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　　善奎金，#1，2 善，扬金，#3 赞郁金，2，4 善阂卢武铉，2，4 叶金哈，2，4 宗Lyul李，2，4 Haejeong许，1 Dong-亨卓，2，5 菊SEOG李，6 雍酥嗯金，2，3和 金千金2，4 　　 摘要： 　　大约一半的结直肠癌(CRC)患者经历疾病复发和转移，这些个体由于其临床和生物学多样性而常常对治疗无反应。在这里，我们旨在确定由一个小的基因组组成的预后标志，以精确地预测CRC异质性。我们使用从130名CRC患者的主要组织样本中产生的RNA-seq数据进行了转录组分析。开发了基于复发相关基因的预后指数(PI)，并在两个较大的独立CRC患者队列中进行了验证(n = 795)。使用Kaplan-Meier图，对数秩检验，Cox回归分析和RT-PCR分析评估了PI与CRC患者的预后之间的关联。在130例CRC患者中进行转录组分析，发现了两种与系统性复发相关的不同亚型。途径富集和RT-PCR分析显示PI系统中包含11个基因标记，这是CRC的重要预后指标。多变量和子集分析表明，PI是一个独立的危险因素(HR = 1.812，95%CI = 1.342–2.448，P <0.001)具有预测价值，可识别对辅助化疗反应最差的低危II期患者。最后，与先前报道的共识分子亚组(CMS)进行的比较分析表明，根据PI分类的高危患者发现，与CMS4相似的独特分子特性与不良预后相关。这种基于11个基因特征的新型PI预测因子可能代表了一种替代诊断工具，可用于识别高危CRC患者并预测应答最差的患者进行辅助化疗。 　　关键词：癌症基因组学，预后标志物，结直肠癌 1. 介绍 　　大肠癌(CRC)是全球第三大最常见的癌症，也是癌症死亡的第四大诱因1。尽管病理分期是预后和确定CRC 2辅助化疗治疗的金标准，但很少有研究可作为特定阶段复发的预测工具。手术完全切除后，大量的结直肠癌患者的复发，大约一半患者的III期疾病复发在5年内3，4。有关II期CRC辅助治疗的国际指南建议，从观察到采用单药或联合治疗的化疗方案，应视高风险特征的存在而定，包括低分化的组织学，淋巴血管浸润，神经周浸润， <12个淋巴结的恢复，肠梗阻，局部穿孔或切缘阳性5。已经进行了一些前瞻性研究来探讨辅助化疗在II期CRC中的作用，但辅助治疗的价值仍存在争议5。当前的国家综合癌症网络指南并未明确定义高危II期结肠癌，因为许多具有高危特征的患者没有复发，而有些患者被认为是中等风险6。 　　但是，根据世界卫生组织(WHO：http : //www.who.int/cancer/en/)的报告，结肠癌是男女中最普遍的癌症类型之一，占50%的患者患有这种类型的癌症的人会在疾病过程中发生转移，主要是在肝，肺或两者之间。目前，转移性切除CRC的患者的分离的肝和/或肺转移仍是潜在固化的唯一选择6，7。但是，即使将切除术与现代辅助性全身治疗方案相结合，这种治疗也只能治愈20%的患者，并且由于肿瘤的进展和扩散而大多无效。因此，迫切需要对CRC的更好的分子理解，以便早期和准确的患者预后，从而使精确的药物得以治愈8。 　　复发可分为局部和全身两种。局部复发定义为在吻合处，肠系膜或淋巴结或腹膜处发生的疾病9。在这里，我们研究了使用多个队列的CRC患者中与全身复发相关的公认遗传指标，这些指标占据了大多数复发，无论手术的治愈潜力如何。为了探索与CRC全身复发相关的所有可能基因，我们对转录组数据进行了全基因组调查，并试图区分具有与CRC复发相关的独特生物学特征的CRC亚组。通过实验分析，我们还验证了基因签名和CRC复发之间的强关联。 2. 材料和方法 2.1. 患者和组织样本 　　我们分享了以前研究的组织样本中的RNA-seq数据，这些样本仅从130名CRC患者(作为训练集)的结肠或直肠原发部位获得，以寻找差异表达的基因及其功能，以了解其病理特征。淋巴管和神经周浸润10。在2008年至2015年之间，所有患者均在Asan医疗中心(韩国首尔市AMC)接受了治疗，其中分别有72例和58例无系统性复发和系统性复发的患者(补充表S1))。在II期疾病患者中，高危人群使用5-FU /亚叶酸钙进行治愈性手术后的术后辅助化疗，而年轻患者有时使用FOLFOX。否则，对于晚期III和IV期患者，建议单独或联合使用FOLFOX，FOLFIRI和生物制剂。如前所述11进行术后辅助化疗或术后放化疗。在这项研究中，系统性复发被认为是系统性疾病的CRC复发，并且在诊断时被认为是转移性CRC(即IV期)。 　　在征得每个患者的同意后，所有的肿瘤样品均获得了组织样品捐赠并接受了检查。根据《赫尔辛基宣言》，该研究方案已获得阿山医学中心机构审查委员会(注册号2018-0087)的批准。 2.2. RNA提取，RNA序列实验和数据处理 　　如先前所述进行RNA提取和RNA-seq实验12。智人的参考基因组序列数据是从美国国家生物技术信息中心(NCBI)基因组数据库(程序集ID：GRCh38)获得的。将Kallisto应用于组织样品，以对参照基因组的读数进行定位和定量(版本0.43.1)。为了估计基因表达水平，为每个样品计算了每百万转录本(TPM)映射的读取值。在R语言环境(版本3.2.5)中使用分位数归一化对TPM数据进行归一化。补充表S2中介绍了AMC队列中RNA-seq数据的测序范围。RNA-seq生成的数据集可在NCBI Gene Expression Omnibus公共数据库中获得，数据序列号为GSE50760和GSE107422。 2.3. CRC患者的公共数据集 　　为了开发和验证预测CRC疾病复发的分类器，我们收集了两个大型的CRC患者公开数据集：基因表达数据来自法国国立国会抗癌组织(CIT)计划CIT队列(GSE39582，n  = 566)13，基因表达数据来自从皇家墨尔本医院，西部医院，澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心和H. Lee Moffitt癌症组织的组织中检索到的新鲜冷冻肿瘤标本美国中心(AUS队列，GSE14333，n  = 229)14。使用Affymetrix人类基因组U133 Plus 2.0平台生成了CIT和AUS队列的所有基因表达数据。这些患者队列的详细信息已在先前的文献12中进行了描述，所有患者队列(包括AMC队列)的基线特征在补充表S1中进行了说明。在这项研究中，无病生存期(定义为从手术到首次确诊复发的时间)被认为是主要终点。根据IV期患者的严重倾向(44.6%)，在我们的训练队列中无法进行足够的生存分析。 2.4. 统计分析 　　为了确定与CRC的系统性复发高度相关的基因列表，我们对AMC队列的转录组数据应用了点双序列相关性测试，并选择了与疾病复发具有显着相关系数的基因(| r |> 0.3和P  <0.001) 。使用由与复发相关的基因组成的基因表达数据矩阵，进行以中心相关系数作为相似性度量和完全连锁聚类方法的分层聚类分析。根据样本群，将CRC患者分为两个亚组，在这两个亚组之间，使用Fisher精确检验评估疾病复发频率的差异。使用Ingenuity Pathway Analysis工具进行了功能富集分析。 　　为了开发用于与CRC每个患者的预后指数(PI)，我们通过使用用于从CIT队列的基因的Cox回归系数一个先前开发的策略12，15，16。每个患者的PI计算为每个基因的分数，这是由通过其相应的系数(即，PI =Σ考克斯基因的系数的基因的表达水平乘以衍生的总和ģ我 ×基因的表达值ģ我)。然后，以风险评分的中位数截止为阈值，将患者分为两组(即复发的高风险或低风险)。从CIT队列获得的每个基因的系数直接应用于来自AUS队列的数据，以将患者分为高风险和低风险组。 　　Kaplan–Meier方法用于计算复发时间，并使用对数秩统计来评估两组之间的生存差异。使用多变量Cox比例风险模型评估PI与已知临床病理因素之间的预后关联。应用了后退步骤程序来优化具有最多信息量的变量17的多元模型。为了估计亚组之间基因表达差异的重要性，对每个基因进行了两次样本t检验。R语言环境软件(3.5.1版)主要用于统计分析，其中生存分析是使用APPEX平台18进行的。 　　为了比较PI显示的亚组与先前报道的共有分子亚型(CMS)19之间的比较分析，我们采用了CMS联盟提供的CMS分类器进行分层。在AMC和AUS队列中，CRC患者分为四种CMS亚型。在CIT队列的情况下，CMS分类数据可作为调查的补充材料，在本研究中用于比较分析19。 2.5. 实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)分析 　　为了确定基因与CRC全身复发之间的关联，根据RN Plus迷你试剂盒(QIAGEN#74136)从AMC队列中排除的CRC患者中分离出RNA(1μg)。将分离的RNA样品用Superscript II逆转录酶(Invitrogen，Carlsbad，CA)在42°C下反转录1 h，在85°C下反转录5 min，并使用定量RT-PCR和补充表中所述的引物组进行扩增S3。对于定量RT-PCR，使用2×SYBR Green Supermix(Bio-Rad，Hercules，CA)和CFX96TM光学模块(Bio-Rad Inc.，Foster City，CA)通过以下扩增方案分析100 ng cDNA：在95°C下进行3分钟，然后在95°C下进行40个循环20 s，在(56–60°C)下进行20 s退火，然后在72°C下进行20 s延伸。扩增编码β-肌动蛋白的基因作为对照。通过比较阈值循环(Ct)方法分析靶mRNA的相对定量。 3. 结果 3.1. 通过转录组谱分析鉴定CRC中两种不同的预后亚型 　　我们首先使用AMC队列的数据评估了系统性复发与基因表达之间的相关性。当估计疾病复发与基因表达水平之间的相关系数时(点-二重相关检验，P  <0.001，| r |> 0.30)，共鉴定出1160个与系统性复发相关的表达变化的基因特征。使用这些基因，我们进行了层次聚类分析，将CRC样本分为两个子类(聚类1和2;图2。图1a)。1a)。比较两个样本组之间的全身复发率，组1的复发率(69.09%，55中的38)显着高于组2的复发率(26.67%，75中的20)。CRC簇之间疾病复发的差异具有统计学意义(Fisher's精确检验，优势比为6.049，95%置信区间(CI)= 2.675–14.261，P  <0.001;图。1b)。探索了1160个基因的表达模式，我们发现了一个独特的基因子集，其在样品簇1中的表达比在簇2中的表达更高(图1中有152个基因用紫色虚线围住了)。图。1)。1个)。在这些基因中，许多与EIF2或CRC转移信号通路有关的基因都被显着富集(图2)。(图。1)，1个)，表明我们新发现的CRC亚型可能反映了预后不良CRC的独特分子特征。 　　 　　图1.AMC队列中系统性复发相关基因的基因表达谱(n  = 130)。 　　a总共选择了1160个基因的表达模式与大肠癌(CRC)的疾病复发显着相关的基因进行聚类分析(点-二元相关性检验，P  <0.001，r  <-0.3或r  > 0.3)。通过分层聚类，将患者分为两个子类。b比较第1组和第2组的复发频率。使用Fisher精确检验获得P值和置信区间(CI)。 3.2. 两种预后性CRC亚型的分子特征 　　为了探索在CRC复发期间活跃的生物学特征，对1160个与复发相关的基因进行了功能富集测试。当寻找显着相关的先前建立的途径时，毫不奇怪，与先前观察到的结果一致，参与EIF2和CRC转移信号通路的基因被显着富集(补充图S1)。(图。1)。1个)。与这些途径一起，许多重要的规范途径，如IL-6，AMPK，ERK / MAPK，IL-8，JAK / Stat，PDGF，mTOR和CDK5信号传导途径，在预后较差的情况下得到了显着激活。样本群1.相反，在群1中干扰素，PTEN，凋亡，p53和ATM信号通路被显着抑制，表明各种生物学过程可能密切影响CRC的侵袭性临床行为(补充图S1)。当汇总这些途径中包括的基因时，仅涉及1160个基因中的127个(补充表S4)，而其余基因则不相关。我们在随后的下游分析中应用了这127个基因。 3.3. PI系统的开发及其验证 　　为了生成CRC复发的最佳预测模型，我们评估了其他CRC队列中127个基因的预后价值。当将Cox比例风险模型应用于CIT队列中每个基因的表达以及CRC患者的无复发生存时，只有17种独特探针中的11个基因显示出与CRC复发的强烈预后相关性(Cox回归分析，P  <0.01;补充表S5)。使用11个基因中每个基因的Cox回归系数计算CIT队列中每个患者的PI。使用PI的中位数截止值，将CIT队列中的CRC患者分为高风险或低风险亚组(图2)。(图2a)。2a)。根据PI分类的高危患者的复发率显着高于低危亚组(对数秩检验，P  <0.001;图。图2b)。2b)。为了验证PI系统，将CIT队列得出的系数值直接应用于AUS队列的基因表达数据，其中将患者分为高风险和低风险组。在对数秩检验分析中，两个亚组之间的复发率显着不同(P  <0.001;图。图2c)。 　　 　　图2大肠癌(CRC)患者分层与预后指数(PI)。 　　一个酒吧，阴谋基于CIT队列的11基因签名PI的。每个条形图表示单个患者的风险评分。b Kaplan–Meier曲线显示了由11个基于基因的PI分层的CIT队列中两个亚组的复发时间。c由源自CIT队列的PI分层后的AUS队列中两个亚组的Kaplan–Meier曲线。d比较随机生成的分类器和基于11个基因的PI。显示在随机分类器中使用对数秩检验获得的P值的置信区间(CI)图。每个点表示平均P-价值。上方和下方的条分别表示重要性的95%CI的上限值和下限值。从1000次重采样事件中获得了95%的CI。每个红点表示PI分类器的重要性级别。所有值均以-log10转换量表表示，显着性阈值为P  <0.05 　　为了验证PI系统是否偶然显示出显着的预后价值，我们生成了11个基于基因的随机分类器，并将其与PI的预后意义进行了比较。使用用于开发PI的相同程序，我们使用1160个基因中的11个随机选择的基因创建了一个分类器(图。(图。1)1个)，并证实其具有预后意义。我们将随机分类器的生成迭代了1000次。与PI系统和随机生成的分类器相比，CIT和AUS队列中PI的显着性水平在CI范围之外对于随机分类器而言具有显着性(图。(图2d)，2d)，表示该PI不是偶然生成的。 　　为了进一步验证PI与CRC全身性复发之间的关联，我们还独立于AMC队列，将RT-PCR分析应用于其他CRC样本。在该分析中评估了纳入PI的11个基因中的四个(EIF4A2，ITGB1，RHOC和BID)，它们在AMC队列中的复发和无复发亚组之间在表达上有统计学上的显着差异。比较11例有疾病复发的CRC患者和8例无复发的CRC患者的基因表达水平时，三个基因(即EIF4A2，ITGB1和RHOC)在复发亚组之间表现出显着差异，并且与AMC队列中的RNA-seq数据呈正相关(补充图S2a-c)。RT-PCR样品之间BID表达的差异无统计学意义，但基因表达的变化与AMC队列中的疾病复发事件呈正相关(补充图S2d)。总的来说，这些结果支持了参与PI的基因与CRC系统性复发之间的关联。 3.4. CRC复发的已知临床因素与基于11个基因的PI系统之间的关系评估 　　分期是确定CRC患者预后的金标准20。为了调查PI的预后独立性，我们结合了CIT和AUS队列的临床数据，并根据AJCC分期系统进行了亚组分析。当将基于PI的分层应用于合并队列中的I–III期患者时，II和III期疾病的高危患者的复发率显着低于低危患者(P  =第二阶段为0.008，第三阶段为P  <0.001;3b，c)。尽管在第一阶段观察到了将高危CRC复发患者明确分类的趋势，但我们并未观察到亚组间疾病复发的任何统计学显着差异(P  = 0.117;图。图3a)。3a)。为了进一步估计PI的独立预后效用，我们还将Cox回归分析应用于PI和CRC中已知的临床病理危险因素。在单因素分析中，CRC复发的重要预后指标包括AJCC分期，肿瘤位置，化疗，CMS亚型和PI(表(表格1)。1个)。当进行多变量分析时，即使采用了变量选择程序(风险比(HR)= 1.812，95%CI = 1.342–2.448，P  <0.001;表P)，PI仍然显示出疾病复发的统计学意义。表格1)。1个)。在验证队列中，DNA错配修复(MMR)数据仅在CIT队列中可用，其中我们将Cox回归分析进一步应用于PI和其他风险因素，包括MMR状态。在使用CIT队列的单变量和多变量分析中，PI强有力地显示出疾病复发的统计学意义(HR = 1.709，95%CI = 1.194–2.447，P  = 0.003;补充表S6)，证明了PI系统的预后相关性作为CRC复发的独立风险预测因子。 　　 图3在该队列中按AJCC分期与CIT和AUS队列相结合的患者的无病生存期(DFS)的Kaplan-Meier图(n  = 795)。 a–c(a)I期，(b)II期和(c)III期患者基于预后指数(PI)的子集分析。PI预测因子在III期患者中具有预测性。通过对数秩检验获得P值。d–g根据PI预测因子预测两个亚组对化疗的反应。PI的II期患者的Kaplan-Meier图将(d)低风险和(e)高危亚组分类，而PI的III期患者将(f)低风险和(g)分类)说明了高风险的亚组。PI评分对(d)低危II期CRC患者辅助化疗具有显着的预测价值。根据患者是否接受化疗(CTX)绘制数据。P值通过对数秩检验获得 表1大肠癌无病生存的单因素和多因素Cox回归分析（结合CIT和AUS队列） HR危险比，CI置信区间，CMS共识分子亚型，PI预后指标 a使用后退步骤程序来优化具有最多信息量的变量的多变量模型 b图2b中的预测结果，c用于分析 　　 　　因为联合队列中有辅助化疗数据，所以我们检查了PI是否可以预测将受益于辅助化疗的CRC患者。已于AJCC II期患者(执行的分析Ñ  = 353)，对他们来说，辅助治疗是有争议5，和III期患者(Ñ  = 292)，谁经历延长生存以下辅助化疗21，22。当根据PI将II期患者分为高危和低危亚组并独立评估疾病复发的差异时，接受辅助化疗的II期低危患者的临床反应明显差于那些未经治疗(P  = 0.015，图图3d)，3D)，而在高危II期患者亚组中未观察到相关性(P  = 0.161，图9)。图3e)。3e)。当将Cox回归模型应用于II期患者时，PI与辅助化疗的相互作用达到了统计学上的显着水平(P  <0.001，补充图S3a)。与Kaplan–Meier图和对数秩检验一致，低风险组中辅助化疗的估计HR为2.426(95%CI = 1.158–5.081;P  = 0.018)，保留了显着的预测价值，而HR高危组的风险为1.571(95%CI = 0.832–2.967;P  = 0.163)。在另一项III期患者的亚组分析中，辅助化疗明显改善了高危和低危患者亚组患者的无病生存期，但未显示任何统计学意义(每个P > 0.05，图 3f，克)。我们还将Cox回归模型应用于III期患者，以检查PI是否与辅助化疗相互作用。在该测试中，PI与辅助化疗的相互作用达到统计学上的显着水平(P  = 0.034)，但是在III期患者的辅助化疗中未发现PI分类的显着预测价值(补充图S3b)。综上所述，PI系统在II期和III期CRC患者中均显示出显着的预后潜力，尤其是在II期CRC患者中确定辅助化疗的可能性。 点击查看：文章下部分总结内容 更多医学分类文章 免费使用文档翻译功能 成为福昕翻译会员，文档翻译免费翻到爽！ 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：pubmed.nih

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查看上部分内容已有研究表明，脂质和支链氨基酸（BCAAs）在引起T2DM中胰岛素抵抗方面可能具有协同作用，但对它们对β细胞功能的影响知之甚少[ 127 ]。几个研究已经报道在肥胖和2型糖尿病[升高的血浆支链氨基酸128，129 ]。据报道，在啮齿动物中，BCAAs刺激胰岛素分泌并激活mTORC1，这与β细胞的质量和功能有关[ 130 ]。mTORC1的是自噬的负调节[ 131 ]，和热量限制调制自噬，该过程已知调节脂质代谢[ 132，133，134，135]。有矛盾的报告，以人减肥后的BCAA水平的变化是否与本身或糖尿病状态[减肥134，135 ]。生长和分化因子15（GDF-15）涉及营养应激，并且在T2DM和CVD [升高136，137 ]。此外，成纤维细胞生长因子21（FGF-21）由肝脏分泌，并在胰腺中高表达。FGF-21强烈与肥胖症和2型糖尿病脂质和葡萄糖代谢[的调节器相关联138，139，140 ]。它选择性促进脂肪细胞中的葡萄糖摄取，从而促进TG存储在脂肪细胞和脂肪酸氧化在其它组织中[补充瘦素和脂联素的功能140，141，142]。FGF-21水平在2型糖尿病患者，可能暗示其功能[电阻117，138，143 ]。在啮齿动物中，FGF-21能刺激脂联素，其表现出神经酰胺酶活性，降解毒性神经酰胺和提高胰岛素敏感性[ 144，145，146 ]。此外，据报道FGF-21的肝表达，以增强细胞过程，导致脂肪组织[褐化147，148 ]。值得注意的是，褐色脂肪组织通过葡萄糖和脂质的氧化而有助于调节身体的新陈代谢和能量消耗，在女性中更为丰富[ 149]。此外，已经表明，在肥胖症中，FGF-21使VLDL-TG的吸收从白色脂肪组织转移到棕色脂肪组织[ 150 ]。有趣的是，发现FGF-21通过加速由CD36和LPL功能介导的脂肪组织摄取来调节小鼠肝脏VLDL-TG的分泌[ 150 ]。对细胞应激和分化的通用生物标记物的鉴定。将理解β细胞衰竭和在T2DM恢复的基本机制中的光的缺乏的β细胞特异性标志物功能障碍[有用136，138，139 ]。需要进一步的工作来了解GDF-15，FGF-21和BCAA与人类脂质代谢和β细胞功能有关的确切功能。6.胰腺内脂肪和胰腺形态尽管胰腺是糖尿病最重要的器官，但对它的研究仍然有限。胰腺的临床和观察研究自然集中在胰岛功能本身，而是腺泡细胞的内分泌功能相关性很少被认为是[ 151，152，153，154 ]。胰腺体积小在T2DM，与胰腺边界[显着不规则性155，156 ]。腺泡细胞质量反映了胰岛的总体积，胰岛和导管系统贡献了约5％。此外，胰腺的脂肪含量中度升高在T2DM [ 25，27，157 ]，胰腺体积负相关[155 ]。最近，我们已经证实，胰腺内脂肪含量的正常化可通过最大β细胞容量的正常化恢复β细胞功能[ 158 ]。T2DM患者的死后胰腺研究表明，外分泌组织的纤维化与β细胞减少和α细胞质量增加有关[ 159 ]。在ZDF大鼠，脂肪替代腺泡细胞的发展成纤维化[ 160 ]，可能导致胰岛和β细胞功能障碍[破坏153，160，161，162 ]。此外，衰老过程中老鼠的腺泡细胞转分化为脂肪细胞，这是通过c-Myc转录因子的表达调控的[ 163]。这些报告的腺泡细胞变化是与β细胞功能丧失相关还是继发于β细胞功能丧失是一个重要的问题。在T2DM发生过程中胰岛素分泌不足可能解释了由于胰岛素对胰腺组织缺乏营养作用而导致的胰腺体积萎缩[ 164 ]。值得注意的是，胰腺体积是在人1型糖尿病（T1DM）小时胰岛素分泌不存在[ 165，166 ]。在高浓度的胰岛素例如经验丰富的营养作用由下列一餐胰腺组织可能是相当大的[ 164，167 ]。胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平低在T1DM，老化，和T2DM [ 168，169，170，171 ]。IGF-1受体与胰岛素受体具有高度同源性，并且胰岛素与IGF-1受体的交叉反应性在高胰岛素浓度下引起组织生长作用。T2DM中腺泡细胞量的损失可能与IGF-1和胰岛素的缺乏有关。需要进一步研究潜在的分子机制，尤其是IGF-1和c-Myc的作用，以了解胰腺形态与T2DM发病机制的相关性。据报道，在具有T2DM的人类供体的腺泡细胞中脂质滴更常见[ 86 ]，而CD36脂肪酸转运蛋白的较高表达与胰岛素分泌不良有关[ 39 ]。最近，我们证明了T2DM的缓解和β细胞功能的恢复与胰腺形态的逐渐正常化有关（图3）[ 172 ]。去除多余脂肪后胰腺体积的增加表明，这可能是由于餐后胰岛素激增和其他因素引起的。胰腺组织的再生是已知的，这可以解释在糖尿病缓解期间观察到的胰腺体积增加[ 173]]。β细胞和腺泡细胞之间脂肪酸毒性作用的潜在机制是否相似尚需在人类中阐明。最终，这可以为维持β细胞功能并保持正常胰腺健康提供新策略。图3. 2型糖尿病缓解2年后胰腺形态和β细胞功能的恢复。代表应答者的胰腺形态的表面渲染图像（A），胰腺体积（B），分形维数（C）和最大胰岛素分泌（D），基线，5个月，12个月和24个月时与非糖尿病对照组相比。水平虚线表示非糖尿病对照的水平。与每个时间点的基线配对的数据表示为胰腺体积和分形维数的平均值（SD），以及胰岛素分泌的中位数（IQR）。*响应者与非糖尿病比较者组。†响应者vs基线。该图经《柳叶刀》杂志糖尿病和内分泌学[ 172 ]许可发表。7. T2DM的脂蛋白代谢和CVD风险患有T2DM面CVD的风险显着地增加，由于无序脂蛋白代谢[ 32，174，175 ]。历史上，动脉粥样硬化的风险归因于富含甘油三酸酯的VLDL的肝分泌增加，HDL胆固醇的减少以及致密的小LDL颗粒的增加[ 175 ]。然而，与传统使用的LDL胆固醇水平相比，ApoB被认为是确定CVD风险更有用的因素[ 176 ]。据报道，罹患T2DM的风险是由脂蛋白颗粒的大小决定的，而不是由脂质含量决定的，因此是由脂蛋白分泌和肝脏清除的动力学决定的[ 177]]。目前还增加了脂蛋白的影响（一），它被发现是心血管疾病[危险因素利息178，179 ]。载脂蛋白（载脂蛋白B / ApoE基因）是用于脂蛋白[装配和间隙重要50，180，181 ]。报道缺乏脂蛋白残余的清除可能与干扰经由载脂蛋白C-III [高肝表达的ApoB / ApoE基因受体的结合182，183 ]。但是，最近有报道说，ApoC-III可以促进LPL活性，而不受ApoE介导的脂蛋白清除的影响[ 184 ]。有矛盾的报告作为与ApoE的血浆水平是否可以预测CVD [ 185，186]。但是，应该认识到，并不是循环中的所有LDL颗粒都带有ApoE，因此ApoE的水平不一定反映整个脂蛋白群体的致动脉粥样硬化性质。载脂蛋白E基因和载脂蛋白C-III的多态性进行了报道，以增加发展中国家T2DM和心血管疾病，这需要进一步调查的风险[ 181，187 ]。此外，胰腺胰岛内ApoC-III的高表达导致小鼠β细胞衰竭[ 53 ]。因此，ApoC-III表达的下调可用作增强脂解，减少β细胞损伤和预防CVD风险的治疗靶标。女性有2型糖尿病的风险较低和心血管疾病比男性[ 13，14 ]。然而，一旦T2DM的发展，风险上升到男性[很高的水平188，189 ]。男性的VLDL-TG血浆水平高于女性[ 190 ]，表明肝脂蛋白输出和清除率存在差异。足够的皮下脂肪储存能力可能可以安全清除女性肝脏输出的脂肪。但是，一旦这些存储区发炎或达到最大容量以安全存储多余的脂肪，女性尤其容易受到过多脂质的损害。女性瘦素和脂联素的含量较高与这些标志物在发生T2DM和CVD中的保护性一致[ 17，113，149 ]。欧洲糖尿病研究协会（EASD）和欧洲心脏病学会（ESC）的最新指南建议使用他汀类药物降低男女T2DM患者的脂质分布并预防CVD死亡率，尽管男女之间的潜在差异突出显示[ 191 ]。8.减肥后T2DM的缓解机制减肥的研究强调了对β细胞功能的多余脂肪可能有害影响25，26，27 ]。在T2DM，肝脂蛋白出口与高胰内脂肪蓄积和β细胞功能[损失有关的26，27，43 ]。减少了肝和胰腺内脂肪是糖尿病缓解与去除此代谢应激[的后恢复功能的β细胞的能力最终依赖性的先决条件27，43 ]。此外，还发现体重的增加和缓解的丧失与肝脏VLDL-TG的产生和血浆VLDL-TG浓度的大幅增加有关（图2）。）。这些数据与被提出来解释T2DM [病因和可逆性的“双循环”的假设一致28，192。从肝脏输出的脂蛋白中已知对β细胞有毒的棕榈酸的这种特定富集与对β细胞功能障碍的致病作用一致。体重减轻，脂蛋白出口，和重量的稳定性的程度是主要的预测因子缓解[ 43，193 ]。还需要其他研究减肥后长期维持体重的分子机制的研究。脂肪和骨骼肌活组织检查的RNA测序表明，酰基肉碱可以决定减肥后的体重恢复[ 194]。这一结果与我们最近发现的体重减轻和失去缓解期间VLDL-TG内棕榈酸增加的发现是一致的[ 43 ]，也与CerS6依赖的C16：0神经酰胺对体重增加的调节功能相一致。小鼠[ 47 ]。总体而言，这些数据突出了未来治疗肥胖和T2DM的新颖方法。减肥手术长期以来可有效地使血糖正常化并实现T2DM的缓解[ 195 ]。我们已经表明，手术后糖尿病逆转的基本生理学与饮食减肥相同，并且与肝脏和胰腺中异位脂肪的去除有关[ 157 ]。的机制的一般相似性也已经报道由他人[ 196，197 ]。虽然在β细胞功能轻微改善手术后一周内发生，长期正常化需要更长的时间来从胰腺[去除多余油脂157，198]。手术后立即餐后胰高血糖素样肽1（GLP-1）的水平升高不太可能有助于观察到的空腹血浆葡萄糖快速正常化。这很可能是有关鉴于GLP-1水平没有饮食减肥后，尽管类似的血糖改善[更改手术程序本身，119，199 ]。与此相反，以下的膳食重量减轻的生长素释放肽的水平增加，但不肥胖治疗手术后[ 119，193，195 ]。两者合计，体重减轻后GLP-1和ghrelin均未引起糖尿病的缓解，这些激素水平的升高分别反映了对手术和饥饿影响的反调节机制。长期超负荷的营养导致β细胞的丧失分泌胰岛素的专业功能，去除脂毒性的环境会降低毒性脂质的吸收，恢复胰岛β细胞功能[ 22，28 ]。去除代谢应激以下体重减轻后β细胞功能的展示返回不与β细胞死亡或“细胞凋亡” [兼容10，24，98 ]。β细胞的再生是另一种过程，可以解释缓解后β细胞的恢复，据报道有些药物具有这种增殖作用。然而，β细胞复制或增殖的证据是缺乏成人[ 108，200，201]。适当的饮食对于DNL调节和代谢健康至关重要。包含碳水化合物的高电平的饮食是已知会增加DNL率，而生酮饮食具有相对的效果[ 202，203 ]。限制蛋氨酸的低热量饮食可延缓小鼠的糖尿病发展[ 204 ]。此外，限制BCAA可以改善小鼠和人类的代谢健康[ 205 ]。考虑到BCAA对β细胞的胰岛素分泌刺激作用[ 130 ]，在肥胖症和T2DM中观察到的高水平的BCAAs可能表明有害的长期作用或对其功能的抵抗性类似于肥胖症中FGF-21的作用[ 128，129，138 ]。最近有报道说，限制BCAA会加重生酮作用，并引起小鼠线粒体的氧化功能障碍[ 206 ]。从理论上讲，生酮饮食可能是一种有用的方法，可以燃烧多余的卡路里并通过细胞利用较少的能量，尽管随机对照试验仅显示了较小的影响[ 207 ]。但是，应该进行更多的研究来评估这种极端饮食的不良代谢影响，包括高循环NEFA及其潜在的脂毒性作用[ 203 ]。β细胞工作量假说也已经提出以解释在β细胞量功能障碍和下降在T2DM [ 64，208 ]。这主要是基于对肥胖症中β细胞增加胰岛素分泌的最终需求，最终导致β细胞死亡或功能障碍。该假设还解释了在肥胖症和2型糖尿病患者中，β细胞增加体重的能力方面，亚洲人和白种人之间的种族差异。下面的减肥正好符合若的“脂毒性”的背景下讨论的工作量假说和功能障碍β细胞，而不是死亡[对糖尿病和胰岛β细胞功能的回归缓解最近的报告10，158]。限制热量摄入不仅可以减轻β细胞遇到的长期营养负担，还可以消除刺激物，从而产生过量的循环胰岛素。这在触发细胞过程中至关重要，该过程有利于能量的利用而不是通过脂肪生成基因的下调和肝脂质代谢的正常化来进行存储。进一步研究以了解减肥后β细胞恢复的确切机制对于持续缓解T2DM至关重要。9.研究胰腺和脂质介导的β细胞功能异常的新方向在正常生理条件下，棕榈酸能刺激β-细胞分泌在胰岛素[ 61，62，209 ]。然而，长期β细胞暴露于这种刺激作用会引起应力，这是脂肪毒性或β细胞功能障碍[的触发器23，59 ]。慢性刺激β细胞可能会通过改变肝脂蛋白代谢和脂肪组织生物学而间接导致β细胞功能障碍和CVD的发展。因此，健康的β细胞功能对于预防T2DM和维持正常的心血管健康至关重要[ 7]。从长远来看，目前增加胰岛素分泌的药物疗法（例如磺酰脲类）可能对β细胞有害。未来的治疗方法应以消除脂毒性环境为目标，从而支持β细胞恢复正常功能。在诊断为T2DM时，大多数β细胞（60–70％）已经丧失功能。虽然这一过程需要近十年，目前尚没有方法来T2DM现有的开发过程中的非侵入性评估胰腺的进行性恶化上升的血糖水平[的105，210 ]。我们的工作表明，β细胞和胰腺体积下降不全者与糖尿病病程[高水平的胰腺内脂肪和增加相关26，155。合理地推测，T2DM中胰腺形态异常是由引起β细胞功能异常（“脂毒性”）的相同机制驱动的，而肝DNL可能是引发因素[ 43]。]。DNL途径可以在T2DM进展期间的早期进行调节。尽管它已经被广泛接受，但用于解释β细胞功能异常的“脂毒性”假说尚未得到证实，特别是在人体研究中[ 57 ]。需要进一步的研究以鉴定潜在的毒性脂质种类或组合，并确定它们如何精确地诱导细胞功能障碍。进入人体胰腺组织至关重要，尤其是在利用先进的成像技术时[ 211]]。精确切割的胰腺切片上的先进成像质谱（IMS）技术对于胰岛附近胰组织内脂质种类的原位定位非常有用。在这方面，时间-飞行二次离子质谱（TOF-SIMS）系统可以在亚细胞分辨率[获得脂质物种的完整的个人资料很有用212，213 ]。它可用于确定脂肪细胞内部以及单个β细胞或腺泡细胞内脂质滴中脂质的化学结构。MALDI（TOF / TOF）成像也可用于脂质结合蛋白受体（CD36）的共定位[ 214]。IMS数据可通过高分辨率电子和共聚焦显微镜成像确认。流式细胞术成像，metabolimetry，和活细胞成像是互补技术，也可能是有用的[ 215，216，217 ]。另外，沿袭追踪研究可能会为鉴定胰腺组织内β细胞，α细胞和脂肪细胞的起源提供启发[ 218 ]。脂肪组织的过度扩张改变了脂肪细胞的生物学特性，降低了其脂肪因子的分泌能力。这种不健康的状况将激活促炎性巨噬细胞，后者会产生包括肿瘤坏死因子α（TNFα）和白介素6（IL-6）在内的炎性细胞因子[ 219]。可以检测出脂肪组织炎症早期迹象的非侵入性成像技术可用于评估脂肪储存的能力，将其作为发展T2DM和CVD的危险因素。此外，了解脂肪组织扩张的分子基础对于建模其功能至关重要。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是脂肪细胞成熟的转录调节子并介导这些细胞因子和胰岛素分泌[调节的功能的要素220，221 ]。发现脂环素5（PLIN5）是脂肪细胞的另一种转录调节因子，它以cAMP依赖性方式调节人和小鼠胰岛中的胰岛素分泌，并防止对β细胞的脂毒性损伤[ 222，223 ]。胰岛素过多分泌可能通过改变肝脂蛋白代谢并促进脂肪组织的不健康扩张而间接导致β细胞功能障碍并最终发展为CVD。需要人类和动物研究的结合，以了解脂质种类对β细胞功能的毒性以及上述转录因子对脂质代谢和β细胞存活的作用。最终，这可能会引领新策略的发展（图4），以预防和缓解T2DM（目前的钝器减肥方法除外）。需要通过开发新的体内成像技术来早期监测胰腺健康。此外，有毒脂质种类的定位对于通过开发先进的离体成像方法在细胞和亚细胞水平上了解潜在的机制至关重要。此外，在T2DM的发展过程中对脂蛋白和脂质相关部分的潜在氧化翻译后修饰的鉴定将为将来的先进靶向治疗打开新的窗口。图4. 开发用于治疗2型糖尿病的新疗法的新研究方向。T2DM：2型糖尿病；GDF-15：生长分化因子15；FGF-21：成纤维细胞生长因子21；C-myc：细胞性骨髓瘤病致癌基因；β细胞：β细胞；CD36：簇分化36；DNL：新生脂肪形成；ApoB：载脂蛋白B；ApoE：载脂蛋白E；ApoC-III：载脂蛋白C-III；LP（a）：脂蛋白（a）；VLDL-TG：极低密度脂蛋白甘油三酸酯；PPARγ：过氧化物酶体增殖物激活受体-γ；PLIN5：周磷脂5。10.结论胰腺是肝脂质的关键调节剂，健康的胰腺功能对于调节全身代谢至关重要。腺泡细胞量的减少和β细胞功能的丧失是与T2DM中胰腺内脂肪过多相关的两个主要病理过程。因此，早期的非侵入性诊断方法可用于维持胰腺健康，预防T2DM和相关的心血管并发症。“脂毒性”的经典定义不应该局限于脂肪酸的有害作用。它应该扩展到包括其他脂质种类的作用，包括与脂质相关的标志物和信号分子。尽管间接证明了T2DM中β细胞功能具有脂毒性作用，但仍需要更多工作来鉴定潜在毒性脂质物种的性质和功能。先进的原位成像在亚细胞分辨率下鉴定和共定位脂质物种将是无价的。通过使用中和抗体或配体可以减少或调节细胞对这些有毒产物的摄取，这将为开发新的治疗策略提供参考。例如，减轻T2DM的新治疗策略应集中在减肥后受到调控的关键病理生理途径上。有效的策略应首先减少过量的胰岛素并改变脂毒性环境。使用胰岛素分泌增强药物会增加剩余β细胞的代谢负担，可能导致不可逆的损害。值得注意的是，应将肝脂蛋白输出途径作为目标，以确保多余卡路里的安全储存。这可以通过饮食或药物手段，通过靶向关键调控元素（即DNL，ApoC-III，LPL）来实现。遗传，细胞和转化研究以及先进的体内成像和质谱技术将在未来增加我们对脂肪组织不健康扩张和β细胞功能障碍背后机制的了解。应该利用它来设计新颖的策略，以促进脂肪从异位部位转移出来并减少细胞对有毒脂质的暴露。在这方面，FGF-21在调节过量甘油三酸酯的摄取和脂肪组织的选择性扩张方面具有很大的作用，并且可能潜在地导致有吸引力的治疗选择。参考部分因文字数量限制无展示，可至原网站进搜索行查阅点击：查看更多医学文章 查看更多生物学文章 试用免费文章翻译功能 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由 悉尼大学 悉尼大学领导的国际科学家团队揭示了谷氨酸转运蛋白是我们细胞中最重要的分子机器之一的形状，有助于解释我们的脑细胞如何相互交流。 谷氨酸转运蛋白是我们所有细胞表面上的微小蛋白质，可关闭和关闭化学信号，这些化学信号在确保所有细胞间对话顺利进行中起着重要作用。他们还参与神经信号传递，新陈代谢以及学习和记忆。 研究人员使用低温电子显微镜（cryo-EM）捕获了转运蛋白的精美细节，表明它们看起来像嵌入细胞膜中的“扭曲升降机”。 这项世界首创的发现开辟了一个全新的可能性领域，研究转运蛋白的缺陷是否可能是诸如阿尔茨海默氏病等神经系统疾病的原因。 研究结果发表在《自然》上。 博士说：“我第一次看到这张照片是惊人的。它揭示了这种转运蛋白的工作原理，并解释了多年的研究成果。” 是该研究的主要作者的学生Ichia Chen。 多任务转运车 研究人员能够通过使用冷冻-EM（一种高度敏感的显微镜）分析成千上万个被困在冰薄层中的图像来“拍摄”谷氨酸转运蛋白的结构，这使这项研究成为可能。 使用电子束拍摄生物分子，Cryo-EM可以使肉眼看不见的东西可

SARS-CoV-2穗蛋白在人类宿主细胞中激发细胞信号转导：对COVID-19疫苗可能后果的暗示通过铃木雄一郎和塞尔吉·吉奇卡（Sergiy G.Gychka） 1 美国华盛顿哥伦比亚特区乔治敦大学医学中心药理生理学系，美国200072 Bogomolets国立医科大学病理解剖学N2系，01601基辅，乌克兰;* 应与之联系的作者。收到：2020年12月15日接受：2021年1月8日发行时间：2021年1月11日 摘要：世界正遭受由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019年冠状病毒疾病（COVID-19）大流行。 SARS-CoV-2使用其刺突蛋白进入宿主细胞。目前正在开发将刺突蛋白引入人体内以诱发病毒中和抗体的疫苗。在本文中，我们注意到人类宿主细胞对刺突蛋白敏感地应答以引发细胞信号传导。因此，重要的是要意识到新的COVID-19疫苗产生的刺突蛋白也可能影响宿主细胞。我们应该仔细监测这些疫苗的长期后果，尤其是当将它们接种给其他健康个体时。有必要进一步研究SARS-CoV-2刺突蛋白对人细胞的影响以及适当的实验动物模型。关键词：细胞信号转导；病毒;肺炎; SARS-CoV-2;刺突蛋白疫苗 1. 介绍世界正遭受由严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019年冠状病毒大流行（SARS-CoV-2），这是一种正向单链RNA病毒[1,2]。截至2020年12月，全球有8000万人感染了SARS-CoV-2，造成180万人死亡。 SARS-CoV-2使用其病毒膜融合蛋白（称为刺突蛋白）结合血管紧张素转化酶2（ACE2）作为“受体”，以进入人类宿主细胞[3,4]，引起严重的肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）[5]。患有心血管疾病的老年患者特别容易出现严重的COVID-19病状，在某些情况下甚至会导致死亡，而年轻健康的人对产生严重症状的抵抗力很大[1,6,7]。随着COVID-19继续造成严重的健康，经济和社会问题，全世界都在等待有效疫苗的广泛推广，以结束这种流行病。I类病毒融合蛋白SARS-CoV-2峰值蛋白对于启动病毒与宿主细胞表面受体之间的相互作用，通过协助病毒与宿主细胞融合促进病毒进入宿主细胞至关重要膜。该蛋白由两个亚基组成：包含ACE2受体结合域（RBD）的亚基1（S1）和在融合过程中起作用的亚基2（S2）[3,4]（图1）。 SARS-CoV-2刺突蛋白是开发COVID-19疫苗的主要目标。图1. SARS-CoV-2刺突蛋白的结构。刺突蛋白由亚基1（S1）和亚基2（S2）组成。 S1亚基包含与宿主细胞膜ACE2结合的受体结合域（RBD）。 S2亚基负责融合。在我们先前在第3节和第5节中描述的研究中，我们使用了全长S1（Val16-Gln690），该区域描绘了蓝色和红色区域，SARS-CoV-2的红色显示了仅含RBD的蛋白质（Arg319-Phe541）。刺突蛋白（GenBank登录号：QHD43416.1）。2. 基于穗蛋白的COVID-19疫苗的开发2020年COVID-19疫苗和治疗剂的快速发展归功于政府与私营部门之间的有效合作。2020年11月9日，辉瑞和BioNTech宣布他们的基于mRNA的候选疫苗BNT162b2对COVID-19的有效性超过90％[8]。这是令人欢迎的消息，因为它表明有效的疫苗可能很快就会出现。BNT162b2编码SARS-CoV-2突突蛋白以诱导病毒中和抗体[9,10]。更具体地说，它编码SARS-CoV-2的全长刺突蛋白，其中两个氨基酸在S2亚基中突变为脯氨酸以维持预融合构象，而其姊妹疫苗BNT162b1（同样来自辉瑞公司/ BioNTech）仅编码RBD SARS-CoV-2穗蛋白的结构，通过添加T4纤维蛋白折叠域来三聚化[9-11]。临床试验表明，BNT162b1 [11]和BNT162b12[9,10]均未显示严重的短期不良反应。2020年12月10日，发表了一项BNT162b大型临床试验的结果，表明该疫苗对16岁或16岁以上的人群提供了95％的保护[12]。但是，这些疫苗的长期后果尚不清楚。另一种有前途的疫苗，Moderna的mRNA-1273也是一种RNA疫苗，可编码全长SARS-CoV-2穗蛋白[13]。基于病毒载体的疫苗，例如阿斯利康（AstraZeneca）的AZD1222，它使用非复制性黑猩猩腺病毒载体[14]，强生公司（Johnson＆Johnson）的Ad26.COV2.S，非复制性腺病毒26系统[15]和Gam- Gamaleya流行病学和微生物研究所的COVID-Vac（Sputnik V）[16]均表达SARS-CoV-2刺突蛋白。 NVX-CoV2373（Novavax），一种基于蛋白质的重组疫苗[17]，也是全长SARS-CoV-2穗蛋白。这些疫苗以及许多其他正在开发中的疫苗[18-20]将SARS-CoV-2刺突蛋白引入了我们的体内，从而刺激了抗体的产生和针对SARS-CoV-2的免疫力。3. SARS-CoV-2 Spike蛋白促进人类细胞中的细胞信号传导发现用重组SARS-CoV-2穗突蛋白S1亚基处理培养的原代人肺动脉平滑肌细胞（SMCs）或人肺动脉内皮细胞足以促进细胞信号转导，而无需其余病毒成分[ 21]。此外，我们对死于COVID-19的患者的死后肺组织的分析已确定这些患者表现出肺血管壁增厚，这是肺动脉高压（PAH）的标志[21]。基于这些结果，我们提出SARS-CoV-2突触蛋白（无其余病毒成分）触发细胞信号转导事件，可能促进肺血管重构和PAH以及其他心血管并发症[21,22]。在我们的细胞培养实验中，研究了两个都含有RBD的重组SARS-CoV-2刺突蛋白[21]。全长S1亚基蛋白包含大部分S1亚基（Val16–Gln690），而RBD S1亚基蛋白仅包含RBD区（Arg319–Phe541），如图1所示。用这些蛋白质处理肺动脉内皮细胞10分钟。我们发现，使用磷酸化特异性MEK抗体，单独的SARS-CoV-2全长S1亚基（浓度低至130 pM）激活了MEK，细胞外信号调节激酶（ERK）的激活剂和众所周知的细胞生长信号转导机制[23]。相比之下，在大鼠肺动脉SMC中，这种由刺突蛋白引起的细胞信号激活并未发生[21]。尽管现在众所周知ACE2是SARS-CoV-2突突蛋白与人宿主细胞结合的“受体”，以促进膜融合和获得病毒进入，但是ACE2的通常生理功能并不充当膜受体转导细胞内信号。 ACE2是一种I型整合膜蛋白，起羧肽酶的作用，将血管紧张素II裂解为血管紧张素（1-7）并调节血压[24,25]（图2）。然而，十年前，Chen等。[26]报告了有趣的发现，表明ACE2充当细胞信号转导的膜受体，以响应SARS-CoV的突增蛋白（现在也称为SARS-CoV-1，该病毒在2002年引起SARS爆发） 2004）在人肺泡上皮细胞系A549中。SARS-CoV-1的刺突蛋白与SARS-CoV-2的刺突蛋白具有76–78％的同一性[27]。在他们的研究中，表明全长刺突蛋白与ACE2的结合触发了酪蛋白激酶II依赖性激活蛋白1（AP-1）转录因子的激活以及随后的基因转录事件[26]。他们在SARS-CoV-1 [26]和我们在SARS-CoV-2 [21]上的发现表明，刺突蛋白将ACE2（通常是肽酶）功能性地转化为膜受体，从而利用刺突将细胞信号转导。蛋白质作为其激活的配体（图2）。图2. ACE2的生物学功能。在生理情况下，ACE2充当羧肽酶，通过裂解苯丙氨酸（Phe）催化血管紧张素II（Ang II）水解为Ang（1-7）。在刺突蛋白的存在下，该酶成为细胞信号转导的膜受体，该信号使用刺突蛋白作为其激活的配体。库巴等。[28]表明，给小鼠注射重组SARS-CoV-1突突蛋白会降低ACE2的表达，并加剧酸诱导的肺损伤。在患有酸诱导的肺损伤的小鼠中，重组SARS-CoV-1刺突蛋白显着增加了血管紧张素II，而血管紧张素受体抑制剂氯沙坦减弱了刺突蛋白诱导的肺损伤的增强[28]。因此，这些体内研究表明，SARS-CoV-1的突触蛋白（无其余病毒）会降低ACE2的表达，增加血管紧张素II的水平，并加剧肺损伤。Patra等人还显示，不含其余病毒成分的SARS-CoV-2突突蛋白可激活细胞信号传导。 [29]。作者报告说，在人肺泡上皮细胞系A549或人肝上皮细胞系Huh7.5中通过瞬时转染的方式表达了全长SARS-CoV-2突突蛋白，并激活了NF-κB和AP-1转录因子以及p38和ERK丝裂原激活的蛋白激酶，释放白介素6。发现该细胞信号转导级联由下调ACE2蛋白表达的SARS-CoV-2突突蛋白触发，随后激活了1型血管紧张素II受体[29]。这些使用瞬时转染的实验可能反映了可能由基于RNA和病毒载体的疫苗触发的刺突蛋白的细胞内效应。这些结果共同强化了这样一种观念，即通过细胞信号转导的激活，人类细胞受到细胞外和/或细胞内刺突蛋白的敏感影响。4. 肺动脉高压PAH是一种无法治愈的严重疾病，可能会影响任何年龄段的男性和女性，包括儿童。 PAH中增加的肺血管阻力会导致右心衰竭并随后死亡。如果不进行治疗，被诊断为PAH的患者从诊断之时起平均只能存活2-3年[30,31]。即使采用目前可用的疗法，PAH患者中也只有60-70％可以存活三年[32-35]。 PAH难以检测，因为其症状（例如呼吸急促，疲劳和头晕）与其他常见的无生命危险的症状相似，并且必须通过有创右心导管检查来对PAH进行官方诊断[36] 。内皮功能障碍是PAH和COVID-19患者的共同特征[37,38]。多环芳烃的“爆发”与某些药物或毒素的暴露有关[39]。 PAH的主要爆发发生在1965年，并与一种减肥瘦身药aminorex有关[39,40]。服用这种药物的人中约有0.2％会发展为PAH [40]。引入氨甲x呤两年后就发现了一种流行病，这种流行病发生十年后，有一半的患者死亡[39]。我们研究了死于ARDS的COVID-19患者和H1N1流感感染患者的肺血管[21]。死后COVID-19患者肺部的肺动脉始终表现出血管壁增厚的组织学特征，这主要是由于中膜肥大所致。详细的病理学分析显示，血管与周围肺实质之间的边界变得不清晰，动脉中层内膜的SMC增大，SMC的细胞核肿胀，并且在SMC的细胞质中产生了液泡[21]。 ]。形态计量学分析确定中位肺血管壁厚度对于COVID-19患者，该值是15.4 µm，对于流感患者，该值是6.7µm，这些值彼此之间存在显着差异[21]。肺血管壁在胸部计算机X线断层扫描中也观察到了COVID-19患者的乳腺增厚[41,42]。因此，这些结果共同表明COVID-19与肺血管壁增厚有关。有必要对这种肺血管壁增厚是否与临床上显着的PAH相关以及是否存在突波蛋白在PAH发病机理中的作用进行研究。 5. 仅包含RBD的SARS-CoV-2突突蛋白不能诱导人类细胞中的细胞信号传导与全长刺突蛋白[26,29]或全长SARS-CoV-2刺突蛋白S1亚基[21]相反，我们发现仅含RBD的蛋白（图1）不会促进细胞信号传导。我们监测MEK活化的Western印迹结果表明，SEM磷酸化的MEK与MEK蛋白的平均比率值为0.05 0.003（未处理），1.90.07（使用全长S1蛋白处理）和0.05 0.003（仅使用RBD处理-含蛋白质）用于人肺动脉SMC；对于人肺动脉内皮细胞而言，分别为0.09 0.006（未处理），0.90 0.06（使用全长S1蛋白处理）和0.10 0.003（仅包含RBD的蛋白处理）[21]。 考虑到BNT162b2和许多其他COVID-19疫苗表达全长刺突蛋白，而仅包含S1和RBD的全长蛋白的不同作用可能很重要，而BNT162b1疫苗仅编码RBD区域[9-20] 。还有其他一些基于RBD的COVID-19疫苗也正在开发中[43]。基于RBD的疫苗可能免疫原性较低，但可能不会影响宿主细胞。因此，考虑到潜在的长期不利影响，他们的风险可能较小。但是，在上述SARS-CoV-1穗蛋白的体内研究中[28]，仅包含RBD的缺失突变体也像全长穗蛋白一样使酸诱导的肺衰竭恶化。因此，需要进一步的工作来了解全长刺突蛋白和仅含RBD的蛋白在各种生物过程中的作用。6. 讨论区通常认为，病毒膜融合蛋白的唯一功能是允许病毒结合宿主细胞，以病毒进入细胞，从而释放遗传物质，并进行病毒复制和扩增。地点。但是，最近的观察表明，SARS-CoV-2突突蛋白本身可以触发细胞信号传导，从而导致各种生物学过程。可以合理地假设，在某些情况下，此类事件会导致某些疾病的发病机理。我们的实验室仅测试了SARS-CoV-2峰值蛋白在肺血管细胞以及与PAH的发生有关的蛋白中的作用。但是，这种蛋白质也可能影响全身和冠状血管的细胞，引发其他心血管疾病，例如冠状动脉疾病，全身性高血压和中风。除心血管细胞外，其他表达ACE2的细胞也可能受到SARS-CoV-2峰值蛋白的影响，这可能会导致不良的病理事件。因此，重要的是要考虑由新的COVID-19疫苗产生的SARS-CoV-2突突蛋白触发某些人中促进PAH，其他心血管并发症和/或其他组织/器官并发症的细胞信号事件的可能性。（图3）。我们将需要仔细监控将刺突蛋白引入人体的COVID-19疫苗的长期后果。此外，尽管不会很快获得有关基于刺突蛋白的COVID-19疫苗可能产生的长期后果的人类数据，但必须尽快采用适当的实验动物模型以确保SARS-CoV-2棘突蛋白不会引起任何PAH发病机理或任何其他慢性病理状况的迹象。 图3. SARS-CoV-2刺突蛋白的可能作用。完整病毒的SARS-CoV-2突突蛋白靶向宿主细胞的ACE2，以促进膜融合和病毒进入。 SARS-CoV-2突突蛋白还可以在人细胞中引发细胞信号转导[21,29]。 COVID-19疫苗将刺突蛋白引入人体。除了引起抑制病毒进入的免疫反应外，COVID-19疫苗产生的突触蛋白还可能影响宿主细胞，可能引发不良事件。有必要针对此可能性进行进一步调查。 7. 结论总之，基于SARS-CoV-2穗蛋白的COVID-19疫苗开发的最新进展令人激动，并阐明了如何结束当前的大流行。如果这些疫苗没有表现出任何急性不良反应，它们应该使患有基础疾病的老年人受益。但是，我们需要仔细考虑它们的长期后果，尤其是当将它们用于其他健康的个体以及年轻人和儿童时。除了评估可从感染SARS-CoV-2的个体以及已接受基于穗状蛋白的疫苗的人获得的数据之外，进一步研究SARS-CoV-2穗状蛋白在人细胞和适当动物中的作用型号是保证的。 作者贡献：概念化，Y.J.S .；验证，Y.J.S。和S.G.G .; Y.J.S.调查和S.G.G .;资源，Y.J.S。和S.G.G.;写作-原始草稿，Y.J.S .；写作-审核和编辑，Y.J.S.和S.G.G.;可视化，Y.J.S .;监督，Y.J.S.; Y.J.S.项目管理；资金获取，Y.J.S.两位作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金：这项研究由美国国立卫生研究院（NIH）资助，授权号R21AI142649，R03AG059554和R03AA026516，资金由Y.J.S.内容仅是作者的责任，并不一定代表NIH的官方观点。利益冲突：作者声明没有利益冲突。资助者在研究的设计中没有作用。在数据的收集，分析或解释中；在手稿的写作中；或决定发布结果。参考文献（展示部分，可至原网站查看全部1～43）1. 黄昌王Y；李旭任丽;赵建胡Y；张丽;范G;徐建顾旭等。中国武汉市2019年新型冠状病毒感染患者的临床特征。柳叶刀2020，395，497–506。 [CrossRef]2. 吴昌;陈旭蔡Y；夏J.周X.徐珊;黄辉；张丽;周X.杜C.等。中国武汉冠状病毒病2019肺炎患者与急性呼吸窘迫综合征和死亡相关的危险因素。 JAMA实习生。中2020年，e200994。 [CrossRef]3. 严河;张Y李Y霞郭Y； Zhou，Q.全长人ACE识别SARS-CoV-2的结构基础。科学2020，367，1444–1448。 [CrossRef]4. 戴，W。他，L。张旭。蒲建沃罗宁（D.江南周Y； Du，L.2019年新型冠状病毒的受体结合结构域（RBD）的表征：对RBD蛋白作为病毒附着抑制剂和疫苗的开发意义。细胞。大声笑免疫2020，17，613–620。 [CrossRef]5. 徐中施力;王Y；张建。黄丽;张成;刘珊;赵鹏;刘华;朱力;等。与急性呼吸窘迫综合征相关的COVID-19的病理发现。柳叶刀呼吸。中2020，8，420–422。 [CrossRef]6. 李宝杨建赵峰；智林;王X.刘力; Bi，Z .;赵燕。中国心血管代谢疾病的流行及其对COVID-19的影响。临床Res。乙二醇。 2020，109，531–538。 [CrossRef]7. 杨建郑Y苟X. 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麻省理工学院的 史蒂夫·纳迪斯（Steve Nadis）麻省理工学院的研究人员设计了添加水时能自发形成纳米带的小分子。这些分子在设计中包括一个由凯夫拉尔启发的“芳族聚酰胺”结构域，该结构域将每个分子固定在适当的位置，并产生比钢强的纳米带。此图描绘了三个凯夫拉尔启发的“芳族聚酰胺两亲”纳米带。信用：彼得·艾伦 自组装在自然世界中无处不在，是在每个生物体内形成有组织结构的途径。例如，当两条DNA链没有任何外部刺激或引导时结合形成双螺旋，或者当大量分子结合形成膜或其他重要的细胞结构时，就可以看到这种现象。一切都应运而生，而一个看不见的建筑商则不必一次将所有零件放在一起。在过去的几十年中，科学家和工程师一直在遵循自然界的先驱，设计能够在水中组装的分子，其目的是制造纳米结构，主要用于生物医学应用，例如药物输送或组织工程。麻省理工学院材料科学与工程系（DMSE）助理教授茱莉亚·奥托尼（Julia Ortony）解释说：“这些基于小分子的材料往往会很快降解，而且它们也是化学不稳定的。除去水，特别是当施加任何种类的外力时。”但是，她和她的团队设计了一种新型的小分子，它们以前所未有的强度自发组装成纳米带，将其结构保留在水外。Ortony及其合著者在1月21日的《自然纳米技术》中描述了这项多年努力的结果，可以激发广泛的应用。“这一开创性的工作通过高度受控的自组装产生了异常的机械性能，应该对该领域产生重大影响。”理化学研究所新兴物质科学中心副主任兼该化学和生物技术教授Taidako Aida教授断言。未参与研究的东京大学。MIT小组构建的材料（或更确切地说，允许其自身构建）是在细胞膜之后建模的。它的外部是“亲水的”，这意味着它喜欢在水中，而内部是“疏水的”，这意味着它要避免进水。Ortony评论说，这种构型“为自组装提供了驱动力”，因为分子的取向使其自身最小化了疏水区域与水之间的相互作用，因此呈纳米级形状。在这种情况下，形状是由水赋予的，通常整个结构在干燥时会塌陷。但是Ortony和她的同事们提出了一个防止这种情况发生的计划。当分子松散地结合在一起时，它们像流体一样快速移动。随着分子间力的强度增加，运动变慢并且分子呈固态。Ortony解释说，这个想法是“通过对单个分子进行小的修饰来减缓分子运动，这可能导致纳米结构性质的集体变化，并希望是戏剧性的变化。”博士Ty Christoff-Tempesta指出，减慢分子速度的一种方法。学生和该论文的第一作者，“是要使它们彼此之间的结合比在生物系统中更牢固。” 当密集的氢键网络将这些分子连接在一起时，就可以实现这一点。Christoff-Tempesta说：“这就是使像凯夫拉尔纤维那样的材料具有化学稳定性和强度的原因，这种材料由所谓的'芳族聚酰胺'构成。”Ortony的团队将这种能力纳入了其分子设计中，该分子具有三个主要成分：一个喜欢与水相互作用的外部部分，一个用于结合的芳族聚酰胺以及一个对水有强烈厌恶感的内部部分。研究人员测试了数十种满足这些标准的分子，然后发现了导致纳米级厚度的长条带的设计。然后，作者测量了纳米带的强度和刚度，以了解包括分子之间的芳纶样相互作用的影响。他们发现纳米带出奇的坚固-实际上比钢还要坚固。这一发现使作者想知道纳米带是否可以捆绑以生产稳定的宏观材料。Ortony的小组设计了一种策略，将对齐的纳米带拉成可以干燥和处理的长线。值得注意的是，Ortony的团队表明，这些线可以承受自身重量的200倍，并且具有非常高的表面积-每克材料200平方米。Christoff-Tempesta解释说：“这种高的表面质量比为通过减少化学物质而进行更多化学反应提供了使技术小型化的希望。” 为此，他们已经开发出纳米带，其表面涂有可以将重金属（例如铅或砷）从污染水中拉出的分子。对于Ortony而言，他们仍然能够实现其最初的研究目标“调整物质的内部状态以创建异常强大的分子纳米结构”仍然感到惊讶。事情很容易就相反了。这些材料可能被证明是杂乱无章的，或者它们的结构像它们的前辈一样脆弱，只能滞留在水中。但是，她说：“我们很高兴看到我们对分子结构的修饰确实被分子的集体行为所放大，从而创建了具有极其强大的机械性能的纳米结构。下一步，找出最重要的应用，将是令人兴奋的。” 推荐文献文章：切口深度比对钢纤维混凝土开裂后行为的影响点击:查看更多物理学文章 查看其它分类文章 使用文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:phys

由 华盛顿大学新的生物传感器与目标分子结合并发光的插图。生物传感器的创建是由UW蛋白质设计医学研究所领导的。图片来源：Ian Haydon /西澳大学医学院的蛋白质设计科学家创造了一种新的方法来检测构成大流行冠状病毒的蛋白质以及针对大流行冠状病毒的抗体。他们设计了基于蛋白质的生物传感器，当与病毒成分或特定的COVID-19抗体混合时会发光。这一突破可以在不久的将来实现更快，更广泛的测试。该研究发表在《自然》上。今天，要诊断冠状病毒感染，大多数医学实验室都依赖一种称为RT-PCR的技术，该技术可放大病毒的遗传物质，以便可以看到它。此技术需要专门的人员和设备。它还消耗了全球范围内需求旺盛的实验室用品。供应链短缺使美国及其他地区的COVID-19测试结果放慢了速度。为了直接检测患者样本中的冠状病毒而不需要进行基因扩增，由生物化学教授，西澳大学医学院蛋白质设计研究所所长戴维·贝克（David Baker）带领的一组研究人员使用计算机来设计新的生物传感器。这些基于蛋白质的设备识别病毒表面上的特定分子，与它们结合，然后通过生化反应发光。抗体测试可以揭示一个人过去是否患有过COVID-19。它被用来追踪大流行的蔓延，但是它也需要复杂的实验室用品和设备。Alfredo Quijano-Rubio在西雅图的UW医学蛋白质设计研究所进行研究。他领导了设计和测试新型发光生物传感器以检测冠状病毒蛋白和抗体的工作。对该模型生物传感器的未来修改也可能对检测癌症和传染病中其他临床上重要的分子有用。图片来源：Ian Haydon / UW蛋白设计研究所威斯康星大学同一研究小组还创造了与COVID-19抗体混合后会发光的生物传感器。他们表明，这些传感器对可能也存在于血液中的其他抗体（包括针对其他病毒的抗体）不产生反应。这种敏感性对于避免假阳性测试结果很重要。贝克说：“我们已经在实验室中证明了这些新型传感器可以很容易地检测到模拟鼻液或捐赠的血清中的病毒蛋白或抗体。这项工作说明了从头进行蛋白质设计的能力，可以从头开始创建具有新的有用功能的分子装置。”除COVID-19以外，研究小组还表明，可以设计类似的生物传感器来检测医学上相关的人类蛋白质，例如Her2（某些形式的乳腺癌的生物标志物和治疗靶标）和Bcl-2（对淋巴瘤和某些癌症具有临床意义）。其他癌症），以及针对乙肝病毒的细菌毒素和抗体。 点击：查看更多化学文章 查看更多生物学文章 查看更多冠状病毒类文章 使用双语译文文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：phys

已经发现称为巨噬细胞的免疫细胞在衰老过程中会关闭主要的代谢途径。在这些细胞中恢复新陈代谢足以缓解小鼠与年龄相关的认知能力下降。 乔纳斯·尼赫（Jonas J.Neher） 几乎在每个组织中都发现了被称为巨噬细胞的免疫细胞，对于维持器官健康和为抵抗致病生物提供第一道防线至关重要。巨噬细胞被激活后，其能量需求将急剧增加，因此它们会重新平衡或增强其两个主要的能量产生代谢途径（糖酵解和氧化磷酸化），从而迅速促进有效的免疫反应1。Minhas等人在《自然》中撰文。2报告指出巨噬细胞会在衰老过程中关闭这些代谢途径，严重损害巨噬细胞功能，进而损害大脑健康。这项工作不仅对保持衰老过程中的脑部健康有影响，而且对诸如阿尔茨海默氏病或败血症等可能适应不良的巨噬细胞状态很常见的疾病也有影响。 随着年龄的增长，大多数人都会出现慢性低度炎症3。一种不仅在衰老4期间而且在神经退行性疾病5期间都升高的炎症信号蛋白是前列腺素E 2（PGE 2）。Minhas等。着手研究PGE 2是否可能引起巨噬细胞与年龄相关的变化。有趣的是，作者们发现人和小鼠巨噬细胞自身中PGE 2的产量增加了，无论是在大脑还是在身体的其他地方（外围）。这导致了PGE 2的激活受体蛋白EP2在细胞中，进而导致抑制氧化磷酸化和糖酵解。产生的能量不足状态既限制了巨噬细胞的有益功能，又增加了炎症。 为了确定这些变化是否会引起与年龄相关的认知功能障碍，作者研究了一种小鼠品系，其中EP2受体水平仅在人体和大脑的巨噬细胞中降低，并用EP2抑制剂治疗了小鼠。令人惊讶的是，在两种情况下，EP2抑制都能使巨噬细胞的新陈代谢恢复到年轻的水平，减少了周围和大脑的炎症，并减轻了认知能力下降（图1）。这些结果表明（至少在小鼠中）衰老过程中的巨噬细胞功能障碍会影响大脑健康，并且可以通过逆转细胞中的代谢关闭来恢复正常的细胞功能。 图1 逆转衰老巨噬细胞的代谢关闭。被称为巨噬细胞的免疫细胞遍布全身（外围）和大脑，在大脑中被称为小胶质细胞。一，Minhas等。2报告指出，在衰老过程中，外周巨噬细胞和小胶质细胞产生更多的蛋白质前列腺素E2（PGE 2），该蛋白与细胞膜上的EP2受体结合。他们证明该信号通路的激活导致细胞中的代谢功能障碍，从而导致全身性慢性炎症和认知能力下降。b，作者以两种方式抑制EP2受体。首先，他们采用遗传学方法降低巨噬细胞和小胶质细胞中的EP2水平。其次，它们在药理学上抑制受体，但仅在外周。在这两种情况下，EP2抑制都能改善外周巨噬细胞和小胶质细胞的代谢功能，减少炎症并恢复认知能力。EP2的外周抑制导致小胶质细胞改变的机制尚不清楚（虚线箭头）。 Minhas和他的同事继续深入研究了老年巨噬细胞的新陈代谢。他们发现，相比于使用葡萄糖通过糖酵解或氧化磷酸化产生能量，这种巨噬细胞更倾向于以糖原（一种大的葡萄糖聚合物）的形式进行能量存储。尽管糖原通常用作燃料储备，但衰老的巨噬细胞尽管处于能量不足状态，但似乎并未使用该储备。 目前尚不清楚为什么衰老的巨噬细胞会储存额外的糖原，但树突状细胞（一种相关的细胞类型）会利用它们的糖原储备来促进其最早的炎症反应6。因此，可以想象衰老的巨噬细胞增加了糖原的储存，因此它们在急性炎症激活过程中可以增强免疫反应。与这个想法一致，众所周知，老化的小胶质细胞（脑巨噬细胞）已被引发-即，与年轻的小胶质细胞相比，对炎症的反应更加强烈7。Minhas和他的同事没有直接分析糖原存储量的增加是否能引发小胶质细胞启动。但是，这种可能性肯定值得研究，因为一些证据表明，老年大脑中加剧的免疫反应会导致神经退行性疾病7。 值得注意的是，也有证据表明小胶质细胞代谢功能异常在脑部疾病，尤其是阿尔茨海默氏病中起作用。在小胶质细胞受体蛋白TREM2中携带突变的人患阿尔茨海默氏症的风险增加了数倍。在小鼠中，TREM2缺乏会导致小胶质细胞代谢的破坏和阿尔茨海默氏病的恶化8。此外，小胶质细胞长期暴露于聚集的淀粉样β蛋白，这是阿尔茨海默氏病的标志，导致小鼠这些细胞中氧化磷酸化和糖酵解的分解9。在这两种情况下，增强小胶质细胞新陈代谢都会在小鼠模型中导致较轻度的阿尔茨海默氏病。 在败血症（一种因感染引起的过度炎症导致的疾病）中，PGE 2的水平也会增加9，长期的认知缺陷通常会发展7。在此，巨噬细胞进入一种称为免疫麻痹状态，其特征还在于通过两个氧化磷酸化的抑制和糖酵解1，10。因此，在脓毒症或衰老和神经退行性疾病期间巨噬细胞的细胞关闭可能分别是对过度或慢性免疫刺激的反应。从进化的角度来看，这种适应将是有益的，因为它将保护有机体免受可能引起组织损伤的过度活跃的免疫反应。但是，在生物体衰老的情况下，它似乎使大脑容易出现功能障碍甚至变性。在这些不同条件下，巨噬细胞免疫状态是否确实相似尚待研究。 Minhas和他的同事研究的另一个有趣的方面是发现，即使EP2抑制作用仅限于老年小鼠的周围（使用无法进入大脑的物质），大脑炎症也可以逆转并且认知功能得以恢复（图1）。 。这证实了先前的发现，即在大脑外部产生的免疫信号会影响小胶质细胞11，并且在败血症10之后和在阿尔茨海默氏病小鼠模型9中的小胶质细胞刺激大脑外部免疫细胞可以部分恢复外周巨噬细胞的代谢和功能。因此，越来越多的证据表明，在小鼠中，即使在疾病和衰老过程中，巨噬细胞仍对免疫刺激保持反应。 下一个挑战将是证明这种巨噬细胞可塑性也将在人类更长的寿命结束时得以保留，并且PGE 2 -EP2途径与人脑衰老和疾病有关。此外，在衰老动物中诱导最初的小胶质细胞关闭或使小胶质细胞恢复到年轻状态的免疫信号仍然未知。对它们的鉴定可以导致治疗多种疾病的治疗方法。 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学文章 使用文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nature

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科学家正逐渐掌握从胚胎到成年人体内机械力的作用。诸如斑马鱼之类的发育中的胚胎在生长时依靠物理力来雕刻它们。图片提供：Philipp Keller / HHMI Janelia研究园区首先，胚胎没有前或后，头或尾。这是一个简单的细胞范围。但是很快，平滑团块开始改变。球体中间的流体池。细胞像蜂蜜一样流动，占据了未来身体的位置。细胞片折叠折纸样式，建立一个心脏，肠道，大脑。没有挤压，弯曲和拉扯成长中动物的力量，这一切都不会发生。即使到了成年期，其细胞也会继续对彼此之间以及与环境之间的推拉关系做出反应。但是，在纽约洛克菲勒大学研究形态发生的发育生物学家艾米·谢尔（Amy Shyer）说，身体和组织的形成方式仍然是“我们这个时代最重要的，但仍知之甚少的问题之一”。几十年来，生物学家一直专注于基因和其他生物分子塑造身体的方式，主要是因为分析这些信号的工具容易获得并且一直在改进。机械力受到的关注要少得多。西班牙巴塞罗那的加泰罗尼亚生物工程研究所的机械生物学家Xavier Trepat说，但是只考虑基因和生物分子“就像您正在尝试只用字母的一半写一本书一样”。在过去的20年中，越来越多的科学家开始关注力学在各个发育阶段，器官和生物体中的重要性。研究人员已经开始定义细胞感应，响应和产生力的机制。他们通过发明定制工具和技巧，结合激光和微量移液器，磁性颗粒和定制显微镜来做到这一点。大多数研究人员正在使用培养皿中培养的细胞或组织来探测机械信号。但是有几个小组正在研究整个动物，有时他们会发现工作原理与孤立组织中明显的原理不同。这些体内伦敦大学学院的发育生物学家罗伯特·梅尔（Roberto Mayor）说，研究面临许多挑战，例如测量复杂组织中的微小力量，但它们对于理解力量在雕刻生活中的作用至关重要。随着少数坚定的科学家开始克服这些挑战，他们已经观察到了影响生物学的关键因素-从胚胎存在的最早阶段到生命晚期的疾病。从本质上讲，这些信息可能有助于科学家针对不孕症或癌症等问题设计更好的干预措施。“力量将在形状发挥作用的每个实例中发挥作用，”法国马赛发育生物学研究所的发育生物学家Thomas Lecuit说。从一开始就很强大在胚胎成形之前，它必须破坏细胞光滑球的对称性。在开始了解此过程的遗传和化学控制之后，科学家现在对力学有了更多的了解。巴黎居里研究所的生物学家让·莱昂·马特（Jean-LéonMaître）说：“机械力在发展中的作用逐渐显现出来。” 例如，随着哺乳动物胚胎产生其前，后，头和尾，诸如流体压力和细胞密度之类的物理特性是关键。马尔特（Maître）的小组研究了由早期小鼠胚胎组成的初始细胞团如何形成一个巨大的充满液体的腔，称为腔。随着该腔的充满，将成为胎儿的细胞在一侧推在一起。第一个对称性破坏事件可确保胚胎正确植入子宫壁，并控制胚胎的哪一侧将成为背部和腹部。尚不清楚的是胚胎如何产生和定位管腔（请参阅“发育压力”）。 资料来源：参考文献2当他们对过程进行详细成像时，Maître的团队发现了一些意外情况。“我们看到了这些小气泡，这些小气泡在电池之间形成，”Maître说。“它们是瞬态的-如果成像速度不够快，您就会错过它们。” 这些气泡中的流体来自围绕胚胎的液体，该液体由于外部较高浓度的水分子而被迫进入内部。接下来，研究小组看到了来自单个气泡的水，可能是通过细胞之间的间隙流动的，Maître认为是单个大管腔。研究人员通过观察跨越细胞间隙的蛋白质，证实了这种情况的发生，这些蛋白质彼此接触，将细胞紧密地粘在一起2。随着气泡的出现，这些粘附蛋白似乎随着细胞被推开而破裂。具有较少粘附蛋白的细胞更易于分离。Maître说，这是首次观察到加压流体可以通过破坏细胞之间的联系来雕刻胚胎。为什么胚胎会迫使细胞分裂以建立自身？他说：“这似乎效率低下，风险很大。” 他最好的猜测是，该策略的发展并不是因为它是解决问题的最佳方法，而是因为它“足够好”。他希望，该团队正在人类细胞中研究的对胚胎力学的进一步了解，可以帮助体外受精诊所确定要成功怀孕植入哪些胚胎。在后来的发育中，胚胎在另一个方向上打破了对称性，使头与尾区别开来。加州大学圣塔芭芭拉分校的生物物理学家OtgerCampàs追踪了斑马鱼（Danio rerio）胚胎中尾巴生长的过程。他的小组通过将负载有磁性纳米粒子的油滴注入细胞之间的空间来测量所涉及的力。然后研究人员施加磁场使液滴变形，以便他们可以测量组织对推动的反应。为了推动和拉动斑马鱼胚胎中的细胞，科学家将磁场中的磁滴（黄色）扭曲。图片来源：UC Santa Barbara的Alessandro Mongera和OtgerCampàs他们发现，长尾巴的尖端处于物理学家称为“流体”的状态，即细胞自由流动，受压时组织容易变形。科学家离尾端越远，组织变得越硬。坎帕斯回忆说：“我们知道它正在巩固，但我们不知道其机制。”细胞之间没有增加硬度的分子-没有分子构成结构基质-但是当研究人员测量细胞之间的空间时，他们发现它们在粘糊糊的尾尖中敞开，但更靠近头部。当细胞聚集在一起时，组织凝固。坎帕斯将过渡过程与包装咖啡谷物的过程进行了比较：谷物可以自由地流入袋中，但变得非常紧密，以至于装满的袋就像砖一样。他计划研究这种机制是否是其他胚胎结构（如肢芽）形成的基础。尽心尽意一旦发育中的胚胎自我定位，各个器官就会开始形成。新加坡国立大学的发育生物学家蒂莫西·桑德斯（Timothy Saunders）说：“从根本上讲，我们对任何内部器官的形成方式了解甚少。” （他指出，唯一的例外是肠道。）这开始改变。例如，桑德斯的小组检查了果蝇果蝇胚胎中的心脏形成。至关重要的事件是，两块组织聚在一起形成一根管，最终将成为心脏。每一块包含两种心肌细胞。碎片必须正确地拉上拉链，成对地配对，以使心脏健康。桑德斯说：“我们经常会看到失调，然后加以纠正。” “是什么导致了纠正？”事实证明，这是来自心脏细胞本身的一种力量。已知一种称为肌球蛋白II的蛋白质，它是使肌肉细胞收缩的蛋白质的近亲，在拉紧过程中会从每个细胞的中央流向其边缘。当时在读研究生的张少波（现正准备在加利福尼亚大学旧金山分校的博士后职位）想知道，肌球蛋白是否会产生对配对细胞产生拉力的作用，从而打破错配类型之间的联系。为了检验他的理论，Zhang用激光将成对的细胞切成薄片。牢房相互拉动，就像用剪刀剪断的绷紧的橡皮筋一样。桑德斯说：“我们可以看到美丽的后坐力。” 但是，当研究小组将缺乏肌球蛋白II的细胞切开时，“ mmph一切都没有发生”。肌球蛋白就像手指将橡皮筋拉开一样，正在从内拉动连接处的力。不匹配的单元格，其链接断开，将有另一个机会找到合适的伙伴。正如英国剑桥大学的研究人员在爪蛙非洲爪蟾的胚胎中发现的那样，简单的细胞增殖也可以发出信号，指示细胞正确安排自身的位置。由物理生物学家克里斯蒂安·弗朗兹（Kristian Franze）领导的研究小组已经知道，随着眼睛和大脑的连接，眼睛神经元会沿着由脑组织僵硬所定义的路径发出轴突（神经元用来相互接触的长投影）。 。眼轴突跟随较软的组织朝向正在发育的大脑的中央枢纽。为了确定该途径的形成时间和方式，该团队定制了一个显微镜，用微小的探针测量组织的刚度时，他们就可以同时观察体内的过程。弗朗兹说，他们看到轴突到达前大约15分钟出现了刚度梯度，弗朗兹说，他也是德国埃尔兰根-纽伦堡大学医学物理和微组织工程研究所的负责人。梯度是如何形成的？就像在斑马鱼的尾巴中一样，青蛙大脑中较硬的组织似乎含有更大的细胞密度。当研究小组阻止了正在发育的胚胎中的细胞分裂时，刚度梯度就从未出现过，而且轴突也找不到方向。用细胞填充空间似乎是指导神经系统接线的一种快速有效的方法。持续压力完全发达的动物在继续生长或应对疾病时也必须与力量抗衡。例如，当身体膨胀时，皮肤将生长以覆盖它。外科医生在乳房重建术中利用了这一点，在乳房重建术中需要更多的皮肤来覆盖计划的植入物。首先，他们插入一个“气球”，并在几个月内用盐水逐渐充气，拉伸现有的皮肤，直到生长出足够的新皮肤以用于第二次手术。但是皮肤细胞如何应对这种压力并繁殖呢？干细胞生物学家Mariaceleste Aragona在比利时自由大学（UniversitéLibre de Bruxelles）担任博士后，与CédricBlanpain合作解决了这个问题。她在小鼠的皮肤下植入了一种自膨胀水凝胶的小球。随着水凝胶吸收液体，最终体积达到4毫升，皮肤在其周围伸展。在植入水凝胶的一天之内，阿拉贡（Aragona）看到皮肤外层下的干细胞开始繁殖，提供了可以分化为新皮肤的原材料。但是，并非所有的干细胞都因这种拉伸而增殖。只有先前未定义的亚群开始抽出新的干细胞。“我们仍然不知道为什么，”现在在哥本哈根大学的阿拉贡（Aragona）说。Blanpain补充说，了解该系统可能会导致促进皮肤生长以进行外科手术重建或伤口愈合的方法。 组织的机械特性在异常细胞生长（例如癌症）中也起作用。Trepat说：“实体肿瘤比正常组织更硬。” 他说，部分原因是由于细胞周围多余的纤维网被称为细胞外基质，还因为癌细胞本身正在增殖。Trepat补充说：“僵化会使癌细胞更具恶性”，他说，如果科学家能够理解原因，他们就有可能设计出能够改变这些物理特性并降低癌症危险性的治疗方法。在一项相关研究中，洛克菲勒大学的研究人员确定了机械力，这些机械力解释了为什么某些皮肤癌是良性的而某些是恶性的。皮肤干细胞引起两种不同类型的癌症：不扩散到皮肤之外的基底细胞癌和浸润性鳞状细胞癌。每一层都压在下面的基底膜上，一层结构蛋白将皮肤的外层与较深的组织分开。良性基底细胞肿瘤很少会穿透基底膜，但侵略性较强的基底细胞肿瘤通常会逃逸而游走血管，并进入人体其他部位（请参阅“皮肤癌的机理”）。 来源：Ref.9干细胞生物学家Elaine Fuchs和Vincent Fiore与老鼠的皮肤一起工作时，发现良性癌症形成了一个更厚，更柔软的基底膜，该基底膜像向下压一样像手套一样包裹着肿瘤细胞。但是侵袭性肿瘤形成了更薄的基底膜。来自上方的力量也有助于浸润性肿瘤逃脱。鳞状细胞癌会形成一层坚硬的分化皮肤细胞，称为角蛋白珠。通过压在癌的顶部，珍珠帮助肿瘤像通过玻璃的拳头一样穿过脆弱的基底膜破裂。福克斯（Fuchs）说，在这项工作之前，研究人员已经假定，具有固定身份的分化皮肤细胞不会产生机械力。她说：“我认为这是最大的惊喜。”接下来，Fuchs和Fiore计划研究细胞如何感知这些机械力，以及如何将其转换为可能产生更多基膜或促进分化的基因表达程序。洛克菲勒大学的发育生物学家艾伦·罗德里格斯（Alan Rodrigues）说，这个问题-力和基因之间如何关联-是关键。这不仅是皮肤癌的问题。他说：“力学中的深层问题实际上是在思考它与分子之间的关系。”其他人也在调查此链接。勒奎特说：“不仅仅是，基因可以做任何事情，或者力学可以做所有事情。” “这将是两者之间有趣的对话。” 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学文章 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：nature

两项动物研究表明，限制饮食中支链氨基酸的摄入可通过调节mTOR信号传导途径来延长寿命。但是，在人们推荐这种饮食之前，需要更多的研究。饮食限制可以用作延长寿命的观念几十年来一直是衰老研究的核心。但是，饮食限制可能起作用的机制以及所涉及的具体营养成分尚不清楚。有两组人在《自然衰老》（Nature Aging）中写道，一种营养素，支链氨基酸（BCAAs）在果蝇1和小鼠2的衰老中很重要。他们的工作增加了我们对特定饮食成分对衰老的影响的理解，并将以前的观察结果整合到一个连贯的模型中。BCAA是亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸的三种必需氨基酸，人类无法合成，因此必须完全来自饮食蛋白。亮氨酸是“雷帕霉素的机械靶标”（mTOR）蛋白的有效激活剂，它是细胞生长和分化的关键调节剂。饮食中的蛋白质限制（导致亮氨酸和其他BCAA含量低）和mTOR的抑制均可延长动物的寿命[3,4]。在当前的第一篇论文中，Lu和他的同事们开始更好地理解限制饮食中的蛋白质延长果蝇寿命的机制。他们专注于雌激素，一种进化上保守的应激诱导蛋白，将氨基酸丰度与mTOR信号传导联系在一起5。 sestrin是抑制mTOR的复合物的一部分-当sestrin感知并结合亮氨酸时会释放一种刹车。作者发现，缺乏雌激素的果蝇不能对饮食中的蛋白质限制做出正常反应。他们在雌甾醇（精氨酸407）中鉴定了一个特定的氨基酸残基，该残基可感知氨基酸。在此残基中携带突变的果蝇的mTOR活性低于对照。它们还具有更长的寿命，并且可以防止高蛋白饮食对人的寿命造成负面影响。在第二项研究中，Richardson和collagues2提供了BCAA限制饮食对小鼠影响的补充数据。与之前的一项研究相比，他们观察到，在整个生命周期中，喂食BCAA限制饮食的雄性小鼠的寿命得到了显著延长，相当于饮食蛋白质限制的益处。有趣的是，雌性小鼠没有表现出BCAA或饮食蛋白质限制的寿命延长，如果BCAA限制在中年开始，对雄性小鼠的益处将大大减少。因此，两项研究共同指出mTOR是BCAA限制相关益处的主要介导者（图1）。图1老化的支链氨基酸（BCAAs）。 a:认为雌二醇蛋白与BCAA亮氨酸结合。当被亮氨酸螯合时，sestrin不能作为抑制雷帕霉素（mTOR）蛋白质靶蛋白的复合物（未显示）的一部分发挥作用。 b:Lu等人1报道，限制果蝇中的膳食BCAA可以增强雌激素对mTOR的抑制作用。降低的mTOR信号传导产生抗衰老作用。理查森（Richardson）等人[2]发现，限制BCAA对小鼠也具有抗衰老作用，支持这一途径对多种物种共有的观点。 Lu等。继续提供证据表明-至少在果蝇中-雌三醇介导的mTOR抑制作用通过激活肠内干细胞中称为自噬的细胞内循环过程来改善肠道功能。这些发现与大量文献很好地吻合，表明雷帕霉素对mTOR的直接药理抑制作用可增强自噬并延长寿命，并延长了模型生物在相对良好的健康状态下的寿命。然而，在小鼠中，雷帕霉素的作用似乎比BCAA限制作用更强，并且对性别的依赖性更低，这表明这些干预措施之间存在关键差异。对于这些差异，有几种可能的解释。例如，BCAA限制对mTOR的非依赖性作用可能抵消了这种饮食干预的某些益处，或者雷帕霉素引起的更有效的mTOR抑制作用可能对下游途径产生不同的影响。低碳水化合物生酮饮食，其蛋白质含量通常低于对照饮食，也可以增加小鼠的寿命和健康寿命[8,9]。在接受生酮饮食或饮食蛋白质限制的动物中，成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达上调，这与饮食蛋白质限制对长寿的影响有关。有趣的是，理查森等。发现初步证据表明，寿命更长的雄性小鼠终生的BCAA限制会导致FGF21上调，而寿命短的雌性小鼠则不会。 FGF21对mTOR信号传导的影响是复杂的，但是有证据表明在不同组织中都有激活和抑制作用。未来的研究应针对这两种饮食干预以及雷帕霉素对mTOR的直接抑制作用，探讨其重叠和不同的作用机制。总之，当前的研究提供了有关膳食蛋白质，尤其是BCAA增强进化上保守的长寿机制的机制基础的重要见解。一个清晰的图景显示，雌激素如何感测特定氨基酸以调节mTOR信号传导和自噬，从而在衰老过程中保留肠道干细胞的功能。尽管许多细节尚待阐明，并且mTOR的其他下游靶标可能与哺乳动物的衰老有关，但这些研究代表了向前迈出的关键一步。在过去的十年中，流行文化越来越趋向于人们应该采用延迟啮齿动物衰老的营养策略的想法。我们应该考虑限制蛋白质或BCAA作为健康生活方式的选择吗？流行病学数据支持蛋白质摄入过多与健康状况较差和死亡率增加有关的观点。但是，即使在患有慢性肾脏疾病的人中（蛋白质限制是一种受欢迎的临床干预措施），也不清楚蛋白质限制是否对死亡率产生影响12。还要注意的是，大多数人类证据表明高蛋白对健康的负面影响来自可能进食过多的人群。活动水平是动物研究中尚未解决的另一个因素。尽管是推测性的，但蛋白质或BCAA的限制对久坐不动的人与经常活动和经常运动的人产生的影响似乎大相径庭。也有其他考虑。遗传背景对于饮食限制的反应至关重要，采用相同的低热量方案可以延长某些小鼠品系的寿命，而在其他小鼠品系中则可以缩短寿命13。尽管去年发表的一项研究发现蛋白质限制对果蝇所测试的遗传背景的约四分之一有影响，但尚不清楚遗传变异如何改变饮食中蛋白质或BCAA限制对小鼠的影响14。还有证据表明，晚些时候开始的饮食限制可能会降低啮齿动物的利益，并在某些情况下导致过早死亡15。有趣的是，理查森及其同事的数据似乎暗示了这一点，他们发现，从16个月大（可能相当于人类50岁）开始对BCAA进行限制似乎导致约四分之一的女性老鼠早死。也许与此相关，年轻人的饮食蛋白质摄入与较高的全因死亡率相关，但是这种关系在65岁左右就相反，因此，较高的蛋白质摄入与较低的成年人死亡率相关16。综上所述，这些观察结果表明，尽管蛋白质和BCAA限制饮食是探索衰老基本机制的有力研究工具，但建议普通人群采用该饮食为时尚早。对于65岁以上的人或已经拥有健康积极的生活方式的人尤其如此。 点击：查看更多生物学文章 试用免费文档翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：nature

Research team demonstrates world's fastest optical neuromorphic processor研究团队展示了世界上最快的光学神经形态处理器by Swinburne University of Technology斯威本科技大学 Dr Xingyuan (Mike) Xu with the integrated optical microcomb chip, which forms the core part of the optical neuromorphic processor. Credit: Swinburne University of TechnologyXingyuan（Mike）Xu博士具有集成的光学微梳芯片，该芯片构成了光学神经形态处理器的核心部分。图片来源：斯威本科技大学An international team of researchers led by Swinburne University of Technology has demonstrated the world's fas