.0040.036加权中位数0.77(0.64–0.94)0.0080.056鸡蛋先生0.68(0.51–0.91)0.0470.288空腹等离子体葡萄糖IVW.21.53(0.39–5.97)0.5371.00041.04(0.36–2.98)0.9451.000加权中位数1.08(0.63–1.86)0.7761.000鸡蛋先生8.44(0.65–120.54)0.4091.0002型糖尿病IVW.70.94(0.59–1.48)0.7761.000100.97(0.71–1.33)0.8501.000加权中位数1.05(0.26–4.32)0.9411.0001.05(0.74–1.48)0.7811.000鸡蛋先生1.40(0.32–6.08)0.6681.0001.42(0.59–3.38)0.4581.000HBA1C.IVW.71.20(0.67–2.13)0.5461.000101.02(0.64–1.61)0.9421.000加权中位数0.93(0.46–1.85)0.8321.0000.95(0.54–1.69)0.8651.000鸡蛋先生1.68(0.39–7.21)0.5081.0001.18(0.41–3.37)0.7671.000体重指数IVW.41.23(0.88–1.71)0.2291.000121.48(0.76–2.87)0.2491.000加权中位数1.15(0.80–1.65)0.4511.0001.16(0.85–1.58)0.3501.000鸡蛋先生0.77(0.33–1.79)0.6501.0003.36(0.61–18.45)0.3991.000LDL.IVW.130.96(0.79–1.17)0.6871.000230.93(0.79–1.10)0.4201.000加权中位数0.91(0.80–1.04)0.1811.0000.91(0.80–1.04)0.1290.987鸡蛋先生0.81(0.58–1.14)0.2541.0000.82(0.62–1.11)0.2200.987瘦素IVW.0哦哦哦21.56(0.77–3.17)0.2210.987葡萄糖耐受性IVW.0哦哦哦21.06(0.82–1.56)0.8821.000HDL=高密度脂蛋白; HBA1C =糖化血红蛋白;LDL =低密度脂蛋白; IVW =逆方差加权回归;SNP=单核苷酸多态性使用HOLM-BONFERRONI方法校正横断分析方法（IVW，加权中值和EGGER）ωno炎症相关的SNP包括istimates表示每个SD的精神分裂症（或每单位增加二进制曝光的数量）爱好者。T2DM）。结果）。基于仅用于T2DM，BMI和HBA1C的炎症相关的SNP，敏感性分析中的异质性存在有限的证据。 测试测量误差SNP-曝光关联的I2GX测试结果显示了潜在的测量误差的一些证据，其可能在用瘦素，葡萄糖耐量，T2DM和精神分裂症作为暴露的分析中偏置MR-Egger分析（S13结果）。图1.MR分析胰岛素抵抗表型（禁食胰岛素（A），甘油三酯（B）和HDL（C））和精神分裂症之间的检测缔合，突出相关的SNP。图中的点代表了基因组显着的显着胰岛素抵抗单核苷酸多态性（SNP）的关联及其与精神分裂症（Y轴）的关系和曝光（X轴）。 SNP由图中的绿点表示。炎-在基因组范围内的相关SNP由紫色边框表示。标称意义的炎症相关的SNP由红色边界表示。晶须代表标准错误。绘图线的线代表全部SNP（绿线）的逆差（> 1 snP）或线性回归（1snp），在基因组的意义（紫线）和标称炎症相关的snps中的炎症相关的snps意义（红线）。 讨论主要发现我们进行了双向的单态和多变量的两样本MR分析，使用大型有限的可用基因组数据集进行检查，以便首先检查支持胰岛素抵抗和相关心肌素质性状和精神分裂症之间的因果关系的关联，而第二，以检查是否存在证据支持炎症可能是胰岛素抵抗和精神分裂症的常见因果机制。使用我们的主要IVW分析方法，我们没有找到支持转基因心脏素质性状和精神分裂症之间的因果关系的证据。然而，我们发现使用加权中值方法的弱证据支持遗传预测甘油三酯和HDL与精神分裂症的因果关系，但这种关联在多种测试中没有存活校正，并且估计可能受水平肺部的影响。当我们检查与炎症相关的遗传变异时，我们发现了肠道耐受胰岛素抵抗表型的胰岛素抵抗表型与精神分裂症的关联的依据。使用与炎症相关的SNP的两个P值截止值，我们发现与精神分裂症相关的关联强度随着对炎症相关的SNP的特异性而增加。在MVMR分析中调整CRP，这些估计变得完全衰减到NULL。我们发现了双向分析的证据，以支持精神分裂症与胰岛素抵抗的因果关系（S1方法中的胰岛素抵抗（图C和D）。因此，我们的结果与胰岛素抵抗和精神分裂症的常见原因相一致 炎症作为精神分裂症和胰岛素抵抗的常见原因我们的结果表明，我们的炎症点为胰岛素再生和精神分裂症的常见原因（S1方法中的含有精神分裂症的常见原因。首先，我们没有发现令人信服的总体表达对于胰岛素抵抗和精神分裂症之间的因果关系（可能在S1方法中排出面板B）。其次，在我们对心脏异构性状的炎症相关变体的分析中，我们发现了强大而一致的证据，以支持禁食胰岛素，HDL和甘油三酯与精神分裂症的潜在因果关系，以及与精神分裂症的关联强度增加与炎症相关的SNP的特异性增加。第三，我们使用MVMR来证明在控制CRP后，初原常规炎症标志物，炎症相关遗传变异与精神分裂症完全衰减的炎症相关遗传变异之间的关联。该结果表明，观察到的炎症相关变体的关联至少部分地由炎症解释。结果，结果与炎症可能是胰岛素抵抗和精神分裂症的常见因果机制一致。胰岛素抵抗和精神分裂症之间的常见因果机制的证据可能有助于解释为什么Schizopheria即使在疾病的早期阶段也与胰岛素抗性的较高率相关，当药物和生活方式因素相对较小的累积效果[12,38]时，即使在疾病的早期阶段也是如此。因此，抗炎剂，其中几个已经表明治疗精神分裂症的症状[39]，应被视为预防和治疗精神分裂症中心肌差异的推定的毒性靶标。图2. MR分析了心脏差异特征和精神分裂症之间的测试关联。森林图在基于与每个危险因素（绿色）相关的所有单一核苷酸多态性（SNP），在基因组范围内的意义（紫色）和炎症相关的SNP，标称意义（红色）。有关每个分析中使用的SNP的数量，请参见表1和2。 HDL =高密度脂蛋白; T2DM = 2型糖尿病;BMI =体重指数; FPG=空腹血浆葡萄糖;LDL =低密度脂蛋白;HBA1C =糖化血红蛋白;葡萄糖=葡萄糖耐量。图3.在控制CRP遗传关联后胰岛素抵抗表型和精神分裂症的多变量MR分析测试缔合。森林图呈现或95％CIS用于逆转 - 方差加权回归（IVW）使用所有单核苷酸多态性（SNP）（深绿色）的胰岛素抵抗表型和精神分裂症之间的先生和精神分裂症，以及在控制这些SNP与C反应的关联之后蛋白质（CRP）使用多变量MR（MVMR）（浅绿色）。森林图还具有胰岛素抵抗表型和精神分裂症之间的IVW /WALD比率MR关联的或95％CIS，使用炎症相关的SNP（基因组 - 范围内意义=暗紫色;标称意义=RED），并控制这些关联之后SNP使用MVMR的CRP（基因组 - 范围意义=浅紫色;标称意义=浅红色）。 HDL =高密度脂蛋白。我们使用CRP，一种原型下游炎症标记，作为测量MVMR分析中的全身炎症效果的手段，而不是假设CRP在胰岛素抵抗和精神分裂症之间的关系中的特定作用。然而，CRP在横截面[40]和纵向[41]研究中，与精神分裂症相关，虽然这种发现受残留混淆和逆转因果关系的潜力有限。然而，有趣的是，先生发现曾致以遗传预测的CRP可能对精神分裂症有保护作用[21]，作者对遗传减毒的产生CRP的能力可能易于倾向于更加阴致和慢性感染。在我们的MVMR分析中，控制CRP后胰岛素抵抗精神分裂症关联的衰减与与暴露和结果相关的炎症一致，尽管与后者“负面”。需要进一步研究来探索CRP和精神分裂症之间的潜在机制。炎症相关分析中包含的许多SNP与中毒素和/或淋巴细胞相关。向淋巴细胞比（NLR）的升高的嗜中性粒细胞是全身炎症的标志物，已知与精神分裂症[42]和胰岛素抵抗有关[43]。我们无法在欧洲人群中找到大型GWAS研究，或其他炎症标志物，我们可能在MVMR分析中代替CRP。基于我们的研究结果，我们无法完全排除胰岛素再生可能介导炎症-精神分裂症关联（S1方法的Buare B）的可能性，因为证据较弱的证据表明没有对协会进行多次测试的纠正使用加权中值方法的甘油三酯和HDL与精神分裂症，以及在我们的MR-Presso敏感性分析中，来自异常纠正的IVW分析的证据表明甘油三酯和精神分裂症之间的可能关联。这些发现广泛地模拟了前以前的先生研究[17]，其仅报告了稳态模型评估（HOMA）之间的关联的弱证据，这是胰岛素抵抗的衡量标准。另一种研究博士[16]报道了禁食胰岛素和血基之间的遗传关联，尽管在对BMI调整后衰减的证据。要考虑BMI，我们获得了与胰岛素抵抗后的遗传变异有关的遗传变体的概要统计数据[11]。以前的MR研究包括一种革新的异质样本，增加了人口分层偏差的潜力。我们使用来自更良好的精神分裂症的种族均匀的Gwas遗传数据[24]。尽管如此，我们在全SNP分析中的结果建议甘油三酯和HDL的弱证据，这可能反映胰岛素再生表型，而这些证据在多种测试中没有存活纠正，并在更大的GWAS样本时需要复制。可用的。我们的调查结果对共同因果机制的影响不应分散临床医生的注意力，专注于与精神分裂症中的人们有关的心肌障碍障碍相关的可延展性生活方式因素的评估和管理。与精神分裂症有关的饮食较差，减少运动和吸烟的因素可以促使炎症状态[46]。因此，生活方式因素可以通过增加炎症和胰岛素抗性，最终导致T2DM和其他心血管疾病（CVD），使生活方式因子加剧炎症，胰岛素抵抗和精神分裂症之间的反馈环。除了抗炎药的潜在治疗潜力外，可延长的生活方式因素必须继续保持关键目标[47,48]，用于预防精神分裂症的人们的心脏异常发病率。 其他结果我们报告说，经过异常校正后，精神分裂症对BMI的保护作用薄弱。此查找使用LD分数回归的研究估算估算（53）虽然我们能够推进先前的发现，因为遗传相关分析无法测试结合方向。该发现表明，与血基- phrenia相关的体重增加是不可能成为疾病本身的特征，但可能归因于理性或生活方式的影响。此外，“贫胰岛素抗性”表型可能与较高水平的炎症相关[54]，并在肌肉型，特别是在较年轻的患者中，表型的“瘦”性质可能意味着重要的心细镜素调查可能被忽视。 优势和局限性本研究的优势包括使用大量的心细偶像性状和大GWAS数据集，我们能够测试特定的生物机制。我们选择SNP达到大型GWAS和Meta-Gwas的基因组显着性，用于胰岛素抵抗和相关的心脏素质性状。我们进行了一套全面的敏感性分析，以检查先生假设。此外，虽然弱仪器偏差可能是MR分析的因素，但在两个样本MR中，该偏差倾向于为空[55]，因此不会解释我们描述的正相关联。我们纠正了多次测试以最大限度地减少I型错误。我们的研究有一些限制。我们在已知的编码区域中没有选择SNP，例如曝光，例如胰岛素抵抗的IRS-1基因[56]。我们采取了这一步骤，假设可能尚未完全理解许多在剧中的机制。例如，虽然肥胖等心脏素质特性的可遗传性高达70％，但是目前通过已知的遗传变体解释的方差是这一小部分[57]。此外，从具有大样本尺寸的许多不同GWAS研究中选择SNP可能会增加曝光和结果变量之间的样本重叠的风险，并且可以根据重叠的比例来偏向任一方面的结果[27]。此外，对于我们的主要炎症相关的SNP分析，我们选择严格的P值阈值以定义炎症相关的SNP。在这样做时，我们可能忽略了一些具有真正炎症关联的SNP。结果，只有一种基因组显着的显着炎症相关的遗传变体，包括在禁食胰岛素和HDL的分析中，没有被包含用于甘油三酯的。因此，这些结果谨慎地考虑。然而，我们试图通过放松与炎症相关的SNP的p值阈值来解决这些限制，从而允许包括更多数量的SNP，并且禁食胰岛素，HDL和三胞外物的结果一致。然而，将炎症相关的遗传变异以放松的意义阈值含有可能增加对这些分析的仪器偏差弱的风险。在未来，更大且更好的GWA可以识别更多的SNP进行分析和更大的分辨率，可能发出更多数量的炎症相关的SNP，这有助于确认我们的发现。此外，我们用作心脏差异性状的代理的遗传变体的全系列基因产物是未知的，因此我们无法评论炎症以外的关联的潜在生物学机制，这也可能是相关的。最后，我们的分析基于来自大多数欧洲参与者的数据，因此目前尚不清楚我们的结果是否适用于其他人口。需要大规模的GWA和我们在其他人群中的分析的复制来回答这个问题。 结论很明显，某些抗精神病药和生活方式因素如吸烟，缺乏运动和贫困饮食是对精神分裂症的人们心脏异常合并症的重要贡献者。除此之外，我们的研究结果表明炎症可能是一个精神分裂症和心肌异构障碍的常见原因，这可能至少部分解释为什么他们在临床实践中如此通常共同发生。某些抗精神病药物的生活方式改性和仔细处方仍然是至关重要的可延展性目标，以减少可笑的心脏差异障碍的显着影响，使心理化症患者在精神分裂症中人们的生活质量和长度。此外，我们的研究结果表明，靶向炎症可能是治疗和预防精神分裂症人士的心脏障碍的重要治疗目标。未来的研究应该寻求检查生物机制，这是如何同时增加炎症的炎症和精神分裂症的风险。 支持信息S1方法。概述炎症，胰岛素抵抗和精神分裂症之间关联的潜在机制的定向无循环图。（docx）S2方法。 GWA用于SNP选择。（docx）S3方法。 SNP用作禁食胰岛素，甘油三酯和高密度脂蛋白的仪器。（docx）S4方法。 SNP用作禁食血浆葡萄糖的仪器。（docx）S5方法。 SNP用作2型糖尿病的仪器。（docx）S6方法。 SNP用作体重指数的仪器。（docx）S7方法。 SNP用作葡萄糖耐量的仪器。（docx）S8方法。 SNP用作低密度脂蛋白的仪器。（docx）S9方法。 SNP用作糖化血红蛋白的仪器。（docx）S10方法。 SNP用作瘦素的仪器。（docx）S11方法。 MR分析方法。（docx）S12方法。炎症相关的SNP用于禁食胰岛素，甘油三酯和高等脂蛋白。（docx）S13方法。炎症相关的SNP用于低密度脂蛋白。（docx）S14方法。炎症相关的SNP用于禁食血浆葡萄糖。（docx）S15方法。炎症相关的SNP用于糖化血红蛋白。（docx）S16方法。炎症相关的SNP适用于2型糖尿病。（docx）S17方法。炎症相关的SNP用于体重指数。（docx）S18方法。有关精神分裂症的炎症相关的SNP。（docx）S19方法。 SNP用于CRP在MVMR分析中。（docx）S1结果。多变量MR（MVMR）结果对胰岛素抵抗表型暴露（全SNP分析）加入CRP作为暴露。（docx）S2结果。胰岛素抵抗表型暴露（炎症相关-SNP分析）的多变量MR（MVMR）结果，加入CRP作为暴露。（docx）S3结果。 MR分析使用所有SNP进行精神分裂症和心脏素质结果。（docx）S4结果。炎症相关的精神分裂症SNP和心态代谢结果之间的关联。（docx）S5结果。 Cochran Q用于异质性和MR-EGGER截距测试的所有心肌肌肉SNP和精神分裂症之间的卧式肺部互联器。 （docx）S6结果。 Cochran Q对水平胸膜复制的异质性和MR-EGGER截距测试的测试，用于炎症相关的心肌素SNP和精神分裂症之间的关联。（docx）S7结果。 Cochran Q用于异质性和MR-EGGER截取试验，用于水平胸膜复合物，用于精神分裂症SNP和心脏素质结果之间的关联。 （docx）S8结果。 Cochran Q对水平胸膜复制的异质性和MR-EGGER截取试验，用于炎症相关的精神分裂症和汽车 - 调节结果之间的关联。（docx）S9结果。 Cardometabolic All-SNP分析MR-Presso测试，用于检查和矫正水平型肺炎。（docx）S10结果。 MR-Presso与炎症相关的心细素SNP检测检查和矫正水平肺炎。（docx）S11结果。精神分裂症All-SNP分析的MR-Presso试验，用于检查和矫正水平型肺炎。（docx）S12结果。炎症相关的精神分裂症SNP分析的MR-Presso试验检查和矫正水平膜质。（docx）S13结果。 I2GX统计，检查MR-EGGER分析的“无测量误差”（NOME）假设的潜在违反潜在违规。（docx）S1清单。闪光先生：加强孟德尔统治研究报告的准则。（docx）S2清单。频闪：报告观察研究指南。（docx）S1图。森林图说明使用所有SNP（绿色）和炎症相关的SNP（紫色）作为结果的精神分裂症MR分析。（docx） 致谢作者希望感谢Isobel Stewart博士（剑桥大学）的方法论建议和支持。 作者捐款换景图：本杰明E.佩里，斯蒂芬野生，雷切尔集成，克劳迪娅朗南 - 伯格，尼古拉斯j伯拉姆，彼得。琼斯，戈兰米khandak.数据策策：本杰明I. Perry。正式分析：Benjamin I. Perry，Hannah J. Jones，Amy M.Mason。资金收购：本杰明I. Perry。调查：本杰明I. Perry，Stan Zammit，雷切尔Upthegrove，艾米M. Mason。方法论：BenjaminI. Perry，斯蒂芬伯尼斯，汉娜J. Jones，Stan Zammit，Rachel Upthegrove，艾米M. Mason，Felix R. Day，ClaudiaLangenberg，尼古拉斯J.Wareham，彼得B. Jones，GolamM.Khander。资源：GOLAM M。 khandak.监督：斯蒂芬博尔，汉娜。琼斯，乳房公司，瑞士河，菲利克斯。天，尼古拉斯h。伯拉姆，彼得。琼斯，戈兰米khandak.可视化：本杰明I. Perry。写作 - 原稿草案：本杰明I.Perry。写作 - 评论与编辑：Benjamin I.Perry，Stephen Burgess，Hannah J.Jones，Stan ZamMit，雷切尔Upthegrove，艾米M. Mason，Felix R. Day，Claudia Langenberg，尼古拉斯J.Wayham，Peter B. Jones， Golam M.Khandaker。ps：参考部分因字数问题，暂无展示，建议到原网站查看 　　点击查看：查看文章上部分内容更多医学分类文章使用专业级医学翻译使用文档翻译功能　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：plos

炎症在胰岛素抵抗和精神分裂潜在作用：双向孟德尔随机研究本杰明·佩里 ，斯蒂芬·伯吉斯(Stephen Burgess)汉娜·琼斯(Hannah J.Jones)，斯坦·扎米特(Stan Zammit)，雷切尔·阿普特格罗夫(Rachel Upthegrove)，艾米·梅森(Amy M. Mason)，Felix R. Day，克劳迪娅·兰伯格(Claudia Langenberg)，尼古拉斯·韦勒姆(Nicholas J.Wareham)彼得·B·琼斯(Peter B.Jones)戈兰·坎德克(Golam M. Khandaker) 发布时间：2021年3月12日 　　1 剑桥大学临床医学院精神病学系，英格兰剑桥大学，　　2 剑桥郡和彼得伯勒NHS基金会信托，剑桥，英格兰，剑桥大学，剑桥大学，英格兰，英国剑桥，大学医院Bristol NHS基金会信托和布里斯托大学，布里斯托尔(Bristol)，英国布里斯托尔大学，5个学术中心心理健康，人口健康科学，布里斯托尔大学布里斯托尔，布里斯托尔，英格兰，6MRC神经精神遗传学遗传学和基因组学中心，卡迪夫大学，卡迪夫，威尔士，伯明翰大学伯明翰大学，英国，8家公共卫生和小学Care，剑桥大学，剑桥，英国，9剑桥大学MRC流行病学组　　临床医学学院，剑桥，英国 摘要背景胰岛素抵抗易于心脏差异障碍，这是具有精神分裂症的共同组合的，是精神分裂症中显着过量死亡率的关键贡献者。合并症的机制仍然尚不清楚，但观察性研究分别在精神分裂症和心肌差异障碍中具有隐蔽的炎症。我们的旨在审查是否存在遗传证据，即胰岛素抵抗和7个相关的心细素质性状可能因精神分裂症而导致有因而，以及表达是否支持炎症，作为心脏异构障碍和精神分裂症的常见机制。 方法和调查结果我们使用来自大多数欧洲成年人的基因组 -宽协会研究的摘要数据来自大型成分（葡萄糖和胰岛素相关的特征（魔术）的荟萃分析，具有高达108,557名参与者;糖尿病遗传学复制和元分析（图）特色至435,387名参与者;全球脂质遗传遗传群系（GLGC）具有高达173,082名参与者;遗传调查的人类学性状（巨头）具有高达339,224名参与者;精神科学基因组学联盟（PGC），高达105,318名参与者;和心脏队列基因组流行病学的老化研究（收费）联盟，最多可达204,402名参与者）。我们进行了两个样本的单一和多变量孟德尔随机化（MR）分析测试（i）10个心脏素质性状（禁食胰岛素，高密度脂蛋白和代表胰岛素抵抗表型的静脉，和7个相关的心细素状性状：低密度脂蛋白，空腹血糖，糖化血红蛋白，瘦素，体重指数，葡萄糖耐量和2型糖尿病）可能是因脑血症的因果关系;（ii）炎症可能是这些表型的共同机制。我们控制了一套详细的敏感性分析，以测试有效的MR分析的假设。我们没有找到统计上的重要证据，以支持心肌异质特征和精神分裂症之间的因果关系，反之亦然。然而，我们报告了遗传预测相关的炎症相关的胰岛素抵抗表型（升高的凝胶胰岛素（升高的凝胶胰岛素（枸杞比或= 2.95,95％CI，1.38-634，Holm-Bonferroni校正的P值（P）= 0.035）和较低的高密度脂蛋白（WALD比率或=0.55,95％CI，0.36-0.84; p = 0.035））与精神分裂症有关。这些关联的证据在调整C-后，这些关联的证据衰减到多变量MR分析中的零点。反应性蛋白质，原型炎症标记:(禁食胰岛素沃尔德比或= 1.02,95％CI，0.37-2.78，P = 0.975），高密度脂蛋白（沃尔德比或= 1.00,95％CI，0.85-1.16; p = 0.849），表明可以通过炎症充分解释联想。一种潜在的研究是来自我们用作曝光代理的遗传变体的全系列基因产品是未知的，因此我们无法评论外部的潜在生物逻辑机制炎症，也可能是相关的。 结论我们的研究结果支持炎症作为胰岛素抵抗和精神分裂症的常见原因的作用，这可能至少部分解释为什么在临床实践中通常共同发生特征。炎症和免疫途径可以代表用于预防或治疗精神分裂症和合并胰岛素抵抗的新型治疗靶标。需要未来的工作来了解炎症如何有助于精神分裂症和胰岛素抵抗的风险。 作者摘要 为什么这项研究完成了？ l 糖尿病如糖尿病的心肌异构疾病高于精神分裂症的人群比在一般人群中高达30％，并且是患有精神分裂症人民的10至15年缩短的预期寿命的主要原因。l 胰岛素抵抗，糖尿病前体，有时可检测到他们的年轻人对精神病的第一集，这表明慢性生活方式和临床因素，例如吸烟，物理不活跃和药物副作用可能无法完全解释合并症。l 炎症一直与精神分裂症和心肌差异疾病一致，因此可能是精神分裂症和心肌障碍疾病的常见机制。这可能有助于至少部分解释为什么有人精神分裂症还具有较高的心肌酶障碍，超过常用的生活方式/临床因素。 研究人员做了什么并找到了什么？ l 为了检查胰岛素抵抗和7个相关的心细素质性状是否会导致精神分裂症风险，或反之亦然，我们进行了双向，两种样品，单位和多变量和多变量的孟德尔随机激励（MR）分析。 MR方法使用遗传变体作为可修改的暴露的代理，以解除逆转因果关系和未测量混淆的问题。l 为了测试假设，即炎症可能是精神分裂症和心肌差异疾病的常见机制，我们还研究了与炎症相关的遗传变体的子集以及心脏素质的特征。我们还将多变量MR（MVMR）用作灵敏度分析，以调整C反应蛋白（CRP），初原炎蛋白（CRP），作为系统炎症的一般下游标记。l 在校正多种测试之后，总体而言，心脏差异性状特征和精神分裂症之间的因果关系中没有明显的证据，反之亦然。然而，我们发现证据表明，支持炎症相关的胰岛素抵抗表型与精神分裂症的因果关系。l 在调整CRP后，在MVMR分析中完全在MVMR分析中衰减了炎症相关的胰岛素抵抗表型与精神分裂症的证据，建议这些关联可能是通过炎症的基础。 这些发现是什么意思？ l 这些结果表明，心脏叶片性状性状不太可能在精神分裂症的发病机制中具有因果作用，反之亦然。然而，我们的结果表明，荷荷与精神分裂症和胰岛素抵抗的风险有关，这可能至少部分解释为什么它们在临床实践中常见。l 治疗或预防炎症可以是用于预防和/或治疗精神分裂症和共血管胰岛素抵抗的推定治疗选择。l 未来，需要更多的研究来了解侵入炎症的生物机制可能会如何增加精神分裂症和胰岛素抵抗的风险。 介绍精神分裂症是一种复杂的行为和认知综合征，其特征主要受到感知和认知的中断[1]。它的寿命患病率约为0.4％[2]，但具有显着的全球性疾病负担[3]。心尖紊乱高于精神分裂症比一般人群更常见的常见程度高达30％[4]，是这些患者过早死亡的主要贡献者[5]。他们在精神分裂症中的普遍性增加是通常归因于抗精神病药的不良反应[6]或生活方式因素，如身体不活动和饮食不佳[7]，但这不太可能是整个故事。虽然上述因素导致累积风险随时间[8]，但最近的案例对照研究的荟萃分析表明，凸起的空腹胰岛素，升高甘油三酯和低高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的表型，指示胰岛素抵抗[9-11]和相对较年轻的抗精神病药患者合并，患有一集心理症（FEP）[12,13]，并且横向于年轻人的精神病症状[14]。因此，内部抗性，这是2型糖尿病（T2DM）和肥胖的显着风险因素，可能与精神分裂症有因果关系或分享病理物理学机制。该领域的大多数现有研究是横截面，因此无论心细镜障碍是否是疾病的原因或后果（即，逆向Cau-saly）。例如，1纵向研究发现，没有证据表明儿童胰岛素抵抗与晚期青春期后精神病风险的证据[14]。此外，虽然有多种潜在的混淆，但仍然是对横截面和纵向研究的限制的剩余混杂，但仍然是相关的。 Mendelian随机化（MR）分析可以通过在概念中随机继承的遗传变异作为可修饰的暴露的uncounded代理来解决这些限制，以检查曝光是否可能对疾病结果具有因果效应[15]。心细镜和精神分裂症的研究人员是有限的，专注于一套非常有限的心肌曝光，并报道了混合发现[16,17]。据我们所知，缺乏研究广泛的心脏差异性特征和Schizophre之间的关联先生。这些研究可能有助于确定这些身体和精神疾病的常见可能因果危险因素和病理生理机制。炎症可能是患有心肌障碍疾病和精神分裂症的病理物理学相关。循环炎症标志物的较高含量与精神病和心脏异构障碍都有关，横向和纵向纵向和纵向[18-20]。先生研究炎症，特别是C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）和精神分裂症之间的潜在因果关系[21,22]。 CRP和IL-6也涉及胰岛素抵抗的发病机制[23]，并且可以夸大胰岛素抵抗对年轻成人心理风险的影响[14]。然而，为了我们的知识，研究先生研究了炎症是否可能与胰岛素抵抗和精神分裂症有关，例如，通过调解或常见的因果机制。因此，我们已经进行了一项研究，以检查有关炎症，胰岛素抵抗和精神分裂症之间的潜在关系的4个情景的研究（1）炎症是胰岛素抵抗和鞘磷氏菌属之间的常见原因（混淆）; （2）胰岛素抵抗介导炎症和精神分裂症之间的关联;或相反亦然; （3）炎症是精神分裂症和胰岛素抵抗之间的常见原因（混血剂）; （4）精神分裂症介导炎症和胰岛素抵抗之间的关联。有关所提出的机制，请参阅S1用于定向非循环图（DAG）的方法。首先，我们进行了MR分析以测试是否有10个与胰岛素抵抗的心肌素质性状（禁食胰岛素，甘油三酯，HDL，低密度脂蛋白（LDL），空腹血糖（FPG），体重指数（BMI），葡萄糖耐量，瘦素，糖化血红蛋白（HBA1C）和T2DM可能因精神分裂症而导致。为了测试关联的方向，我们使用基因预测的心细素质性状水平作为暴露和精神分裂症作为结果，反之亦然。接下来，我们检查炎症是否可以使用MR分析与每个心肌特性的遗传变体相连的MR分析来连接胰岛素抵抗和精神分裂症的共用机制。炎症变异也与炎症的标志物相关。最后，我们使用多变量MR（MVMR）分析来控制CRP的心肌异构性遗传关联，一种丙型型一般炎症标志物，我们用作全身炎症的一般措施。 方法选择与心肌异构性状相关的遗传变异和精神分裂症对于禁食胰岛素，甘油三酯和HDL，我们使用了一组53个单核苷酸聚合物（SNP），报告与最近的META基因组 - 范围协会研究（GWAS ）188,577个欧洲成年人，调整为BMI [11]。在我们的研究中，我们包括SNP达到相应特征的基因组显着性。还获得了来自近期大型GWA的6个相关的连续（FPG，HBA1C，LDL，BMI，瘦素和葡萄糖TOLIB）和1个二进制（T2DM）心肌素质性状的6个相关的连续（FPG，HBA1C，LDL，BMI，Leptin（T2DM）心肌标签（S2-S10 ods）。根据40,675例和64,643例欧洲管制，我们从最近的精神科基因组织联盟（PGC）和64,6433次，从最近的Gwas获得精神分裂症的总结统计数据。在暴露和结果样品之间的样品重叠程度可能是低的，因为从不同的联盟获得了暴露和结果数据[25]。 伦理声明我们的研究是对上述公共数据的次要分析。根据原始GWAS议定书的所有参与者寻求知情同意，并由原始GWA作者获得GWA的所有道德批准。统计分析作者在2019年潜在构思的分析计划，但没有正式存放在存储库或数据库中。计划以外的所有描述的分析除以下外，分析：a）以较严格的意义阈值分析炎症相关的SNP（参见下面炎症相关的SNPS部分的分析）;b）MVMR分析，包括CRP（参见下面的炎症的“调整”部分）。根据主要分析的发现，对这些分析进行了构思和进行，进一步探测炎症可以解释结果。我们获得摘要级数据（SNPRS编号，β-系数或对数量（或），标准误差或95％置信区间（CIS），效果等位基因，其他等位基因，P值，效果等位基因频率，样本量，来自每个GWA的案例/控制数量。如果在结果数据集中不可用特定仪器SNP，我们使用LDLink [26]使用链接不平衡（LD）标记（R2> 0.8）找到代理SNP [26]。基于匹配的等位基因，等位基因统一，由此产生的仪器被群集为LD以确保独立（分开10,000kb对，R2 <0.001）。在回文SNP的情况下，使用等位基因频率信息可以推断前向股线。我们进行了双向分析（即，以精神分裂为曝光和心脏差异特征为结果）来检查结合方向。使用TwoSampleMR包（V0.5.4）[27]进行统计分析（r基金会，统计计算，维也纳，奥地利）[28]。我们的主要MR分析方法是逆差率加权（IVW）回归，其中至少两种暴露SNP可用于分析。如果有一种曝光SNP用于分析，我们使用了沃尔德比例。我们还进行了加权中位数和MR-EGGER回归分析（S11方法）。对于精神分裂症的二进制结果，连续曝光的估计（禁食胰岛素，HDL，甘油三酯，LDL，FPG，BMI，HBA1C，葡萄糖耐量和瘦蛋白）代表了Log-odds转化为ORS的比率，代表每标准曝光的平衡（SD）和95％CIS风险的增加。对于二进制曝光（T2DM），估算值代表每单位的精神分裂症增加T2DM的log-odds。对于连续的心态代谢结果，β-系数表示精神分裂症的降价每单位的暴露的SD增加，具有标准误差（SES）。我们进行了几种敏感性分析，以检查我们的结果有效性。使用Cochran Q测试检查每种分析中包含的SNP中的异质性。我们使用MR-Egger回归拦截检查了水平型Pleiotropy，以及更强和稳健的方法来检测水平型胸部和异常值，“先生普利奥罗因残留和和异常值”（MR-Presso）[29]。使用MR-Presso，我们使用全局测试来检查水平型计算机，从而在明显的情况下，使用该方法校正通过异常删除的IVW估计（S11方法）。我们使用i2statistic [30]检查了SNP曝光关联中的测量误差。根据加强先生研究（STROBE-MR）指南[31]（S1清单）以及加强流行病学（STROBE）陈述[32]的观察研究报告（S2清单）的报告。使用与炎症相关的SNP分析接下来，我们仅使用与炎症相关的SNP来分析MR分析，因为每个心肌差异的危险因素是精神分裂症的结果的乐器变量。我们这样做是为了测试这些SNP可以代表涉及炎症的机制的假设。这可以通过例如常见的因果基础（S1方法中的面板A）或通过垂直（介导）膜[27]（S1方法中的面板B）。我们使用Phenoshannerv2（剑桥大学，英国）[33]检查与每个心肌差异危险因素相关的每一个SNP，以鉴定与炎症的量度相关的SNP，定义为细胞因子的血液浓度/计数（如趋化因子，干扰素，白细胞介素，淋巴因子或肿瘤坏死因子），急性期蛋白（例如，CRP）或免疫细胞（例如，中性粒细胞和淋巴细胞）。主要是，在基因组宽的意义（P <5×10-8）中，我们认为炎症相关的SNP以最大化特异性。我们还通过在较少严格的标称意义阈值（P<1×10-4）下包括炎症相关的SNP来进行敏感性分析，以增加与炎症相关的SNPS的敏感性[34]（S12-S17方法）。使用相同的方法，我们鉴定了与炎症相关的精神分裂症SNP（S18方法），并用作MR分析中的仪器变量作为结果作为结果。调整炎症作为后HOC敏感性分析来估计上述任何相关的关联是否可以通过炎症解释，我们使用53个SNPS进行MVMR分析[34,35]用于禁食胰岛素，甘油三酯和HDL，代表胰岛素抵抗表型，如将精神分裂症暴露为结果，在调节这些53个SNP与CRP的关联之后。我们选择了CRP，因为它是一种广泛使用的全身炎症的下游衡量标准，并且可以获得来自CRP的大型GWA的公开数据。基于204,402名参与者的最近大型GWA获得了CRP的总结统计数据[36]。对于CRP作为MVMR中的暴露，我们使用的所有独立（10,000kb对，R2 <0.001）SNP，报告称为CRP条件相关并位于CRP编码区内（S19方法）。多重测试的校正利用Holm-Bonferroni校正方法估计统计显着性[37]，对每个分析阶段测试的曝光数进行核心。 结果MR分析使用与胰岛素抵抗和其他心脏异质特征相关的所有遗传变异使用主要IVW分析方法，我们没有找到基因预测水平与精神分裂症的基因预测水平与精神分裂症之间的关联的重要证据。使用加权中值方法进行遗传预测水平的基因预测水平（加权中值或= 1.26; 95％CI，1.06-1.50;校正P = 0.090）和HDL（加权中值或= 0.79; 95％CI， 0.65-0.95;纠正p = 0.126），具有精神分裂症未存活校正多次测试（表1）。表1.使用所有SNP的心肌素质性状和精神分裂症MR分析。 风险因素SNPS，No.a方法赔率比（95％C.I.）p值纠正p值空腹胰岛素9IVW.1.13(0.76–1.70)0.5481.000加权中位数0.98(0.68–1.41)0.9201.000鸡蛋先生9.24(1.82–46.97)0.0280.280甘油三酯9IVW.1.16(0.86–1.56)0.3341.000加权中位数1.26(1.06–1.50)0.0090.090鸡蛋先生1.31(0.84–2.03)0.3081.000HDL.14IVW.0.94(0.71–1.23)0.6491.000加权中位数0.79(0.65–0.95)0.0100.126鸡蛋先生0.67(0.45–0.99)0.0670.670空腹等离子体葡萄糖18IVW.1.07(0.87–1.31)0.5221.000加权中位数1.01(0.84–1.23)0.8871.000鸡蛋先生1.13(0.74–1.74)0.5841.0002型糖尿病27IVW.0.93(0.78–1.12)0.4701.000加权中位数0.93(0.80–1.09)0.3751.000鸡蛋先生1.03(0.66–1.62)0.8951.000体重指数81IVW.1.05(0.89–1.24)0.5541.000加权中位数1.07(0.92–1.24)0.3831.000鸡蛋先生1.43(0.97–2.10)0.1031.000HBA1C.36IVW.1.01(0.76–1.32)0.9561.000加权中位数1.12(0.82–1.51)0.4831.000鸡蛋先生1.33(0.79–2.23)0.2951.000葡萄糖耐受性7IVW.0.98(0.85–1.14)0.8001.000加权中位数1.10(0.87–1.15)0.9931.000鸡蛋先生1.85(0.95–3.32)0.0940.940LDL.74IVW.0.99(0.93–1.05)0.6791.000加权中位数0.97(0.90–1.03)0.3221.000鸡蛋先生0.98(0.90–1.07)0.6921.000瘦素4IVW.1.97(0.90–4.31)0.0910.910加权中位数1.18(0.66–2.11)0.5791.000鸡蛋先生3.29(0.56–17.22)0.3581.000HDL=高密度脂蛋白; HBA1C =糖化血红蛋白;LDL =低密度脂蛋白; IVW =逆方差加权回归;SNP=单核苷酸多态性聚集独立后剩余的SNPs数量B使用HOLM-Bonferroni方法进行校正的每种分析方法（IVW，加权中值和MREGGER），用于10个心肌标记的方法，估计为每种SD的精神分裂症估计或每单位的精神分裂症（每单位增加T2DM的曝光量的单位增加）。 MR分析使用与炎症相关的胰岛素抵抗和其他心肌酶特征的遗传变异分析在测试仅针对心脏异质特性的基因组显着的显着炎症相关的SNP后，我们发现炎症相关的遗传预测的禁食胰岛素（WALD比率或= 2.95; 95％CI，1.38-634;校正P = 0.035）的证据证据HDL（WALD比率或= 0.55; 95％CI，0.36-0.84;校正P = 0.035），具有精神分裂症。我们不能包括任何用于甘油三酯，瘦素或葡萄糖耐受的基因组与炎症相关的变体。在我们的敏感性分析中，以炎症相关的心细素变异在不太严格的意义阈值下，证据持续存在炎症相关的遗传预测的禁食胰岛素（IVW或=1.74; 95％CI，1.08-2.98;校正P = 0.030 ）和HDL（IVW或=0.78;95％C.I.，0.62-0.92;用精神分裂症矫正p= 0.036.此外，我们发现了转基因炎症相关甘油三酯协定的表达（IVW或=1.24;95％C.I.，1.07-1.55;用精神分裂症校正p= 0.036（表2;图1和图2）。 调整炎症与精神分裂症的炎症相关SNP的MVMR分析表明，在控制这些变体的遗传关联，在基因组和名义上的炎症相关的SNP的分析中，在控制这些变体的遗传关联之后完全减弱的单一可变的关联。意义水平。控制CRP对基于所有遗传变体的MR估计有疏忽影响（图3，S1和S2结果）。 使用精神分裂症作为暴露进行双向测试在校正多次测试后，我们没有发现精神分裂症和任何心肌特征之间的统计学意义的MR关联（S3结果，S1图）。同样，在校正多次测试后，我们没有发现炎症相关的精神分裂症变体的统计学上显着的炎症相关的精神分裂症变体与心肌特性进行了多种测试（S4结果，S1图）。 测试水平胸膜使用MR-EGGER回归拦截测试，我们发现了全SNP分析中BMI和HDL潜在水平曲线的证据，但没有证据表明炎症相关的SNP分析中的任何心肌异常暴露。然而，使用MR-Presso，我们发现证据表明，水平的Pleiotropy可能对全SNP分析（全局测试的P值为P值为所有�0.020）的所有心肌曝光产生的估计，以及炎症相关的SNP中的LDL和T2DM分析。遵循MR-Presso校正后，甘油三酯与精神分裂症在全SNP分析中的基准相关的证据（MR-PressoIVWβ= 0.23，SE 0.06，P = 0.008），但纠正了其他曝光的IVW估计没有显着改变。在双向分析中，MR-Presso和MR-EGGER回归截取的SUG染色的水平胸膜复合物影响HDL，BMI和LDL的结果（所有P <0.05）。追求异常更正，有证据表明精神分裂症对BMI（β= -0.04，S.02，P = 0.014）的弱保护作用。 MR-Presso另外揭示了影响禁食胰岛素，甘油三酯和T2DM的结果的水平肺活灭（P用于MR-Presso全球测试，S5-S12结果），但纠正的IVW估计没有显着改变。 　　点击查看：查看文章下部分内容更多医学分类文章使用文档翻译功能使用专业医疗翻译　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：plos

　　来自侵入肿瘤细胞的细菌的蛋白质片段可以呈现在肿瘤细胞表面并被免疫系统识别。这一发现可能对癌症的免疫治疗有影响。　　安吉利卡·里默(Angelika B.Riemer) PDF版本人的肿瘤被微生物1定居，微生物1统称为肿瘤微生物群，可以影响肿瘤的微环境，例如，通过引起炎症或局部免疫抑制2。这可能导致人体免疫系统对肿瘤的反应方式发生变化，并可能改变对治疗的反应3。但是，肿瘤内细菌本身是否可以被免疫系统识别?Kalaora等人在《自然》杂志上撰文。图4显示被称为肽的细菌蛋白质片段被呈递给肿瘤细胞表面的免疫系统，并被被称为T细胞的免疫细胞所识别。该发现可能被用于癌症免疫治疗。　称为肿瘤抗原的分子可使免疫系统将肿瘤细胞与健康细胞区分开。每个细胞都包含抗原加工机制，该机制可使抗原衍生的肽通过细胞表面称为人白细胞抗原(HLA)的专门分子呈现给免疫系统。被免疫细胞识别的HLA呈递的肽称为表位。　　肿瘤抗原分为两大类：肿瘤相关和肿瘤特异性5。肿瘤相关抗原在正常组织和肿瘤中都有表达，因此不容易激活免疫反应。但是，如果增强了免疫反应，就有可能对表达抗原的正常组织产生有害的自身免疫反应。但是，由于通常在多种类型的肿瘤中和许多患有癌症的人中发现与肿瘤相关的抗原，它们可以成为广泛应用的免疫疗法的良好靶标。相比之下，肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞上表达，因此是针对肿瘤进行特异性免疫攻击的理想靶标。一种亚型，新抗原是由肿瘤特异性基因突变引起的，因此新抗原通常是肿瘤特异性和患者特异性的。　　一种称为黑色素瘤的皮肤癌具有三类已知的肿瘤相关抗原，其细胞通常携带许多遗传突变，从而导致新抗原6发生的可能性很高。因此，已经在肿瘤抗原的发现和癌症免疫疗法发展前沿7 - 9。因此，Kalaora等人的观点是合适的。使用黑色素瘤样本来描述另一类潜在的肿瘤抗原。 　作者着手研究了9个人的17种黑色素瘤转移(当癌症从其原始部位扩散到身体其他区域时形成的肿瘤)的细菌成分。他们发现，在同一个人的不同转移灶中，有时在不同人群的样本中，细菌的组成高度相似。这一发现表明特定的细菌种类是黑色素瘤所共有的，这与先前的研究报道了特定于不同类型癌症的肿瘤微生物群1一致。作者还证实，这些细菌存在于黑色素瘤细胞中，而不是周围的细胞外微环境中。　　Kalaora及其同事继续研究了这些细胞内细菌的肽是否以与其他细胞内抗原相同的方式被提呈给免疫系统。为此，他们使用了一种基于质谱的方法，称为免疫肽组学，可以直接检测HLA呈递的肽。他们在样品中发现了来自33种细菌的近300种肽。在同一人的一个以上肿瘤和不同人的肿瘤中发现了几种肽。　　 接下来，作者问细菌肽是否真正由黑色素瘤细胞呈递，而不是由称为抗原呈递细胞(APC)的免疫细胞呈递，该抗原呈递细胞检测，吸收病原体并将其呈递给免疫系统的其他细胞。作者使用免疫细胞标记蛋白将细胞从两个黑色素瘤样品中分离为APC和肿瘤细胞。免疫肽组学揭示了两组细胞均呈现细菌肽。APC和肿瘤细胞均呈递了一部分肽段，这表明同一肽段既可以通过在APC上呈递而启动免疫反应，又可以成为对肿瘤细胞进行免疫攻击的靶标。研究人员随后发现，从黑素瘤中分离出的T细胞(可识别HLA呈递的肽)与已鉴定的细菌肽发生了反应，综上所述，Kalaora及其同事的研究结果表明，肿瘤展示的细菌肽可能是以前无法识别的一类肿瘤抗原(图1)。但是，仍然存在几个问题。作为真正的肿瘤抗原，已鉴定的细菌物种不应侵入非肿瘤组织，并且其肽不应出现在非肿瘤细胞的HLA上。如果检测到该表现，则该肽将不符合免疫治疗目标。此外，细菌肽似乎非常丰富(至少与已鉴定的黑色素瘤新表位的数量相比7))，为什么人体对黑素瘤没有有效的免疫反应?需要进一步研究肿瘤展示细菌肽与患者信息相结合，以阐明该肽的潜在临床作用。这些数据可能有助于研究人员为癌症免疫治疗方法选择合适的细菌靶标。　　 　　图1 | 由细菌触发的抗肿瘤免疫的途径。Kalaora等。4报告指出某些细菌可以从一种称为黑色素瘤的肿瘤中侵袭细胞。来自细菌的分子的肽片段通过称为人类白细胞抗原(HLA)的蛋白质呈现在肿瘤细胞表面。称为T细胞的免疫细胞识别并激活这些呈递的肽。因此，细菌肽可能是一种先前无法识别的肿瘤抗原-一种使T细胞能够将肿瘤细胞与正常组织区分开的分子。　　总之，由Kalaora等人鉴定的细菌肽。可能是免疫疗法的诱人靶标。由于细菌肽是“非自身的”，因此相对容易引起针对它们的强烈免疫反应，并且如果可以确定它们未出现在任何正常组织中，则无需担心自身免疫。因此，肿瘤展示的细菌肽可以作为人与人之间共享的肿瘤特异性抗原，这是一种罕见而有用的治疗组合，迄今为止仅在病毒诱导的肿瘤中可见，其中抗原表位可源自引起病毒癌的蛋白质5。最近的数据表明，肿瘤侵入的细菌可能是一个普遍的现象1，2。因此，Kalaora及其同事的工作可以为鉴定多种肿瘤类型中共有的肿瘤特异性抗原奠定基础。 　　点击查看：更多有关医学文章更多生物学分类文章使用文档翻译功能查看文档翻译使用教程　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：nature

　　　　经过 娜拉·阿尔图米里(Nora A.Althumiri) ，*， 玛达·巴尤尼(Mada H.Basyouni) ， 诺拉·阿尔·穆萨(Norah AlMousa) ， 穆罕默德·Al·朱韦西姆(Mohammed F.AlJuwaysim)， 拉沙·A·阿尔穆巴克，纳赛尔·本·戴姆森(Nasser F. 1,5,6 ），扎伊德·阿尔卡玛利(Zaied Alkhamaali) 和 萨利赫·阿尔卡塔尼(Saleh A.Alqahtani) 1.沙里克卫生研究协会，沙特阿拉伯利雅得133262.卫生部沙特阿拉伯利雅得111763.伊玛目阿卜杜勒拉曼·本·费萨尔大学公共卫生系，沙特阿拉伯达曼314414.费萨尔国王大学药学院，沙特阿拉伯艾哈斯319825.阿尔法萨尔大学医学院，沙特阿拉伯利雅得115336.沙特食品药品监督管理局，沙特阿拉伯利雅得13513　　7.费萨尔国王专科医院和研究中心肝移植科，沙特阿拉伯利雅得112118.约翰·霍普金斯大学胃肠病学和肝病学系，马里兰州巴尔的摩，医学博士21218 　　摘要：肥胖的全球流行正在增加。肥胖与许多慢性疾病和健康状况有关。本研究旨在估计沙特阿拉伯肥胖的目前普遍存在，并描述了肥胖与各种健康状况之间的国家级别的国家级地位。本研究是在2020年6月在电话面试中进行的全国范围内调查。在这项研究中，用于在沙特阿拉伯的13个地区获得年龄和性别分层的参与者的平等分布，以获得平等的参与者分布。 。重量和身高是自我报告的，肥胖被确定为BMI≥30.用于年龄和性别的后勤回归用于探索肥胖和健康状况之间的当前协会。在6239名与会者中，4709名参与者回应并完成了响应率为75.48%的面试。其中50.1%是女性，平均年龄为36.4±13.5(范围：18-90)，中位年龄为36.肥胖症的国家加权患病率为24.7%，普遍存在样品(未加权)为21.7%。肥胖与2型糖尿病[奇数比，(或)= 1.52]，高胆固醇血症(或= 1.69)，高血压(或= 1.61)，肺病(或= 1.69)，类风湿性关节炎(或= 1.57)，睡眠呼吸暂停(或= 1.82)，结肠疾病(或= 1.31)和甲状腺疾病(或= 1.8)。本研究提供了最近在沙特阿拉伯最近肥胖普遍存在的更新。它还显示了不同地区之间的流行率的变化，这可能会进一步探索。虽然肥胖表现出降低趋势，但这项研究样本的几乎四分之一是肥胖。肥胖目前与许多能够影响个人生活质量的健康状况有关，对医疗保健系统产生压力，并对该国施加经济负担。这证据强调了采取行动，以富于沙特阿拉伯的肥胖需求。　　关键词：沙特阿拉伯;肥胖;患病率;非传染性疾病;体重指数　　 1. 介绍　　根据2016年世界卫生组织数据，约占世界成年人口的13%(男性：11%;女性：15%)是肥胖[1]。然而，全球疾病负担(GBD)2015年合作者估计，东地中海(EMR)中成年人的肥胖普遍性从1980年的15%增加到2015年的21%，远远高于全球平均平均值12% 2015年[2]。 2017年，在联合国进行了一项研究阿拉伯联合酋长国(阿联酋)表明，超重和肥胖的患病率分别为43.0%和32.3%[3]。此外，2016年，巴林估计肥胖普及率为31.2%，以色列26.1%，阿曼28.3%，也门17.0%[4]。在1995年至2000年期间进行的全国调查发现，沙特成年人肥胖的总体普遍性为35.6%[5]。 2013年的国家一级研究表明患病率为28.7%(男性：24.1%;妇女：33.5%)[6]。值得注意的是，只有一个国家一级研究调查了肥胖[体重指数(BMI)30]和一些非传染性疾病，例如2型缺陷率(T2DM)[差距(或)= 1.46; 95%置信区间(CI)：1.12-1.91]，高胆固醇血症(或= 1.57;95%CI：1.16-2.14)和高血压(或= 3.63; 95%CI： 2.70–4.88)[7].　　肥胖与癌症之间的关联仍然尚不清楚，尽管肥胖可能会影响癌症结果[8]。然而，肥胖与呼吸系统症状和肺病有关，包括嗜血困难，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，肥胖血吸综合征，慢性阻塞性肺病和哮喘[9]。　　“肥胖症悖论”表现出与心血管(CV)疾病或在某些人群中更好的生存和更少的CV事件的关联，如非常老年人或具有升高的BMI升高的慢性疾病的疾病和较少的CV事件[10]。然而，肥胖与代谢异常有密切相关，这又与CV相关联。肥胖是高血压和高胆固醇血症的危险因素，它在代谢综合征标准中起重要作用[10]。此外，肥胖与大规模有关的血清湿性关节炎(或= 1.24,95%CI：1.01-1.53;调整为吸烟状态)[11]。　　然而，没有国家研究已经调查了肥胖和癌症，肺病，CV疾病，睡眠呼吸暂停和类风湿性关节炎之间的关联。　　因此，本研究旨在评估肥胖症的患病率及其在沙特阿拉伯(地区，年龄和性别)内的分布。此外，本研究探讨了肥胖与各种健康状况之间的当前关联。2. 方法2.1. 学习规划　　本研究是在2020年6月的电话访谈中进行的全国范围内调查。2.2. 采样和样本大小采用比例配额采样技术来获得在沙特阿拉伯13个地区的年龄和性别分层的平等分解。基于沙特阿拉伯成年人(36岁)的两个年龄组使用，导致配额为52.用于控制样品分布[12的QPLATFORM®数据收集系统，用于控制样品分布[12]。资格模块包括三个问题，以确定采样配额的完整性，包括年龄，性别和地区。基于大约0.25的中等效应尺寸计算样品大小，以80%的功率和95%CI，以比较各地区的年龄和性别[13]。因此，每个配额需要90名参与者，并且总目标样本为4680名参与者。由于数据收集系统仅在实现目标样本后关闭配额，并且由于有一组电话呼叫尝试同时发生，在某些情况下，一个以上的参与者可以通过资格过程，并且某些部分可能会增加示例上述目标样本的配额。因此，可以征收稍大的样本大小。2.3. 参与者招聘参与者招聘仅限于18岁的阿拉伯语沙特居民。从Sharik协会生成一个随机电话号码列表，以识别潜在的参与者[14]。 Sharik数据库由有兴趣参与未来研究项目的个人，并包含越来越多的注册参与者，这些参与者达到了超过63,000人，分布在沙特阿拉伯的13个地区[14]。参与者通过电话联系，最多三次。如果他们没有响应，则从数据库生成具有类似人口统制的新数字，直到配额完成并自动关闭。在获取同意参与后，面试官根据上述配额完工标准评估资格。2.4. 调查和结果措施　　调查问题是通过2016-2017全国卫生面试调查(NHANES)[15]采用的问题。问题包括人口统计信息(年龄，性别和地区)，诊断患者中危害因素(高血压和高胆固醇)，肥胖症(在最后一次测量中使用自我报告的电流高度和重量测量BMI)，并诊断出来 - 治疗慢性条件(T2DM，CV疾病，癌症，肺病，肝病，肝脏疾病，睡眠呼吸暂停，类风湿性关节炎，甲状腺疾病，消化性溃疡和抑郁症)。　　我们使用疾病控制和预防中心(CDC)BMI类别状态，指定低于18.5千克/平方米的BMI，从18.5至24.9千克/平方米，从25至29.9千克/平方米为超重，和30 kg /m2及以上作为肥胖[15]。进行语言验证，以确保从英语到阿拉伯语翻译与来自源调查问卷的问题相同。标准的后向和前向翻译已完成。两个营养师和一项研究专业独立进行了前向翻译，两名专业翻译人员分开进行后退翻译。要求七位参与者的焦点组讨论和回答调查问题，并使用另一个焦点组再次测试更新版本。之后，在QPLATFORM上开发的调查的电子版，以及通过电话采访了30名参与者的试验试验，以确保调查的准确性，质量和数据完整性。根据试点研究结果和研究人员和面试官的反馈，调查问卷进一步编辑，开发了一种改进的版本。必须回答所有问题，以便成功提交给数据库的回复。所有数据都被编码并存储在QPLATFORM数据库上[12]。2.5. 主要结果兴趣结果1）评估沙特阿拉伯地区，年龄和性别层内的肥胖和分布的普遍存在。2）探索肥胖与各种非传染病之间的当前关联。2.6. 道德考量根据国家研究伦理法规，Sharik健康研究卫生研究协会伦理委员会批准了这项研究项目(批准号2012-3)。在与参与者进行电话采访时，口头获得了参与者的同意并记录在数据收集系统中。　　2.7. 数据分析　　使用频率和百分比计算肥胖的患病率，并且还根据统计数据统计统计报告的一般权威人口普查数据基于每个最新的人口普查数据计算的加权患病率[16]。使用多变量逻辑回归分析来研究肥胖症与年龄和性别的疾病之间的关联。结果呈递或95%CI。 P值为<0.05用于表示统计学意义。利用社会科学统计包(SPSS，ARMONK，NY，USA)进行数据管理和分析。3. 结果3.1. 人口统计和响应率在6239年联系人的中，4709名参与者在沙特阿拉伯的13个行政区域的响应率为75.48%的响应率回应并完成了面试。其中，50.1%是女性，平均年龄为36.4 13.5 [范围：18至90]，中位年龄为36.表1显示了参与者的人口特征。 　　表1.参与者的人口特征。　　3.2. 肥胖发生率和分布肥胖症(BMI 30)的国家加权患病率为24.7%，样品中的患病率(未加权)为21.7%。表2显示了该研究样本中区域，年龄组和性别的肥胖症的患病率。 3.3. 肥胖与健康状况之间的关联现状　　肥胖与T2DM，高胆固醇血症，高血压，肺病，类风湿性关节炎，睡眠呼吸暂停，结肠疾病和甲状腺疾病有关。然而，肥胖与CV疾病，癌症，诊断的抑郁，肝病和消化性溃疡没有显着相关。表3呈现肥胖与各种慢性病之间的关联。　　表2.地区患病率(n)样本中的肥胖症(BMI≥30)患有区域，年龄组和性别的患病率。　　表3.肥胖与不同慢性疾病之间的粗rud和调整的赔率比(或)。 　　4. 讨论　　 本研究调查了来自近期通过电话访谈进行的国家一级调查的沙特阿拉伯肥胖症的患病率。本研究中，肥胖症的国家加权普遍性(BMI 30)是24.7%。肥胖的加权普遍性降低至2018年的25.6%，2013年的28.7%[5,6]。这一发现也低于其他中东国家，如阿联酋和科威特[3,4]。　　没有数据可以证明沙特阿拉伯肥胖的趋势下降。但是，在过去十年中发生了许多新的法规，可能有助于未来肥胖减少。在沙特阿拉伯促进更健康的生活方式的一些政策变化可能对减少肥胖症具有重要的长期效果。 2017年至2020年之间发生的这些基石变化是：通过2017年在沙特阿拉伯在沙特阿拉伯开放的法律，而两个人的健身中心目前正在全国各地开放[17]; 2017年女学校的体育课程引入[18];政府发起了生活质量计划，作为愿景2030计划的一部分，包括鼓励人们参加运动的方案和资源以及健康的生活方式[19]; 2019年初在餐厅菜单上印刷膳食卡路里的法律，随后是沙特社区的巨大意识增加[20];在2019年初引入糖加糖饮料和碳酸饮料的消费税50%，达到100%的能量饮料[21]。虽然在整个人口的短期内不太可能在短期内产生显着税，但它已在其他地方验证对依赖于其日常热量摄入量的脱脂饮料消费的个体产生巨大影响[22,23]。　　2005年全国调查分类了该国不同地区的肥胖普遍，其中两个地区是冰雹(33.9%)和东部地区(27.7%)，而最低的两个地区是Madinah(15.1%)和Jazan(11.7 %)[24]。在我们的研究中，最高肥胖地区是东部地区(29.4%)，其次是利雅得(26.9%)，而最低的是巴哈(14.0%)，那么阿塞尔(18.0%)。目前还不清楚为什么地区之间存在差异，然而，它们可能与特定区域因素(如食品相关文化)有关，或与可能需要未来调查的肥胖有关的生活方式和行为的差异。这些差异也是找到和应用当地策略来减少其他高普遍性地区的肥胖的机会。　　就描述了与健康状况的肥胖协会的当前状态而言，本研究调查了肥胖与各种诊断条件之间的关联。本研究发现肥胖和诊断的病症之间的重要关联，包括T2DM，高胆固醇血症，高血压，肺病，类风湿性关节炎，睡眠呼吸暂停，结肠疾病和甲状腺疾病。结果与全球文献一致，并确认了肥胖与这些条件的协会，而不管各国之间的社会血统差异如何[8,10,11]。此外，这些调查结果突出了目前肥胖和慢性健康状况的共存。这种共存可能会增加个体疾病的负担，降低疾病管理结果。对这些群体的特别关注对沙特阿拉伯的临床实践很重要。　　本研究中的一个局限性是重量和高度是自我报告的。自我报告可能导致高度高度和低估一些体重　　人口统计[25]。此外，该研究仅限于分析横截面数据和缺乏暂时性，这阻止了肥胖和健康状况之间的造成关系调查。配额采样，而不是随机抽样，用于参与者招聘，这可能具有选择偏差的风险。研究参与者数据库的使用也可能引入一些偏见。然而，目前在沙特阿拉伯，产生随机国家一级样本的唯一途径是通过家庭调查，由于社会养殖因素也具有一些重大限制，并且当Covid-19限制到位时，无法进行。本研究项目中使用的招聘和取样方法在沙特阿拉伯的各个国家项目中成功使用[26,27]。此外，允许在性别和年龄方面招募平衡研究样本的配额抽样。数据完整性检查，QPlatform数据收集系统固有，最小化无效或错误的数据条目。采用语言验证和问卷调查，加强调查问卷的可靠性。该研究分析了沙特阿拉伯成人高代表性的大型研究样本。5. 结论　　虽然肥胖表现出沙特阿拉伯的趋势降低，但这项研究的几乎四分之一的样本是肥胖的。它目前与许多能够影响个人生活质量的健康状况，并在该国造成经济负担。这证据强调了采取行动，以富于沙特阿拉伯的肥胖需求。 　　参考　　作者贡献：N.A.A.，M.H.B.，N.F.B.，R.A.A.。和s.a.a.参与了研究问题的概念设计和制定。所有作者都参与了稿件的开发和审查。 n.a.和m.f.a.监督和管理数据收集过程。 n.a.a.，z.a.和n.f.b.分析了数据。所有作者都已读取并同意发布的稿件版本。　　资金：Al-Dawaa Medical Services Co(DMSCO)涵盖了相关成本。　　根据国家研究伦理法规的说法，机构审查委员会声明：Sharik卫生研究协会伦理委员会批准了该研究项目(批准No.2020-3)。在与参与者的电话访谈中口头上举行的同意参加，并记录在数据收集系统上。　　知情同意声明：获取知情同意，从研究中的所有科目获得。　　数据可用性声明：可应要求提供从Sharik卫生研究协会提供。　　致谢：作者希望将他们的态度扩展到数据收集团队成员：Nadin Amin Althabet，Eysef Rashid Alsuwaidani，Yousef Bin Meshari Bin Tuway Tuwaym，Sarah Abdullah Alothman，Maryam AbdullahAlfahad，WafaAl Honaide Rushedan Alruwaily，Abdulaziz alrajeh，Mubarak Nishaa Alqaaboubi，Muhannad Mohammed Basheer，Abdul- Rahman Abdulaziz纳赛尔Alfayez，Malik Hellaiel Alhumaid，Abeer Ali Alenazi，Sarah Yahya Saeed Ogran和Abdullah Hassan Majrashi。利益冲突：提交人声明该研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这可能被解释为潜在的利益冲突。 　　1. 世界卫生组织。肥胖和超重。在线提供：https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ obesity-and-overweight(于2020年9月20日访问)。　　2. 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　　善奎金，#1，2 善，扬金，#3 赞郁金，2，4 善阂卢武铉，2，4 叶金哈，2，4 宗Lyul李，2，4 Haejeong许，1 Dong-亨卓，2，5 菊SEOG李，6 雍酥嗯金，2，3和 金千金2，4 　　 摘要： 　　大约一半的结直肠癌(CRC)患者经历疾病复发和转移，这些个体由于其临床和生物学多样性而常常对治疗无反应。在这里，我们旨在确定由一个小的基因组组成的预后标志，以精确地预测CRC异质性。我们使用从130名CRC患者的主要组织样本中产生的RNA-seq数据进行了转录组分析。开发了基于复发相关基因的预后指数(PI)，并在两个较大的独立CRC患者队列中进行了验证(n = 795)。使用Kaplan-Meier图，对数秩检验，Cox回归分析和RT-PCR分析评估了PI与CRC患者的预后之间的关联。在130例CRC患者中进行转录组分析，发现了两种与系统性复发相关的不同亚型。途径富集和RT-PCR分析显示PI系统中包含11个基因标记，这是CRC的重要预后指标。多变量和子集分析表明，PI是一个独立的危险因素(HR = 1.812，95%CI = 1.342–2.448，P <0.001)具有预测价值，可识别对辅助化疗反应最差的低危II期患者。最后，与先前报道的共识分子亚组(CMS)进行的比较分析表明，根据PI分类的高危患者发现，与CMS4相似的独特分子特性与不良预后相关。这种基于11个基因特征的新型PI预测因子可能代表了一种替代诊断工具，可用于识别高危CRC患者并预测应答最差的患者进行辅助化疗。 　　关键词：癌症基因组学，预后标志物，结直肠癌 1. 介绍 　　大肠癌(CRC)是全球第三大最常见的癌症，也是癌症死亡的第四大诱因1。尽管病理分期是预后和确定CRC 2辅助化疗治疗的金标准，但很少有研究可作为特定阶段复发的预测工具。手术完全切除后，大量的结直肠癌患者的复发，大约一半患者的III期疾病复发在5年内3，4。有关II期CRC辅助治疗的国际指南建议，从观察到采用单药或联合治疗的化疗方案，应视高风险特征的存在而定，包括低分化的组织学，淋巴血管浸润，神经周浸润， <12个淋巴结的恢复，肠梗阻，局部穿孔或切缘阳性5。已经进行了一些前瞻性研究来探讨辅助化疗在II期CRC中的作用，但辅助治疗的价值仍存在争议5。当前的国家综合癌症网络指南并未明确定义高危II期结肠癌，因为许多具有高危特征的患者没有复发，而有些患者被认为是中等风险6。 　　但是，根据世界卫生组织(WHO：http : //www.who.int/cancer/en/)的报告，结肠癌是男女中最普遍的癌症类型之一，占50%的患者患有这种类型的癌症的人会在疾病过程中发生转移，主要是在肝，肺或两者之间。目前，转移性切除CRC的患者的分离的肝和/或肺转移仍是潜在固化的唯一选择6，7。但是，即使将切除术与现代辅助性全身治疗方案相结合，这种治疗也只能治愈20%的患者，并且由于肿瘤的进展和扩散而大多无效。因此，迫切需要对CRC的更好的分子理解，以便早期和准确的患者预后，从而使精确的药物得以治愈8。 　　复发可分为局部和全身两种。局部复发定义为在吻合处，肠系膜或淋巴结或腹膜处发生的疾病9。在这里，我们研究了使用多个队列的CRC患者中与全身复发相关的公认遗传指标，这些指标占据了大多数复发，无论手术的治愈潜力如何。为了探索与CRC全身复发相关的所有可能基因，我们对转录组数据进行了全基因组调查，并试图区分具有与CRC复发相关的独特生物学特征的CRC亚组。通过实验分析，我们还验证了基因签名和CRC复发之间的强关联。 2. 材料和方法 2.1. 患者和组织样本 　　我们分享了以前研究的组织样本中的RNA-seq数据，这些样本仅从130名CRC患者(作为训练集)的结肠或直肠原发部位获得，以寻找差异表达的基因及其功能，以了解其病理特征。淋巴管和神经周浸润10。在2008年至2015年之间，所有患者均在Asan医疗中心(韩国首尔市AMC)接受了治疗，其中分别有72例和58例无系统性复发和系统性复发的患者(补充表S1))。在II期疾病患者中，高危人群使用5-FU /亚叶酸钙进行治愈性手术后的术后辅助化疗，而年轻患者有时使用FOLFOX。否则，对于晚期III和IV期患者，建议单独或联合使用FOLFOX，FOLFIRI和生物制剂。如前所述11进行术后辅助化疗或术后放化疗。在这项研究中，系统性复发被认为是系统性疾病的CRC复发，并且在诊断时被认为是转移性CRC(即IV期)。 　　在征得每个患者的同意后，所有的肿瘤样品均获得了组织样品捐赠并接受了检查。根据《赫尔辛基宣言》，该研究方案已获得阿山医学中心机构审查委员会(注册号2018-0087)的批准。 2.2. RNA提取，RNA序列实验和数据处理 　　如先前所述进行RNA提取和RNA-seq实验12。智人的参考基因组序列数据是从美国国家生物技术信息中心(NCBI)基因组数据库(程序集ID：GRCh38)获得的。将Kallisto应用于组织样品，以对参照基因组的读数进行定位和定量(版本0.43.1)。为了估计基因表达水平，为每个样品计算了每百万转录本(TPM)映射的读取值。在R语言环境(版本3.2.5)中使用分位数归一化对TPM数据进行归一化。补充表S2中介绍了AMC队列中RNA-seq数据的测序范围。RNA-seq生成的数据集可在NCBI Gene Expression Omnibus公共数据库中获得，数据序列号为GSE50760和GSE107422。 2.3. CRC患者的公共数据集 　　为了开发和验证预测CRC疾病复发的分类器，我们收集了两个大型的CRC患者公开数据集：基因表达数据来自法国国立国会抗癌组织(CIT)计划CIT队列(GSE39582，n  = 566)13，基因表达数据来自从皇家墨尔本医院，西部医院，澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心和H. Lee Moffitt癌症组织的组织中检索到的新鲜冷冻肿瘤标本美国中心(AUS队列，GSE14333，n  = 229)14。使用Affymetrix人类基因组U133 Plus 2.0平台生成了CIT和AUS队列的所有基因表达数据。这些患者队列的详细信息已在先前的文献12中进行了描述，所有患者队列(包括AMC队列)的基线特征在补充表S1中进行了说明。在这项研究中，无病生存期(定义为从手术到首次确诊复发的时间)被认为是主要终点。根据IV期患者的严重倾向(44.6%)，在我们的训练队列中无法进行足够的生存分析。 2.4. 统计分析 　　为了确定与CRC的系统性复发高度相关的基因列表，我们对AMC队列的转录组数据应用了点双序列相关性测试，并选择了与疾病复发具有显着相关系数的基因(| r |> 0.3和P  <0.001) 。使用由与复发相关的基因组成的基因表达数据矩阵，进行以中心相关系数作为相似性度量和完全连锁聚类方法的分层聚类分析。根据样本群，将CRC患者分为两个亚组，在这两个亚组之间，使用Fisher精确检验评估疾病复发频率的差异。使用Ingenuity Pathway Analysis工具进行了功能富集分析。 　　为了开发用于与CRC每个患者的预后指数(PI)，我们通过使用用于从CIT队列的基因的Cox回归系数一个先前开发的策略12，15，16。每个患者的PI计算为每个基因的分数，这是由通过其相应的系数(即，PI =Σ考克斯基因的系数的基因的表达水平乘以衍生的总和ģ我 ×基因的表达值ģ我)。然后，以风险评分的中位数截止为阈值，将患者分为两组(即复发的高风险或低风险)。从CIT队列获得的每个基因的系数直接应用于来自AUS队列的数据，以将患者分为高风险和低风险组。 　　Kaplan–Meier方法用于计算复发时间，并使用对数秩统计来评估两组之间的生存差异。使用多变量Cox比例风险模型评估PI与已知临床病理因素之间的预后关联。应用了后退步骤程序来优化具有最多信息量的变量17的多元模型。为了估计亚组之间基因表达差异的重要性，对每个基因进行了两次样本t检验。R语言环境软件(3.5.1版)主要用于统计分析，其中生存分析是使用APPEX平台18进行的。 　　为了比较PI显示的亚组与先前报道的共有分子亚型(CMS)19之间的比较分析，我们采用了CMS联盟提供的CMS分类器进行分层。在AMC和AUS队列中，CRC患者分为四种CMS亚型。在CIT队列的情况下，CMS分类数据可作为调查的补充材料，在本研究中用于比较分析19。 2.5. 实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)分析 　　为了确定基因与CRC全身复发之间的关联，根据RN Plus迷你试剂盒(QIAGEN#74136)从AMC队列中排除的CRC患者中分离出RNA(1μg)。将分离的RNA样品用Superscript II逆转录酶(Invitrogen，Carlsbad，CA)在42°C下反转录1 h，在85°C下反转录5 min，并使用定量RT-PCR和补充表中所述的引物组进行扩增S3。对于定量RT-PCR，使用2×SYBR Green Supermix(Bio-Rad，Hercules，CA)和CFX96TM光学模块(Bio-Rad Inc.，Foster City，CA)通过以下扩增方案分析100 ng cDNA：在95°C下进行3分钟，然后在95°C下进行40个循环20 s，在(56–60°C)下进行20 s退火，然后在72°C下进行20 s延伸。扩增编码β-肌动蛋白的基因作为对照。通过比较阈值循环(Ct)方法分析靶mRNA的相对定量。 3. 结果 3.1. 通过转录组谱分析鉴定CRC中两种不同的预后亚型 　　我们首先使用AMC队列的数据评估了系统性复发与基因表达之间的相关性。当估计疾病复发与基因表达水平之间的相关系数时(点-二重相关检验，P  <0.001，| r |> 0.30)，共鉴定出1160个与系统性复发相关的表达变化的基因特征。使用这些基因，我们进行了层次聚类分析，将CRC样本分为两个子类(聚类1和2;图2。图1a)。1a)。比较两个样本组之间的全身复发率，组1的复发率(69.09%，55中的38)显着高于组2的复发率(26.67%，75中的20)。CRC簇之间疾病复发的差异具有统计学意义(Fisher's精确检验，优势比为6.049，95%置信区间(CI)= 2.675–14.261，P  <0.001;图。1b)。探索了1160个基因的表达模式，我们发现了一个独特的基因子集，其在样品簇1中的表达比在簇2中的表达更高(图1中有152个基因用紫色虚线围住了)。图。1)。1个)。在这些基因中，许多与EIF2或CRC转移信号通路有关的基因都被显着富集(图2)。(图。1)，1个)，表明我们新发现的CRC亚型可能反映了预后不良CRC的独特分子特征。 　　 　　图1.AMC队列中系统性复发相关基因的基因表达谱(n  = 130)。 　　a总共选择了1160个基因的表达模式与大肠癌(CRC)的疾病复发显着相关的基因进行聚类分析(点-二元相关性检验，P  <0.001，r  <-0.3或r  > 0.3)。通过分层聚类，将患者分为两个子类。b比较第1组和第2组的复发频率。使用Fisher精确检验获得P值和置信区间(CI)。 3.2. 两种预后性CRC亚型的分子特征 　　为了探索在CRC复发期间活跃的生物学特征，对1160个与复发相关的基因进行了功能富集测试。当寻找显着相关的先前建立的途径时，毫不奇怪，与先前观察到的结果一致，参与EIF2和CRC转移信号通路的基因被显着富集(补充图S1)。(图。1)。1个)。与这些途径一起，许多重要的规范途径，如IL-6，AMPK，ERK / MAPK，IL-8，JAK / Stat，PDGF，mTOR和CDK5信号传导途径，在预后较差的情况下得到了显着激活。样本群1.相反，在群1中干扰素，PTEN，凋亡，p53和ATM信号通路被显着抑制，表明各种生物学过程可能密切影响CRC的侵袭性临床行为(补充图S1)。当汇总这些途径中包括的基因时，仅涉及1160个基因中的127个(补充表S4)，而其余基因则不相关。我们在随后的下游分析中应用了这127个基因。 3.3. PI系统的开发及其验证 　　为了生成CRC复发的最佳预测模型，我们评估了其他CRC队列中127个基因的预后价值。当将Cox比例风险模型应用于CIT队列中每个基因的表达以及CRC患者的无复发生存时，只有17种独特探针中的11个基因显示出与CRC复发的强烈预后相关性(Cox回归分析，P  <0.01;补充表S5)。使用11个基因中每个基因的Cox回归系数计算CIT队列中每个患者的PI。使用PI的中位数截止值，将CIT队列中的CRC患者分为高风险或低风险亚组(图2)。(图2a)。2a)。根据PI分类的高危患者的复发率显着高于低危亚组(对数秩检验，P  <0.001;图。图2b)。2b)。为了验证PI系统，将CIT队列得出的系数值直接应用于AUS队列的基因表达数据，其中将患者分为高风险和低风险组。在对数秩检验分析中，两个亚组之间的复发率显着不同(P  <0.001;图。图2c)。 　　 　　图2大肠癌(CRC)患者分层与预后指数(PI)。 　　一个酒吧，阴谋基于CIT队列的11基因签名PI的。每个条形图表示单个患者的风险评分。b Kaplan–Meier曲线显示了由11个基于基因的PI分层的CIT队列中两个亚组的复发时间。c由源自CIT队列的PI分层后的AUS队列中两个亚组的Kaplan–Meier曲线。d比较随机生成的分类器和基于11个基因的PI。显示在随机分类器中使用对数秩检验获得的P值的置信区间(CI)图。每个点表示平均P-价值。上方和下方的条分别表示重要性的95%CI的上限值和下限值。从1000次重采样事件中获得了95%的CI。每个红点表示PI分类器的重要性级别。所有值均以-log10转换量表表示，显着性阈值为P  <0.05 　　为了验证PI系统是否偶然显示出显着的预后价值，我们生成了11个基于基因的随机分类器，并将其与PI的预后意义进行了比较。使用用于开发PI的相同程序，我们使用1160个基因中的11个随机选择的基因创建了一个分类器(图。(图。1)1个)，并证实其具有预后意义。我们将随机分类器的生成迭代了1000次。与PI系统和随机生成的分类器相比，CIT和AUS队列中PI的显着性水平在CI范围之外对于随机分类器而言具有显着性(图。(图2d)，2d)，表示该PI不是偶然生成的。 　　为了进一步验证PI与CRC全身性复发之间的关联，我们还独立于AMC队列，将RT-PCR分析应用于其他CRC样本。在该分析中评估了纳入PI的11个基因中的四个(EIF4A2，ITGB1，RHOC和BID)，它们在AMC队列中的复发和无复发亚组之间在表达上有统计学上的显着差异。比较11例有疾病复发的CRC患者和8例无复发的CRC患者的基因表达水平时，三个基因(即EIF4A2，ITGB1和RHOC)在复发亚组之间表现出显着差异，并且与AMC队列中的RNA-seq数据呈正相关(补充图S2a-c)。RT-PCR样品之间BID表达的差异无统计学意义，但基因表达的变化与AMC队列中的疾病复发事件呈正相关(补充图S2d)。总的来说，这些结果支持了参与PI的基因与CRC系统性复发之间的关联。 3.4. CRC复发的已知临床因素与基于11个基因的PI系统之间的关系评估 　　分期是确定CRC患者预后的金标准20。为了调查PI的预后独立性，我们结合了CIT和AUS队列的临床数据，并根据AJCC分期系统进行了亚组分析。当将基于PI的分层应用于合并队列中的I–III期患者时，II和III期疾病的高危患者的复发率显着低于低危患者(P  =第二阶段为0.008，第三阶段为P  <0.001;3b，c)。尽管在第一阶段观察到了将高危CRC复发患者明确分类的趋势，但我们并未观察到亚组间疾病复发的任何统计学显着差异(P  = 0.117;图。图3a)。3a)。为了进一步估计PI的独立预后效用，我们还将Cox回归分析应用于PI和CRC中已知的临床病理危险因素。在单因素分析中，CRC复发的重要预后指标包括AJCC分期，肿瘤位置，化疗，CMS亚型和PI(表(表格1)。1个)。当进行多变量分析时，即使采用了变量选择程序(风险比(HR)= 1.812，95%CI = 1.342–2.448，P  <0.001;表P)，PI仍然显示出疾病复发的统计学意义。表格1)。1个)。在验证队列中，DNA错配修复(MMR)数据仅在CIT队列中可用，其中我们将Cox回归分析进一步应用于PI和其他风险因素，包括MMR状态。在使用CIT队列的单变量和多变量分析中，PI强有力地显示出疾病复发的统计学意义(HR = 1.709，95%CI = 1.194–2.447，P  = 0.003;补充表S6)，证明了PI系统的预后相关性作为CRC复发的独立风险预测因子。 　　 图3在该队列中按AJCC分期与CIT和AUS队列相结合的患者的无病生存期(DFS)的Kaplan-Meier图(n  = 795)。 a–c(a)I期，(b)II期和(c)III期患者基于预后指数(PI)的子集分析。PI预测因子在III期患者中具有预测性。通过对数秩检验获得P值。d–g根据PI预测因子预测两个亚组对化疗的反应。PI的II期患者的Kaplan-Meier图将(d)低风险和(e)高危亚组分类，而PI的III期患者将(f)低风险和(g)分类)说明了高风险的亚组。PI评分对(d)低危II期CRC患者辅助化疗具有显着的预测价值。根据患者是否接受化疗(CTX)绘制数据。P值通过对数秩检验获得 表1大肠癌无病生存的单因素和多因素Cox回归分析（结合CIT和AUS队列） HR危险比，CI置信区间，CMS共识分子亚型，PI预后指标 a使用后退步骤程序来优化具有最多信息量的变量的多变量模型 b图2b中的预测结果，c用于分析 　　 　　因为联合队列中有辅助化疗数据，所以我们检查了PI是否可以预测将受益于辅助化疗的CRC患者。已于AJCC II期患者(执行的分析Ñ  = 353)，对他们来说，辅助治疗是有争议5，和III期患者(Ñ  = 292)，谁经历延长生存以下辅助化疗21，22。当根据PI将II期患者分为高危和低危亚组并独立评估疾病复发的差异时，接受辅助化疗的II期低危患者的临床反应明显差于那些未经治疗(P  = 0.015，图图3d)，3D)，而在高危II期患者亚组中未观察到相关性(P  = 0.161，图9)。图3e)。3e)。当将Cox回归模型应用于II期患者时，PI与辅助化疗的相互作用达到了统计学上的显着水平(P  <0.001，补充图S3a)。与Kaplan–Meier图和对数秩检验一致，低风险组中辅助化疗的估计HR为2.426(95%CI = 1.158–5.081;P  = 0.018)，保留了显着的预测价值，而HR高危组的风险为1.571(95%CI = 0.832–2.967;P  = 0.163)。在另一项III期患者的亚组分析中，辅助化疗明显改善了高危和低危患者亚组患者的无病生存期，但未显示任何统计学意义(每个P > 0.05，图 3f，克)。我们还将Cox回归模型应用于III期患者，以检查PI是否与辅助化疗相互作用。在该测试中，PI与辅助化疗的相互作用达到统计学上的显着水平(P  = 0.034)，但是在III期患者的辅助化疗中未发现PI分类的显着预测价值(补充图S3b)。综上所述，PI系统在II期和III期CRC患者中均显示出显着的预后潜力，尤其是在II期CRC患者中确定辅助化疗的可能性。 点击查看：文章下部分总结内容 更多医学分类文章 免费使用文档翻译功能 成为福昕翻译会员，文档翻译免费翻到爽！ 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：pubmed.nih

3.5. CRC中CMS与PI的比较　　我们对PI系统和CMS进行了比较分析，国际协会19对CRC的四个亚类进行了描述：CMS1具有超突变，微卫星不稳定和强免疫激活作用;带有WNT和MYC信号激活的CMS2;CMS3具有明显的代谢失调;以及具有TGF-β激活，基质侵袭和血管生成的CMS4。当在CIT队列中将CMS与PI系统进行比较时，CMS4中的大多数患者(126名中的116名，占92.1%)，其中CRC患者具有明显的无复发和总体生存较差的特征，并且往往被诊断为PI将更高级的阶段(III和IV)19归类为高风险(补充图S4a)。在CMS中，CMS1中40.4%(89例中的36例)患者与免疫逃逸的激活和较高的组织病理学分级有关，也被PI归为高危亚组。尽管CMS4和CMS1，CMS2和CMS3高风险CRC患者占主要地位，但与其他亚型相比，低风险CRC的患病率更高：高风险CRC的35.6%(230的82)和24.2%(66的16)分别包括在CMS2和CMS3中(补充图S4a)。当按PI评分对患者进行分类时，得分较高的CRC患者倾向于按CMS4分类(图5)。(图4a)，4a)，表明由PI分层的高风险亚组可以很好地反映CRC的分子亚型，显示出从上皮-间充质转化(EMT)19带来的不良预后。　图4根据11个基因签名和4个衍生自共有分子分子亚型(CMS)的亚型，按预后指数(PI)分层的亚组的比较。　　PI在(a)CIT，(b)AUS和(c)AMC队列中显示基因表达模式。红色和绿色分别反映了高和低的表达水平　　我们还将CMS联盟提供的CMS分类器应用于来自AUS队列的基因表达数据。与CIT队列相似，绝大多数CMS4患者是高危CRC患者(60名中的45名，占75%;补充图S4b)。我们还观察到，CMS1亚组中包含许多高危CRC患者(51个中的23个，占45.1%)，而CMS2和CMS3包含的CRC高危患者较少(17.3%(75个中的13个)和7.5%(3) (分别为40)分别与CIT队列中的CMS分类保持一致(补充图S4b)。根据PI评分对患者进行分类时，许多得分较高的CRC患者被归类为CMS4(图2)。(图4b)，4b)，验证PI分类的预后相关性可作为CRC患者预后不良的指标。　　使用构成PI系统的11个基因签名，我们还为AMC队列中的每个患者计算了PI。当PI将AMC队列中的患者分为低风险或高风险亚组时，两种风险亚型之间的疾病复发频率显着不同(Fisher精确检验，P  <0.001，优势比= 4.759，95% CI = 1.78–8.64;图图4c)，4c)，与使用1160个系统性复发相关基因的分层聚类分析相一致(图。 (图。1)。1个)。比较亚组之间的11个基因的表达水平，我们观察到这些基因有显着差异(两次样本t检验，每个P  <0.05;补充图S5)。我们还将CMS分类器应用于AMC队列中的RNA-seq数据。检查参与CMS亚组的PI分类高风险CRC患者的频率时，我们获得的比例分别为31%(29个中的9个)，44.1%(59个中的26个)，50%(18个中的9个)和87.5% CMS1，CMS2，CMS3和CMS4子组中分别包含的百分比(24个中的21个)高风险CRC，与CIT和AUS队列相比，表明CMS4中有类似的高风险患者受累(补充图S4c)。通过PI分类的许多高分率CRC患者显然与CMS4相关，尽管其他CMS亚组中的许多患者被预测为系统性复发的高风险CRC(图。(图4c4c)。　　最后，我们比较了PI和CMS分类器之间的基因。基于随机森林预测模型19比较PI系统中的11个基因和CMS分类器中的273个基因时，有趣的是，尽管PI评分高的CRC患者与CMS4的预后相似，但在两个基因列表之间未发现共有基因。亚组。4. 讨论　　大规模高通量技术的广泛进步为CRC提供了许多见解。除了在CRC分子亚型的各种调查，13，23 - 25，由一个国际财团与聚集先前报道亚型努力达成共识也有报道19旨在揭示肿瘤的异质性，并为CRC提供适当的治疗选择。尽管进行了这些严格的努力，但仍很少有可靠的生物标记物可用于准确预测CRC的疾病复发，这是处理或治疗CRC患者的未满足需求之一。在这里，我们收集了总计130例有或没有系统性复发的原发性CRC，并基于RNA-seq分析生成了转录组数据集。通过基因表达谱分析和途径富集分析，我们确定了127个系统性复发相关基因。在这些基因中，有11个基因AK2，BID，CDC25A，EIF4A2，HSPB1，ITGB1，MAP4K4RT-PCR分析证实，MMP12，PTGES3，RHOC和TERF2IP是与多个患者队列中CRC无复发生存相关的最佳特征。PI与这11个基因结合在一起，可强烈预测高风险CRC，并且独立于当前可用的临床指标。生存结果强调了III期CRC患者的预后潜力以及II期CRC患者辅助化疗的特异性。　　由于一半的CRC病例与致命事件有关，因此迫切需要对复发或转移进行预测。在这方面，我们认为分子驱动方法将导致易于复发的CRC患者的识别和个性化的治疗选择，通过减少系统性复发来提高生存率。最近，CRC子分类协会(https://github.com/Sage-Bionetworks/crcsc)将六个独立的分类器划分为四个CMS。同样，我们根据当前的PI标准对高危亚组的结果显示，与其他相比，CMS4(间质型)的总体生存率和无复发生存率较差，而CMS1(MSI免疫型)的复发后生存率较差。亚型19。尽管几项随访研究得出了相应的结果，但另一项研究警告说，未考虑肿瘤异质性的各个亚型可能导致将患者分为不适当的亚组26。但是，已经研究了单个或多个标记子集，以阐明CRC中的复发预测因子。MACC1过表达通常导致差的存活结果和被识别为在CRC复发的患者的独立预后指标19，27。尽管对CRC进行了广泛的研究，但由于CRC的异质性，仍然很难确定将从辅助化疗获益最大或最少的患者。辅助化疗的优势已经确立患者的AJCC III期癌症的21，22，而其在AJCC阶段成效II患者仍存在争议5。在本研究的几个子集分析中，PI系统显示了II期和III期CRC患者的强大预后价值，以及II期CRC患者辅助化疗的显着预测价值。在这项研究中，PI评分可以确定患有II期CRC的低危患者亚组，这些亚组将从辅助化疗中受益。在交互作用分析中，如PI预测，对于低危亚组的患者，化疗与II期密切相关，并且与较差的结果显着相关，而对于高危组的患者，化疗的效果并不明显。 II期疾病。一线化疗显然对PI低表达的II期肿瘤的疗效不及所有其他亚组。因此，其他疗法，包括针对性的生物制剂，　　目前提出的PI系统是由11种基因的表达水平组合产生的，这11种基因的表达与CRC的发生和发展密切相关。AK2编码的蛋白质是在线粒体28的膜间空间中发现的一种酶。在人类中AK2缺乏引起的造血缺陷和免疫缺陷29，30。BID，一种BH3相互作用域死亡激动剂，编码一种蛋白质，该蛋白质是细胞死亡调节剂BCL-2家族的成员，其是caspase-8诱导的线粒体损伤的介体。出价在细胞中还具有许多主要活性，例如凋亡，细胞死亡，活化或增殖。虽然之间几个关联BID和癌症已经研究，评价和评估BID在人结肠疾病，如结肠直肠腺瘤或结肠炎，已经证明31，32，这表明BID可以是CRC的一个可能的调节。CDC25A，细胞分裂周期25A，在响应DNA损伤后特别降解，导致细胞周期停滞和成纤维细胞与致癌RAS 33相互作用的转化。EIF4A2编码蛋白，真核翻译起始因子4A II，它是EIF2信号传导途径中蛋白质合成起始过程中eIF4F复合物的组成部分。尽管少数细胞功能EIF4A2已经发现，之间的正关联EIF4A2和各种癌症，包括CRC，已经研究34，35，这表明EIF4A2可以是CRC复发的一种新颖的介体。ITGB1编码的蛋白质(Integrin beta-1)是一种膜受体，参与多种过程中的细胞粘附和识别，包括胚胎发生，止血，组织修复，肿瘤细胞的免疫应答和转移扩散。描述ITGB1与各种癌症(例如胃癌36，乳腺癌37和肺癌38)之间显着正相关的大量研究清楚地支持了ITGB1在癌症中的侵略性特征。的先前报道的功能角色ITGB1在CRC细胞系，如细胞粘附39，40，增殖41，细胞凋亡42，和磷酸化43，显然支持ITGB1对CRC侵略性的贡献。MAP4K4编码蛋白MEK激酶激酶4，它与多种生理过程有关，包括细胞迁移，增殖和粘附。CRC的不良预后和疾病进展与MAP4K4表达水平密切相关44。RHOC编码小GTP酶的Rho家族的成员(即ras同源家族C)。RHOC也参与mTOR信号通路，其中mTORC2通过Gho加载Rho家族45的蛋白质来调节细胞骨架组织。红十字会过表达与肿瘤细胞的增殖和转移有关，特别是与CRC转移信号通路有关，强调了含PI的RHOC表达的预后价值。在签名的11个基因中，MMP12(基质金属蛋白酶12)，PTGES3(前列腺素E合酶3)和TERF2IP(端粒重复结合因子2相互作用蛋白1)参与某些临床活动46，但它们的临床关联性与CRC的报道很少，这提示这些基因可能是CRC预后的新标记。　　尽管我们在多个患者CRC队列中研究了我们PI系统的临床相关性，但我们的研究存在一些局限性。由于AMC发现队列中数据的随访时间短，因此无法在该队列中确认签名中11个基因的预后相关性。尽管这些结果说明了II期CRC患者的化学特异性，但接受辅助化疗的患者数量不足以清楚地确定PI系统的化学反应。另外，由于在PCR验证中仅评估了独立患者组中的样品太少，因此难以确定基因的重要性。PI系统应在较大的独立临床队列中进行严格验证，对CRC患者的随访时间较长。总之，我们确定了由CRC中11个基因的表达所定义的不同预后亚组。作为预后和预测指标，新近确定的PI系统不仅可以识别高危II期和III期CRC患者，还可以预测受益于辅助化疗最少的低危II期CRC患者。但是，对于PI的实际临床应用，需要更复杂，更严格的验证步骤，这些步骤不仅会评估其他更大的患者队列，而且还会通过液体活检来评估可检测性。　　参考　　1. 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大鼠肿瘤组织病理学与实验性慢性饮食中ch曲毒素A暴露相关，以预测霉菌毒素对人类癌症的风险 戴安娜·赫尔曼（DianaHerman）1和彼得·曼特尔（Peter Mantle）2，*1 罗马尼亚蒂米什瓦拉县医院病理科，300736罗马尼亚蒂米什瓦拉； diaherman@yahoo.com2 伦敦帝国学院环境政策中心，伦敦SW7 2AZ，英国 摘要：在过去的半个世纪中，曲毒素A（OTA）的哺乳动物对动物的毒性主要集中在猪上，因为最初认识到它是间歇性生长抑制和发霉饲料引起的肾脏疾病的主要原因。随后的经典毒理学使用了实验室啮齿动物，因为猪的肾脏病理学提出了有关可能参与人类特发性巴尔干地方性肾病双侧肾脏萎缩的问题，在1980年代至2000年代，OTA一直是人类肾脏病的关注焦点。人们对肾病的重视最近已涉及植物代谢产物马兜铃酸。认识到农业管理通常可以使生产OTA的曲霉菌和青霉菌对食品和饲料的破坏最小化，从而减轻了动物的一些风险。有关人类食品安全的法规与复杂的分析相结合，通常可以为发达国家提供安全性。在没有临床疾病的情况下，雄性大鼠的慢性实验性暴露会引起肾癌。将其作为人类独特模型的可能性已经产生了可观的实验证据，与从体外生化毒性获得的证据相比，该证据可能与复杂肾脏中的致癌作用更直接相关。然而，与文献中的许多主张相反，似乎没有任何人类肾癌或泌尿道癌病例被OTA证实为病因的经证实的病因学证据。为促进此类辩论，我们研究档案中所有剩余肿瘤的OTA /大鼠肾癌的组织病理学检查（在适当情况下通过免疫特性增强）已经完成。波形蛋白阳性的总体一致性与CD10或细胞角蛋白MNF 116的偶尔阳性相匹配。讨论了目前的情况。关于OTA可能引起人睾丸癌的建议也受到了大鼠实验证据的挑战，因为大鼠的Leydig细胞肿瘤免疫特征与人类生殖细胞肿瘤的免疫特征不符。关键词：波形蛋白；CD10; MNF 116；肾细胞癌；尿路上皮癌睾丸癌;免疫组化 关键贡献：在某些och曲毒素/大鼠肾癌中，细胞角蛋白克隆MNF 116的免疫组织化学证实与人肾癌中该蛋白明显缺乏形成鲜明对比。讨论了曲毒素A毒性的实验动物发现，涉及其在人类致癌中的应用。 1. 介绍ch曲霉毒素A（OTA）于1960年代初在南非被发现，可以解释培养的och曲霉作为实验大鼠的饮食添加剂的一般毒性。同时，术语“霉菌毒素”被用来涵盖其他食物腐败霉菌的有毒代谢产物，例如黄曲霉的黄曲霉毒素已广泛存在。 OTA的重点很快转移到丹麦熏肉业中痉挛性发生的特发性猪肾病，这在经济上与自家种植的大麦有关;在某些高降雨年份，在储存之前没有充分干燥。常见的青霉菌的季节性机会主义造型，以及通过在UV254光下的荧光在部分上对OTA进行色谱识别，揭示了真菌毒素的另一种生物合成来源，其量随后被实验证明是猪中该病的主要原因。这表现为生长速度降低，car体重量低，肾脏呈斑驳状和不成比例的增大，在肉类检查中很容易识别，而the体被拒绝[1]。热带和温带地区的几种曲霉和青霉菌后来发现在谷物等主要主食农产品的腐败以及咖啡，可可和红酒等高端商品的作物的腐败中精心制作了OTA。人们担心，诸如面食等主要谷物产品中的OTA痕迹可能对人类健康构成威胁，并且对高端商品的商业形象具有潜在的经济威胁，因此引发了对OTA毒理学的广泛研究。同时，全球食品安全当局（例如，欧洲，食品添加剂联合专家委员会，国际癌症研究机构，欧洲食品标准机构）解决了潜在的健康风险，并制定了指导法规的文件。在许多经济体中，猪在人类食物链中很重要，这促使美国在1980年代进行了一项主要的实验毒理学研究，并在大鼠中进行了终生慢性暴露[2]。肾脏肿瘤的显着发现主要是在雄性生命中晚期才表现出来，没有明显的毒性，是将OTA指定为大鼠肾癌最有效的化学药品，这一点更为引人注目，尽管广泛的技术报告并未引起任何具体关注。对于人类。 NTP研究选择的三种强饲剂量率证明了肾脏癌的发病率，后来证明OTA是化学致癌物经典对数剂量/反应模型[3]。敏感和确定性分析方法的后续发展表明相关霉菌及其霉菌毒素的广泛存在，尽管在管理良好的农业中普遍较少。对于人类健康，除了痉挛性发作外，几乎没有可归因于一般毒性的经过验证的病因学证据。最初对可能的致癌风险的谨慎分类[4]似乎以后从未有证据可以经受经典的流行病学审查。尤其是，由于啮齿类动物每天必需的致癌性暴露量之间的定量鸿沟（> 104倍）（每天至少30克OTA / kg体重之间）之间存在较大的定量鸿沟（> 104倍），因此大鼠和小鼠作为人类病理模型的相关性已变得不可靠。一只老鼠寿命，以及老鼠的寿命），并调查了人的平均自然每日摄入量数据（英国，0.26-3.5 ng / kg重量）[5]。在大鼠中进行的经典美国毒性研究[2]遵循严格的毒理学规程，包括每周5天，每天长达2年的管饲法对OTA进行管饲。伦敦最近的一项研究是欧洲委员会关于OTA毒性的项目（2001-4）的一部分，提供了日粮中的rat曲霉毒素，这些och曲霉毒素是由och曲霉在摇动的固体底物发酵过程中成型的小麦早餐谷物切成小块时所阐述的。将经过OTA分析的产品均质化（约103倍），制成粉状大鼠饲料，以在费希尔雄性大鼠的自然昼间习惯中食用。尽管尚未进行美国的血液OTA分析，但在第一个月，伦敦的OTA值逐渐上升至8-10 µg / mL。对于每天使用的最高OTA摄入量（300 µg / kg b wt），似乎至少有9个月的暴露时间可能引发肾癌，在此期间，显然抑制了费希尔衰老男性中单核细胞白血病的普遍流行[6]。美国研究的最低剂量（21 µg / kg b wt）的无肿瘤结果提高至C。在伦敦的一项针对暗黑刺槐雄性大鼠的研究中，浓度为30 µg / kg b wt [7]。 OTA认可采用的剂量/响应标准作为化学药品的对数剂量/响应模型因此，伦敦的所有后续发现[7]都将致癌物[3]强化为OTA /大鼠肾致癌性。值得注意的是，稍后在加拿大对OTA进行的人为风险评估的主要分析中并未考虑到这一点[8]，其中提出了一种奇怪的，扭曲的，没有阈值的图示。 已经描述了一些OTA /大鼠肾肿瘤的重要组织学综述[9]，包括首次在临床免疫组织化学中进行探索性应用，其中大多数肿瘤对临床免疫染色均表现出一系列阳性反应。尽管专为人类组织病理学诊断而设计，但某些免疫染色有助于显示对大鼠的交叉反应性。这里的主要实验目的是通过对我们档案中所有剩余的已归档病例进行组织学检查来巩固这些发现。 2. 结果在确认大鼠/ OTA肿瘤的肾细胞起源时，所有四例波形蛋白均呈弥漫性和强烈阳性（图1A，案例1，肿瘤尺寸10×20 mm）图1.（A）情况1，波形蛋白（100×）。 （B）情况1，CD10（100×）。对于案例1，CD10呈弥漫性和强烈阳性，如图1B所示，波形蛋白与波形蛋白的面积大致相同。对于案例2，肿瘤直径为20 mm，CD10为阴性，而细胞角蛋白克隆MNF 116为弥漫性阳性，具有异质模式和可变强度（图2A，相邻的图2B为阳性对照，说明人扁桃体染色并验证大鼠免疫染色交叉反应性）。 图2.（A）案例2，CK MNF116（200倍）。 （B）对照（人扁桃体），CKMNF 116（200×）。病例3的肿瘤（5毫米）除了波形蛋白以外，不是免疫阳性的（图3）。肾细胞癌的诊断是从H＆E的组织学角度进行的。 图3.情况3，波形蛋白（200×）。 病例4肿瘤（5毫米）另外对CD10呈阳性。 （未显示）。 3. 讨论长期暴露于饮食OTA引起的当前四种大鼠肾脏肿瘤的组织病理学和免疫学特征与我们最近被归类为免疫组织化学特征的我们的其他类似肿瘤相辅相成[9]。在十个案例中，合并的图谱使大鼠肿瘤与暗示了OTA对有时与巴尔干地方性肾病有关的肾盂肿瘤的病因学作用模型无关。最近还显示了后者具有与在斯洛伐克尚未研究的巴尔干肾病的研究中所研究的尿路上皮肿瘤难以区分的免疫特性，从而使OTA与有时在巴尔干肾病病例中发生的尿路上皮肿瘤无关。如果可以将正常饮食中OTA异常暴露的重要因素确定为合理的指示价值，则人肾细胞癌的假定模型作用可能仍然持续。在大鼠中，OTA参与人类睾丸癌的建议也被实验轻视。波形蛋白的免疫染色总是广泛的，这是间充质来源的人体组织的典型特征。在10种大鼠肿瘤中的3种中，伴随CD10阳性的患者可能适合人类[10]。 MNF 116阳性似乎是对某些大鼠肾肿瘤有用的特征，但对人类肾癌却没有特征[10]。这些肾肿瘤的免疫特征不容易与OTA /大鼠肾脏表达相吻合，从而有助于预测OTA为人类致癌物。值得注意的是，最近由IARC撰写的一篇综述[11]得出结论，确定在人类中起作用的DNA加合物，氧化应激和表观遗传因素可能导致OTA重新分类为致癌物。目前尚不清楚这是否表明了IARC的官方政策。不幸的是，作者错误地指出“ OTA诱导的大鼠肿瘤中的DNA二倍体与遗传变化有关”[12]。希望IARC的任何进一步考虑都将考虑到，大部分或大多数体外毒理学文献都避免将用于获得测量结果的OTA浓度与癌变过程中体内肾实质的关系联系起来。避免某些文献认为肾脏中OTA的积累也很重要[13]。在啮齿动物中，性别特异性是将潜在模型与似乎没有肾细胞癌的人类相匹配的一个被忽略的问题。对于小鼠，OTA肾癌似乎是男性[14]，而对于大鼠，则几乎是男性[2]。对大鼠的可能解释[15]涉及OTA不仅与血浆蛋白结合，而且与血液中的雄性特异性小尿素肽结合的能力。随后将这些物质通过肾小球过滤运输下来，通过肾单位。它们遵循通常至少部分在肾皮质吸收的命运，从而潜在地增加了OTA向皮质上皮细胞的输送。假设游离的OTA的苯丙氨酸部分在这两个性别中都为该必需氨基酸提供了一些直接的皮质挽救手段，但与雄性尿肽的结合会增强潜在的肿瘤发生靶组织的总体毒性影响。进一步的实验研究可以通过分析性凝胶电泳轻松地检测OTA与特定尿蛋白结合的程度，其中的痕量必须逃避皮质残基的清除，才能以信息素的形式出现在尿液中。这种逃逸在小鼠生物学中是必不可少的，可以在黑暗中提供性别和性的嗅觉语言。同样，在大鼠中，可能通过使用放射性标记为高比活的OTA来验证OTA与尿蛋白的结合和扩展[15]，可能有助于澄清一些有关血液中OTA循环的谜团。 OTA在人中与血清白蛋白的结合力很强，但是在小鼠和大鼠中白蛋白与通过肾小球的较小蛋白之间的竞争尚不清楚。在雄性大鼠中已经进行了一些关于青春期的初步探索[16]，但是与OTA的药代动力学有关的还有更多的空间。以前的发现[14]的扩展只能通过关键科学家的悲剧性死亡来阻止。要了解雄性和雌性大鼠血液中OTA相对动态的另一种方法，以研究肾脏肿瘤发生中的性别差异为重点，将是通过首先在连续饮食中建立和量化雄性和雌性大鼠中稳定的循环OTA来实现的。然后在继续OTA的同时rate割一些雄性。可以预见，雌性最初会达到较高的稳定浓度男性血液中OTA的含量高于男性，而男性则积极地排泄与小尿蛋白的结合。随着睾丸激素调节肝脏中尿蛋白合成的下降，预计男性血液中OTA的浓度会升高。这可能是迈向评估尿蛋白在雄性大鼠因长期暴露于饮食性OTA中而发展为肾肿瘤的趋势中的作用的一步。要探索的实验挑战可能是，使用成熟的大鼠肾脏移植技术[17]，研究暴露于饮食性OTA中9-10个月的女性体内的男性肾脏肿瘤，反之亦然。移植物必须保持功能超过一年。然而，一个奇怪的想法是，在人们发现小尿蛋白是小鼠和大鼠中的性信息素之前，实验性地产生了一种幻想，即对OTA作为对人类健康的风险的全球关注以及分析和立法的巨额支出可能是一种幻觉。它们可能将OTA转运到肾脏。上面的组织病理学评论[9]还指出，在1989年NTP研究中，很小一部分的女性肾肿瘤的组织病理学变化要比男性多，但发现最大的例子与男性具有相同的免疫谱。因此，已经发现响应OTA的定性大鼠肾肿瘤病理学具有跨性别的一致特征模式。在欧盟的一个项目（欧洲委员会2001–2004）中，关于OTA实验性引起的雄性大鼠肾脏癌变的推定的遗传毒性，表观遗传学或氧化应激机制尚无商定结论。然而，在从OTA和DNA的光反应中进行制备性分离后，对合成加合物进行MS分析后，随后获得了DNA加合物的明确结构证据[18]。以前的计划，是对从接受OTA给药的大鼠的肾脏中分离的主要加合物的MS数据进行的计划之所以失败，仅是因为人们误认为所有极少量的样品都需要通过MS探针进行检测。不幸的是，这实际上不是可重复的企业。1990年代在德国汉诺威进行的第三次终身大鼠研究使用与NTP研究类似的强饲法暴露于OTA的Dark Agouti大鼠[19]，也发现了一些肾脏肿瘤。然而，这些主要被认为是15个人中有6个人的致癌性指标，随后他们的肾脏被发现含有OTA / DNA加合物。 OTA剂量的累积量与NTP研究的高剂量相似[2]。在水性车辆中使用OTA代替玉米油会导致循环毒素浓度的每日激增，并产生更大的毒性影响。然而，在老年大鼠中发现持续发生与持续暴露于OTA相关的加合物的发生为时已晚，以至于没有暗示在肿瘤发生中流行病学的作用。原则上，这同样适用于人肾癌。随后还使用雄性暗黑刺槐鼠[7]，证实了汉诺威的肿瘤发现。然而，这仅是通过在生命的第一年中将9个月的饮食摄入量中的OTA剂量增加一倍来进行的，在此期间，OTA的正常摄取和缓慢摄取主要是由于人类在12小时的夜间睡眠中的习惯所致。其他强饲法在人类白天已立即交付。可以预见的是，由于OTA暴露期间形成的任何形成物的修复，一年后仍未发现任何加合物。在任何情况下，都必须在原位进行灌注冲洗肿瘤性肾脏，以除去其中也出现加合物的血管血液[20]，以证明肾脏或肿瘤实质中存在OTA / DNA加合物。也有必要采取类似的策略来解释对哺乳动物肾脏中OTA积累的误解[13]。在三个主要的终生实验中心中，Fischer，Dark Agouti和Lewis大鼠的雌性肾肿瘤发病率一直低于雄性。已经提出了这种区分的推定机制[15]。它需要进一步的实验验证，但不能应用于没有类似尿蛋白的人类。对OTA的性别关注也可能降低大鼠对人类的致癌性，这对其他哺乳动物是一个未解决的问题。近年来，出于道德考虑，除了实验性霉菌毒素的经济成本和啮齿动物（特别是灵长类动物的维护成本）生命周期外，还限制了某些整个动物实验的进行。因此，科学文献主要报道了组织培养实验。尽管这可能提供适用于某些哺乳动物组织的模型信息，但由于肾脏具有异常复杂的内部动力学特性，因此在过滤，关键代谢物回收，水和离子调节，代谢废物排泄和大量复制等连续阶段中应用肾脏的信心较小。单独的肾单位。特别是，从毛细血管到肾单位上皮，OTA作为苯丙氨酸衍生物的跨膜离子转移相对于经典的肾小球滤过作用的相对作用尚不清楚。在肾单位内非常罕见的非常简单的原位早期核增殖发现诱人了早期肿瘤的证据。对于OTA，我们还没有看到这种现象，但是我们知道在老鼠长期暴露于马兜铃酸的实验中可能出现的模型[21]。根据我们的经验，雄性大鼠在OTA中连续饮食6个月，在此期间肾上皮细胞经历了数百万个OTA分子，不足以引发任何肾脏肿瘤。 9个月或10个月就足够了，但是在连续切片的肾脏中可见癌前肿瘤的后续步骤尚不清楚。这在很大程度上是否是引起严重，高度局灶性遗传病变的统计概率的问题吗？该主题需要更多的实验性理解。从一年开始的OTA暴露并未导致癌症[22]。在6到9个月大之间有哪些因素会影响OTA的肿瘤发生？实验证据表明，引起人类关注的Fischer和其他OTA / rat肿瘤可能只是模仿了EKER菌株中自发起作用的机制[23]。这些发现使人想起了大鼠结节性硬化症基因复合物中的组成性变化，这种变化与EKER菌株中的肾肿瘤相关。因此，由OTA引起的大鼠肾脏癌变没有明显模仿人尿道的肿瘤发生。在过去的十年中，文献中的另一个肿瘤发生主题涉及OTA是否是人类睾丸癌的病因。在一篇摘要[24]中，有一项主张得到了重申：“ OTA是男性睾丸癌的生物学上合理的诱因”。不幸的是，这部分是基于对文学的误读[22]。也有人坚持要在新生小鼠的睾丸中实验创建OTA /DNA加合物，从母亲的宫腔内暴露到大约4天前发生的相当大的OTA损伤（2.5 mg / kgb wt），而不会降低新生儿的OTA / DNA加合物。血。此后，免疫组织化学在大鼠睾丸肿瘤的组织学检查中的应用表明[25]，天然大鼠Leydig细胞肿瘤与人类睾丸肿瘤生发细胞优势之间存在显着差异。4. 结论大鼠和小鼠对长期饮食性OTA的肾脏肿瘤反应已警告可能对人类产生类似的癌症风险，但尚无确诊的疾病病例。EFSA最近的一份报告[26]表示，人类对食品中OTA污染的风险仍存在不确定性。已经从体外研究中提出了致瘤机制，但是对于啮齿动物或人类中高度局灶性起源的肿瘤并不令人信服。对大鼠肿瘤组织病理学（包括免疫特性）的回顾使该大鼠成为人类肾脏和睾丸癌的不良模型。但是，肾脏的一些实验发现表明，OTA模仿了EKER菌株的自然自发性肾肿瘤。对人类的天然OTA暴露量远少于通常用于实验细胞的暴露量，整个动物的致癌性遵循经典的对数剂量/反应关系。鼓励专注于满足OTA流行病学的Bradford Hill标准，以避免偏见。 5. 材料和方法长期食用OTA（每天300 µg / kg体重）的4只来自Fischer雄性大鼠的肾肿瘤[6]被包埋在石蜡块中。动物来自同一寿命的实验组[6]，与先前描述的免疫特征相同[9]。由于没有新的活体动物参与，因此没有进行伦理审查和批准。将切片（3 µm）安装在带电的载玻片上（TOMO，日本松南市）并在图汀的圣乔治医院西南伦敦病理学细胞病理实验室进行了免疫组化处理，并根据需要在全自动BenchmarkULTRA免疫组织化学处理中应用了抗体组，以协助临床诊断。程序完全遵循先前描述的程序[9]。使用了以下抗体：CK MNF 116，克隆MNF 116（Dako）；和MCN 116。CK7，克隆OV-TL 12/30（Dako）； CK20，克隆Ks 20.8（Dako）；波形蛋白（Vimentin），克隆V9（Dako，Novocastra）; CD10，克隆56C6（Dako）； Desmin，克隆D33（Dako）；平滑肌肌动蛋白，克隆1A4（Dako）。应用DAB色原后，用苏木精将细胞核染成蓝色。对于所列抗体，DAB色原的棕色免疫反应产物是细胞质和/或膜的。还对苏木精和曙红染色进行了核（蓝色）和胞质成分（红色）的初步标准组织分化。 作者贡献：概念化，D.H.和P.M.所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金：这项研究没有获得外部资金。机构审查委员会声明：由于没有新的活体动物参与，因此本研究不进行伦理审查和批准。利益冲突：作者声明没有利益冲突。参考(展示部分）1. 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