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　　来自侵入肿瘤细胞的细菌的蛋白质片段可以呈现在肿瘤细胞表面并被免疫系统识别。这一发现可能对癌症的免疫治疗有影响。　　安吉利卡·里默(Angelika B.Riemer) PDF版本人的肿瘤被微生物1定居，微生物1统称为肿瘤微生物群，可以影响肿瘤的微环境，例如，通过引起炎症或局部免疫抑制2。这可能导致人体免疫系统对肿瘤的反应方式发生变化，并可能改变对治疗的反应3。但是，肿瘤内细菌本身是否可以被免疫系统识别?Kalaora等人在《自然》杂志上撰文。图4显示被称为肽的细菌蛋白质片段被呈递给肿瘤细胞表面的免疫系统，并被被称为T细胞的免疫细胞所识别。该发现可能被用于癌症免疫治疗。　称为肿瘤抗原的分子可使免疫系统将肿瘤细胞与健康细胞区分开。每个细胞都包含抗原加工机制，该机制可使抗原衍生的肽通过细胞表面称为人白细胞抗原(HLA)的专门分子呈现给免疫系统。被免疫细胞识别的HLA呈递的肽称为表位。　　肿瘤抗原分为两大类：肿瘤相关和肿瘤特异性5。肿瘤相关抗原在正常组织和肿瘤中都有表达，因此不容易激活免疫反应。但是，如果增强了免疫反应，就有可能对表达抗原的正常组织产生有害的自身免疫反应。但是，由于通常在多种类型的肿瘤中和许多患有癌症的人中发现与肿瘤相关的抗原，它们可以成为广泛应用的免疫疗法的良好靶标。相比之下，肿瘤特异性抗原仅在肿瘤细胞上表达，因此是针对肿瘤进行特异性免疫攻击的理想靶标。一种亚型，新抗原是由肿瘤特异性基因突变引起的，因此新抗原通常是肿瘤特异性和患者特异性的。　　一种称为黑色素瘤的皮肤癌具有三类已知的肿瘤相关抗原，其细胞通常携带许多遗传突变，从而导致新抗原6发生的可能性很高。因此，已经在肿瘤抗原的发现和癌症免疫疗法发展前沿7 - 9。因此，Kalaora等人的观点是合适的。使用黑色素瘤样本来描述另一类潜在的肿瘤抗原。 　作者着手研究了9个人的17种黑色素瘤转移(当癌症从其原始部位扩散到身体其他区域时形成的肿瘤)的细菌成分。他们发现，在同一个人的不同转移灶中，有时在不同人群的样本中，细菌的组成高度相似。这一发现表明特定的细菌种类是黑色素瘤所共有的，这与先前的研究报道了特定于不同类型癌症的肿瘤微生物群1一致。作者还证实，这些细菌存在于黑色素瘤细胞中，而不是周围的细胞外微环境中。　　Kalaora及其同事继续研究了这些细胞内细菌的肽是否以与其他细胞内抗原相同的方式被提呈给免疫系统。为此，他们使用了一种基于质谱的方法，称为免疫肽组学，可以直接检测HLA呈递的肽。他们在样品中发现了来自33种细菌的近300种肽。在同一人的一个以上肿瘤和不同人的肿瘤中发现了几种肽。　　 接下来，作者问细菌肽是否真正由黑色素瘤细胞呈递，而不是由称为抗原呈递细胞(APC)的免疫细胞呈递，该抗原呈递细胞检测，吸收病原体并将其呈递给免疫系统的其他细胞。作者使用免疫细胞标记蛋白将细胞从两个黑色素瘤样品中分离为APC和肿瘤细胞。免疫肽组学揭示了两组细胞均呈现细菌肽。APC和肿瘤细胞均呈递了一部分肽段，这表明同一肽段既可以通过在APC上呈递而启动免疫反应，又可以成为对肿瘤细胞进行免疫攻击的靶标。研究人员随后发现，从黑素瘤中分离出的T细胞(可识别HLA呈递的肽)与已鉴定的细菌肽发生了反应，综上所述，Kalaora及其同事的研究结果表明，肿瘤展示的细菌肽可能是以前无法识别的一类肿瘤抗原(图1)。但是，仍然存在几个问题。作为真正的肿瘤抗原，已鉴定的细菌物种不应侵入非肿瘤组织，并且其肽不应出现在非肿瘤细胞的HLA上。如果检测到该表现，则该肽将不符合免疫治疗目标。此外，细菌肽似乎非常丰富(至少与已鉴定的黑色素瘤新表位的数量相比7))，为什么人体对黑素瘤没有有效的免疫反应?需要进一步研究肿瘤展示细菌肽与患者信息相结合，以阐明该肽的潜在临床作用。这些数据可能有助于研究人员为癌症免疫治疗方法选择合适的细菌靶标。　　 　　图1 | 由细菌触发的抗肿瘤免疫的途径。Kalaora等。4报告指出某些细菌可以从一种称为黑色素瘤的肿瘤中侵袭细胞。来自细菌的分子的肽片段通过称为人类白细胞抗原(HLA)的蛋白质呈现在肿瘤细胞表面。称为T细胞的免疫细胞识别并激活这些呈递的肽。因此，细菌肽可能是一种先前无法识别的肿瘤抗原-一种使T细胞能够将肿瘤细胞与正常组织区分开的分子。　　总之，由Kalaora等人鉴定的细菌肽。可能是免疫疗法的诱人靶标。由于细菌肽是“非自身的”，因此相对容易引起针对它们的强烈免疫反应，并且如果可以确定它们未出现在任何正常组织中，则无需担心自身免疫。因此，肿瘤展示的细菌肽可以作为人与人之间共享的肿瘤特异性抗原，这是一种罕见而有用的治疗组合，迄今为止仅在病毒诱导的肿瘤中可见，其中抗原表位可源自引起病毒癌的蛋白质5。最近的数据表明，肿瘤侵入的细菌可能是一个普遍的现象1，2。因此，Kalaora及其同事的工作可以为鉴定多种肿瘤类型中共有的肿瘤特异性抗原奠定基础。 　　点击查看：更多有关医学文章更多生物学分类文章使用文档翻译功能查看文档翻译使用教程　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：nature

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事件Horizon Telescope（EHT）协作，他们在2019年发布的黑洞中发布的第一个图像，今天是Messier 87（M87）Galaxy中心的大量对象的新视图：它如何看待偏振光。这是第一次天文学家能够测量极化，磁场的特征，这靠近黑洞的边缘。该图像显示了M87中的黑洞的偏振视图。线标记极化的方向，这与黑洞阴影周围的磁场有关。信贷：EHT协作当今，制作了一个黑洞的第一个镜像的活动地平线望远镜（EHT）协作，今天揭示了Messier 87（M87）Galaxy中心的大量物体的新视图：它如何看待偏振光。这是第一次天文学家能够测量极化，磁场的特征，这靠近黑洞的边缘。观察结果是解释M87 Galaxy如何偏离5500万光年，能够从其核心发射能量喷气机的关键。“我们现在看到了下一个关键的证据来理解黑洞周围磁场的行为，以及在这个非常紧凑的空间区域的活动如何能够驱动强大的喷流，这些喷流远远延伸到星系之外，”EHT偏振工作组的协调人、拉德布德大学的助理教授莫妮卡·莫斯西布罗德斯卡说在荷兰。2019年4月10日，科学家们释放了一个黑洞的第一张照片，揭示了一个带有深色中央区域的亮环结构

超硅酸和扭转染色质纤维之间的熵竞争通过伪拓扑结合的休蛋白来驱动回路挤出 RenataRusková1,2 和Dušanracko1，* 　　引文：Rusková，r。 RACKO，D.超硅酸和扭转染色质纤维之间的熵竞争通过伪拓扑结合的CONSIN驱动回路挤出。生物学2021,10,130. https://doi.org/10.3390 /Biology10020130 　　学术编辑：伊恩威尔和卡罗琳A.奥斯汀 　　收到：2020年12月3日 　　接受：2021年2月3日 　　发布时间：2021年2月7日 　　 版权所有：©2021由作者。被许可人MDPI，巴塞尔，瑞士。本文是在Creative Commons归因(CC)许可的条款和条件下分发的开放式访问文章 　　1 聚合物研究所，斯洛伐克科学院，DúbravskáCESTA3,84541布拉索夫，斯洛伐克; renata.ruskova@savba.sk。 2 塑料，橡胶和纤维(IPMFCFT)，化学和食品技术，斯洛伐克理工大学，81237 Bratislava，斯洛伐克 简单的简介：染色质动力学和染色质结构是聚合物物理学和活性生物过程的双向关系。由于对计算生物学和建模领域的研究，计算机模拟在研究这些复杂关系方面是必不可少的。现在普遍认为，在染色质的中间排序范围内发生的环状结构是通过涉及专门蛋白质(结构维持络合物或SMC)的环形挤出机制形成。虽然SMCS的电机活性很长一段时间，但最近发现了Cohesin的运动活性(戴维森2019)。虽然Cohesin的运动活动的证据缺失，但是计算机模拟发现了可以有效地驱动Loop挤出的其他机制，但计算机模拟已经发现了没有SMC的运动活动。这些机制考虑了通过渗透压转录驱动的环路挤出或熵驱动的环挤出。在以前的模型中，我们已经表明，通过在转录期间形成的perectoneme，可以在机械上按压携带手铐构象的休蛋白，在手铐的接头部分上施加压力。在当前的工作中，我们使用粗粒化分子模拟来进一步探索由超录制驱动的挤出，同时采用更低的超级超录。此外，最近的作品有利于辛酸在纤维上的非拓扑结合，这将解决一系列拓扑问题，同时绕过坐在DNA上的其他分子机械。我们通过计算机模拟显示，超卷绕可以驱动环路挤压而不利用机械推动Cohyin手铐的接头部分。因此，该工作解决了分子生物学中的当前问题，并采用了研究中的先进方法和原始解决方案。 　　 摘要：我们提出了一种用于休尼蛋白介导的环形挤出模型，其中环路挤出通过超硅酸纤维和扭转的染色质纤维之间的能量差来灌注。通过不同的阴性摩擦在Cohonein环和染色质纤维之间的施加摩擦来控制不同水平的阴性超级含量。通过与TOP1相关的RNA聚合酶产生负超级卷的速度保持恒定，并且对应于每秒10个转动。该模型通过粗粒分子模拟测试，在普通纤维和周围介质的2至200倍之间的各种摩擦范围内进行测试。较高的摩擦允许积累的超级煎锅，而产生的挤出速率也增加。所得对给定范围的研究摩擦的挤出率在1至10kbps之间，但观察到高摩擦处的速率的饱和度。计算出的联系地图表明在较低水平的超录体中获得的定性改善。数学方程的配合定性地再现了从仿真获得的超级录的环尺寸和水平，并支持所提出的熵驱动挤出机构。 Cohesin环在纤维上伪拓扑上束缚，该模型表明拓扑结合不是必需的。 关键词：DNA;染色质;聚合物;分子动态;粗粒模拟;超级录;环挤压　　 　　　　1. 介绍 　　DNA是一种高度结构组织的生物聚合物，允许活细胞中遇到的高水平压实[1]。从其双螺旋结构开始，可防止分子绕其轴线自由旋转，进一步缠绕蛋白质，产生称为核蛋白的DNA蛋白质复合物[2]。核体是染色质的基本构建块。结果，染色质更准确地看到比分子更准确地看到纤维。每单位长度DNA的核体的数量因生物体对生物而变化[3]。通过接头DNA分离核体，接头DNA的尺寸在扭转刚度方面确定染色质纤维的生物物理性质[4]。 　　此外，在更高水平的组织中，染色质纤维形成环。首先在20世纪70世纪70世纪70年代末端观察到循环的溶解中期染色体，其显示出约100kb的环蛋白支架[5]。在20世纪80年代初提出了一种形成这些环的第一广义机制，而提出了在环形成中参与的专用蛋白质复合物的存在[6]。自20世纪90年代以来，我们已知三种称为结构维持的蛋白质或SMC，能够进行这种作用，即凝结I和II和Cohyin[7]。在2010年代初期，通过克莫摩尔组构象捕获方法，Hi-C的方法确认了环间染色体中的环的存在[8-10]。观察到的接触概率的区域进一步被命名为拓扑关联结构域(TAD)可能是由于与细菌染色体中长期存在的拓扑结构域的相似性。如今，SMC在来自细菌对人类生物体的环形成和染色体组织中的作用通常被接受[11]。虽然SMCS的电机状活动的直接证明是待处理的，但它已经规范了很长时间，并且由Marko等人提出了第一个模型。 2012年[12]。多次实验表明了凝结夹蛋白运动活性的证据。较少，最终由Dekker等人提供第一个直接证明。通过使用荧光显微镜的视频记录，显示由Coninsins[13]显示不对称的环形挤出。 Cohesin的电机活性是一个更复杂的故事，并且只有最近的论文在脱蛋白DNA中显示出弱的运动活性，并且在体外实验中存在蛋白质载体Nipbl [14]。随着时间的推移，出现了几种用于蛋白质介导的回路挤出机制的机制，其中蛋白质可以作为活性电机起作用，其中仅通过粗粒模拟仅少数少数已经进行了建模和模拟[15]。在其他机制中，现有模型提出了蛋白质和蛋白质的起伏作用 　　通过转录[16]或通过渗透压驱动的挤出方法[17,18]。 　　在转录驱动的环挤出的情况下，我们提出了一种模型，其中在转录期间产生的超级卷轴从Cohonein环的一侧积聚，这是Cohyin [19]的染色质纤维夹杂物的有利图片之一。模型中的童宾戒指拓扑地以手铐的形式拓扑上拓扑。通过推动的超级卷轴推动手铐的关节部分，移动环并挤出环。被证明的模型在模拟对称和不对称环挤出方面是成功的，并且它足够快，以模拟每秒千克底对的生物学相关速度的挤出。同时，它解决了沿着超录的梯度自然移动的运动方向性的问题，从回路内的超录到域的边界。该转录也是在细胞中自然发生的过程，因此为环路挤出后的驱动力提供了优雅的解释。 US早期考虑的转录驱动环挤出的模型[20]，涉及通过转录诱导的超铜诱导的染色质纤维直接推/挤压核苷酸纤维。在我们之前的工作[20]中，我们还考虑了所需的整个超级锆循环以重组的情况，因为它通过与坐在所形成的环基底部的CTCF蛋白质接触来阻止植入的CTCF蛋白质[20]。在这里，考虑到超级硅酸和扭转染色质纤维之间的熵竞争导致环路挤出的模型，我们集中了在生成相对简单的环路形成TAD的情况下。众所周知，众所周知，在活性基因[21]的启动子附近，在转录开始之后，Cohesin环分开该区域，其中超录的区域可以通过相关的DNA拓扑酶的作用放松。用CTCF在TADS边界[22]。在我们目前的模型中，我们专注于考虑一种转录RNA聚合酶的最简单情况，以恒定速度进展，并且不会处理如此有趣的问题，因为如果我们有两个会聚或发散聚合酶会发生这种情况。 　　在过去两年中发现的范围中，我们对Tran-Scription驱动的环路挤出的计算模型需要与最近的实验结果进行调和。首先，我们以前的模拟中遇到的超级录最终变得非常强大，这尚未在人染色质中实验实验观察;此外，这种密集的超级录制将导致观察在接触贴图上的抗对角线特征，这是不希望的。其次，也许更重要的是，Davidson等人的作品。 [14]和Kim等人。 [23]表明，休肽在最伪拓扑上或非拓扑上以最伪拓扑或非拓扑纤维结合，因此转录驱动的环挤出不应利用在Cohesin手铐的接合部分上推动。非拓扑结合还为避免通过实验最近观察到的分子机械的蛋白质或SMC的葡萄蛋白或SMC的最简单的解决方案[24]提供了避免了分子机械的简单方法[24]。 　　因此，纸张的目的是展示转录驱动的环路挤出的模型是否可以根据新的实验发现，以及转录仍然可以在较低水平的超录和休宁装载时驱动环挤出的时间以非拓扑方式在纤维上。最后但并非最不重要的是，我们表明这种环境中的转录驱动挤出仍然能够在生物学相关的时间来控制环路挤出，并且其机制可以通过与环路挤出的熵模型找到相似度来解释。 　　2. 材料和方法 　　我们在可伸展的模拟包装中对柔软物质进行了粗粒的分子动力学模拟[25,26]。该模型由几个关键组件组成。首先，我们使用圆形串珠链具有扭转刚度，以挤出染色纤维的一部分。使用圆链以代表染色质纤维的原因是消除聚合物末端的尺寸效应和效果。染色质纤维的一个珠子对应于σlj= 10nm，其含有400bp的DNA缠绕在两个核体[27]和〜70 bps的接头DNA。我们的串珠链的总尺寸为150个珠子，其表示较小的60kbp循环。珠子通过强烈的谐波电位束缚，并且安装了以排除排除的体积的完全排斥的相互作用电位。此外，我们施加弯曲刚度Kb = 5，使纤维持续长度为50nm [28]。典型的串珠链模型没有扭转刚度。为了将扭转刚度包括到模型中，我们包括额外的虚拟珠子，该虚拟珠子没有排除的体积相互作用，并且仅展示具有周围介质的流体动力阻力γ。这些额外的珠子相对于染色质链的主轴连接，它们设定为γ=γr= 1。随后，这些围绕围绕扭转电位互锁，该扭转电位为扭转变形产生能量惩罚。在我们之前的工作中可以找到如何建立具有扭转僵硬的聚合物模型的参数和详细程序，并在我们之前的工作中找到[29-31]。 　　此外，为了模拟Cohesin环，我们使用较小的串联螺纹以伪拓扑方式拧在圆形染色质链上，用单环与两个纤维一起形成。环由14个珠子组成，每个珠子表示10nm。这使蛋白质的最大尺寸在约50nm长的杆状配置中，在实验报道的10和20nm之间的纤维上螺纹上的开口的尺寸为[32]。为了模拟咖啡蛋白和染色质纤维之间的摩擦，水动力阻力γ(XC)=γc的虚拟围绕珠粒和相邻的真实珠子是 　　对于在环的内横截面中发现的特定珠子的增加，沿着模拟光纤定义为XC。在模拟中，我们调查了增加阻力γc对累积超录和环路挤出速度水平的影响，而我们使用γc的值在比实际珠粒γr= 1的拖动大的2到200倍之间。要在光纤上加载环，我们使用了Bonato等人描述的修改方法。[33]。首先在折叠的手铐构象上围绕装载珠子(XC= 0)定位，其缠绕在纤维周围的两个珠子的两个环。在下一步中，重新安装咖啡蛋白的弯曲刚度，从而导致折叠的手铐配置的开口。除了这些初步步骤之外，还除去了产生手铐配置的接合部分之间的珠子之间的键。同时，Cohesin环和装载珠之间的排除体积相互作用增加到3σB(同时在1σB处保持纤维珠子之间的排除体积)，以防止伪拓扑螺纹环从链条滑动。排除体积的增加的尺寸可以代表RNA聚合酶+TOP1电机的增加，这在纤维上装载后，开始在环后面的超级录制。表S1中提供了具有我们粗粒模型中采用的相互作用参数和模型方程的珠子设置的概述。 　　与古典串珠式型号相比，我们模型中的另一个先进特征是表示引入负超细量的有源生物分子机的电动机。概念上，该电动机由与TOP1 TOPOISOMERASE相关的RNA聚合酶组成，所述拓扑酶消除正超级录制，留在系统中仅留下负极超芯片的助焊剂[34]。在以前的作品中，我们显示了两个电机的实施，以恒定的速度和恒定力引入负超级录制[30]。在本模型中，我们使用电动机引入负面超级录，恒定速度为每秒10个转换。 　　在我们的模型中实现的一个新功能正在移动缺口的刻痕，允许释放超录。这些放置在移动的Cooin戒指之前放置了一个珠子。我们已经实施了该特征，以消除模拟的尺寸效果，并结合一个假设，即通过TopIIB的TAD边界在TAD边界处快速地放松的超录的假设[22]。 　　为了校准我们的模拟时间单位，我们使用与我们在超级录制上的工作中的工作方法类似的方法作为DNA的衰退的驱动力[35]。我们首先进行了一系列模拟，以找到模拟电动机的旋转速度，其中γc=γr= 1，即在池内和纤维之间没有过度摩擦，并且未观察到超录的积累。我们在每36,000个集成时发现了我们的电机一次。随后，我们在非常长的仿真运行中观察到非常长的模拟，并且没有观察到池内环的视觉扭动或明显推动。我们的集成步骤设置为Δτ= 0.0025时间单位，一个完全旋转花了90个时间单位。接下来，我们确定了关系模拟时间单位与DI SeTefano等人使用的方法之间的模拟时间单位和物理时间。这样的时间单元对应于Stokes的时间τ=6πησ3/ kbt =4.5μs*η，其中η是周围介质的粘度[36]。为了每秒获得10个轮换，我们认为周围介质的粘度是纯净水的240倍。该值是合理的，因为在实验上报告了活细胞中的分子吹拍存在的粘度值，纯水的220,000倍[37]。 γC= 2γR的最长模拟需要三周时间才能模拟，并且最短的时间，γC= 200γR的运行，花了大约两天。通过使用增加的粘度来校准有助于节省计算时间并使通过摩擦速度更快地进行摩擦介导的环路挤出的模拟。 　　此外，我们采用了计算分析工具来计算挤出的循环中的扭曲和扭曲先前[38]。 　　3. 结果与讨论 　　3.1. 粘着剂施加的摩擦力控制毛圈的挤出速率 　　正如我们在介绍中提到的那样，目前有几种现有机制驱动环路挤出。最近发现Cohesin可以表现出弱的电动机，积极挤出染色质纤维。在NIPBL装载机存在下，该活性在体外实验中显示了剥夺DNA的体外实验[14]。在使用的能量方面相对较弱，但在2.1kbps的挤出速率方面，这种电动机活动相对较弱[14]。除了Cohesin作为电机的经过验证的能力，还有其他不同的机制，提出有效地挤出纤维并因此能够增强挤出[16-18]。这些包括纯粹衍射回路和转录驱动的挤出。在我们以前的转录驱动挤出模型中，我们表明，转录过程中产生的超级卷积可以非常高效，强大用于挤出环[18]。然而，我们之前的模型本质上预期的Cohonein环的手铐构象和机械推动了手铐的关节部分上的新出现的超级卷轴。因此，我们想测试具有转录诱导的超级录的模型是否仍然可以增强改性条件下的环路挤出。在这些条件下，休蛋白由具有两个纤维的单环表示，但仍然在环和纤维之间诱导摩擦。纤维和休蛋白之间的摩擦水平旨在用于控制积累的超录的水平，并且可能是环挤出速率。尽管可以通过改变电动机的速度来控制超级录的水平，但超录的产生速度是通过RNA聚合酶产生的每秒约10转的生物固定参数[39]。因此，我们假设改变产生超级录制的电动机的速度是不正确的。我们考虑改变Cohesin和纤维之间的摩擦作为最佳选择。 Stigler等人的实验工作。表明这种摩擦可以非常高，使得Cohesin的自我扩散在没有主动过程的帮助下，在生物学上合理的时间内有效的环路挤出需要太长的时间[40]。另一方面，Co的摩擦和纤维之间的摩擦不仅会通过影响纤维的轴向旋转而改变超级录制，而且还将施加更高的粘性和纤维的互平移运动，即环的扩散。这使得摩擦与池中的累积和共同扩散之间的关系相当不普通，并且需要被模拟探索。 　　这决定了模拟中的第一步，当构建模型之后，我们通过施加的池内和纤维之间的不同摩擦进行了一系列模拟。这些模拟在挤出速率作为摩擦的函数方面表现出明显的效果和系统依赖性(图1A)。首先，我们观察到通过使用所谓的伪拓扑结合中的纤维的单个环来挤出环挤出[14]。在下一步中，我们使用模拟时间评估了循环的大小。计算出的循环大小L相对于模拟时间导致循环挤出速率，我们稍后在讨论结果中显示(图3)。从模拟中，我们观察到，在从电动机朝向由圆形串联环的域的方向上向圆形串联的磁盘的相对侧向远离串珠，沿着圆形串联表示的域的相对侧，沿着圆形串联的侧面的相对侧，绕环的持续运动方向地挤出。链。这种定向运动即使对于在γc=2的水平施加的情况下施加的非常低的摩擦而占上风。在池内和光纤之间非常高的摩擦的情况下，运动更加直接，循环尺寸的瞬时值的波动得多图1b)。挤出也变得非常对称。在模拟中最高γC的情况下整个环的挤出时间比最低γC=2快15倍。在采用低γ的情况下，挤出变得更加随机和不对称。仿真还表明，当γc从2〜20的增加速度升高4次时，环挤出速率对摩擦的依赖性饱和饱和，但进一步增加了γc的10至γc= 200倍速度挤出2次。这表明存在最佳摩擦的值介导环挤压，之后环挤出速率达到其最大值，后来较高的摩擦，挤出可能会降低甚至停止。然而，在我们的模拟中，我们不会探索高的摩擦，因为这需要减少集成步骤，并且在计算时间方面会使模拟不可行。 　　 　　(a) (b) 　　图1.环路挤出的模拟。 (a)回路尺寸显示为Cohyin环和染色质纤维γc= 2,5,200和200之间的四个摩擦设置的时间依赖性。图表表明环路挤出率增加，摩擦较大环的位置。红线显示通过提出的差分方程系统的数值求解来获得的配合来描述熵驱动挤出的过程(方程(1)和(2))。(b) 在它们的尺寸方面，循环各个臂的环形挤出的进展被计算为环在臂上的位置和电动机的位置的差异。该图表明挤出变得更随机，用于γC的较低设置，使挤出也更加不对称。 作为施加摩擦的函数，在挤出回路内的超煎料的积累中也发现了差异。我们在挤出回路内评估了挤出回路内的超级录，而超级录的数量和密度(图2)。为此，我们计算的挤压环中的卷曲和扭曲，该挤压环绕在染色质纤维上的幼枝上的核苷酸纤维的位置χc界覆盖。计算的扭曲和扭曲的总和根据富勒的定理提供了链接数ΔLK的值[41]。这可用于计算SuperCoiling的密度为σ=(LK LK0)/LK0 =ΔLK/ LK0，其中LK0是缓和状态的连接数，并且在这里，它将对应于松弛DNA的匝数的数量LK0=〜40转束[42]。在挤出回路期间，通过纤维的弛豫部分的流入来宽松地放松环路中的超级录制，而且通过纤维的轴向旋转来通过轴逸出通过环。在模拟期间，执行从几十到数百个电动机的旋转。这与循环的大小一致，即60 kbp;因此，整个纤维的挤出应该花费10多秒钟的时间。以每秒10个转率的速率引入超级录制的聚合酶的总旋转数量应为数百个。计算的链接号表示，在大伽马的情况下，放宽约87.5%的旋转。在具有低γC的模拟的情况下，由于轴向旋转以及将超级硅酸盐部分的超级滤育物流过池内环的染色蛋白中的超级螺旋部分中的超级涂层溶解到环中，回路均损失高于99%的旋转。链接号的波动在其幅度方面主要来自扭曲的波动。在具有较低设置γC的系统的情况下，整体波动更加强烈。在摩擦较低的情况下，超录的积累具有强烈的非平衡特征。另一方面，在更大的摩擦力的情况下，　　超螺旋的积聚强烈地限制了轴向旋转引起的超螺旋的渗出，而超录的电机与幼耳的位置梯度快速重新建立，产生线性依赖性Δlk随时间推移。 　　 　(a) (b) 　　图2.超级录的模拟。(a)图表显示了白色公式ΔLK=ΔTW+ΔWR的链接号的累积。链接号的累积显示为在Cohyin环和染色质纤维γc= 2,5,20和200之间的四种摩擦设置中的时间依赖性。(b)作为σ=获得的超级录制的密度ΔLK/L.红线是由求解描述超级录制的差分系统的辅助系统，其具有由池内位置限定的移动可渗透的边界。 　　3.2. 转录驱动环挤出的数学模型 为了理解和解释在模拟中看到的挤出机制，可以想到纤维的超硅和扭转部分的熵竞争。奥兰蒂尼等人研究了类似的问题。对于用Sliplink分离的圆形聚合物链上的两个竞争结[43]。在本文中，作者表明，增加应对颗度的拓扑复杂性降低了聚合物的构象空间。因此，具有更复杂的结的分子部分试图通过通过由Sliplink分开的边界拉动较大的聚合物来增加其熵。因此，在一个类比图像中，人们可以思考压实的超底环，试图通过通过池蛋白环拉动纤维的宽松部分来恢复其熵。然而，用于纤维超级钻井和扭转部分的竞争模型对模拟的困难造成更多困难。这是因为，与奥兰蒂尼等的问题不同，我们的系统不是拓扑限制。超级录制可以通过轴向旋转逸出。即使我们通过摩擦限制轴向旋转，Cohesin的扩散运动仍然可以有效地从挤出回路中擦除超镀。因此，需要考虑更复杂的动力学均衡。在动力学平衡的情况下，电机连续引入超级录。在该模型中，内在的最小能量点是池内坐在聚合酶的位置时。然而，由于代表聚合酶和Cohyin环之间的珠子之间的排除体积的增加，这是不可能的。因此，系统降低其能量的唯一方法是通过从转录部位前进的Cohesin环，这将纤维的松弛部分诱导进入环路。这导致能量下降;但是，超级录上很快补充;因此，CoInin再次移动以获得新的能量最小状态(视频S1)。以这种方式，通过Cohesin运动挤出环，其遵循最小能量路径 为了对该图片进行数学描述，可能需要描述沿纤维超螺旋的非平衡演化。为此，我们使用了非平衡扩散的Fick第二定律，并按照Brackley等人的建议平衡了沿纤维的超卷曲。在他们的超卷随机模型中[ 44 ] 　　其中σ表示沿着距离X的超级录的密度，距离X的距离X表示在模拟链上和模拟时间τ上表示。尽管这里的超录的扩散性在此表示为位置Dσ(x)的变量，但其在沿光纤模拟中的围绕围绕围绕围绕围绕围绕围绕的γr的值相同，并且为所有x设置为γr= 1除外Cohesin XC的位置。该值在Cohesin XC的位置增加，使得DC=Dσ(XC)=KBT/γc=DσγR/γc，具有ε= kbt = 1。 最初，在时间τ= 0时，纤维是扭转的松弛σ(x，τ)= 0.对于次τ> 0，在数学上连续地引入超级录制的X = 0的位置在哪里，被视为边界条件的设置(∂Σ/∂T)生产速度为Σp= 10次旋转。该等式在区域X C <0，XC>内求解，该XC<0，XC>表示环的尺寸。因为Cohesin的运动是我们所提出的模型中最突出的特征之一，所以这需要包括在解决方案中。因此，我们需要描述Co的运动，并解决超级录的扩散作为移动边界集的问题AS(∂Σ/∂T)x=Xc=Dσ(∂σ/∂x)dσ(xc)(∂σ/∂x)[45]。Cohesin的运动可以通过覆盖Langevin方程的位移方程来描述，在这里我们忽视了等式的嘈杂部分。 　　点击查看：下部分内容 更多生物学分类文章 更多医学分类文章 使用文档翻译功能 　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 　　来源于：mdpi

　　　超螺旋和扭转松弛染色质纤维之间的熵竞争通过伪拓扑绑定的粘着蛋白驱动环挤出。查看：上部分内容等式右侧的术语最初描述了在场中移动的颗粒的能量电位的变化。 γC反映运动期间能量的耗散。应当注意，光纤和环之间的摩擦值不是模拟的结果，而是被引入到模型中的参数设置。模拟从第一个原则开始的摩擦将需要就业的就业，并且它将遇到从问题的计算复杂性开始的几个问题[46]。最近进行了具有可比大小的染色质纤维的原子计算机模拟，而83 kbp的系统由10亿原子组成[47]。然而，由于使用100万CPU，因此只有可能的仿真才能，而实时的秒或分钟的时间尺度远远超出原子模拟的范围，因为我们无法利用粗粒度的时间单位。如果能够承接这种数量大小的模拟，则可以探讨摩擦系数，作为依赖于休蛋白环质量，其流体动力阻力等的测量性能，其是等式(2)的一部分。相反，在我们的模拟中，我们探讨了Supercoiling和Loop挤出率的行为，了解广泛的摩擦，这是参数设置。因此，环本身可以甚至是固定的，并且我们仍然可以获得对给定的摩擦设置的相同模拟。采用的广泛摩擦是基于Stigler等人的实验工作的合理性。 [40]，这表明摩擦可以非常高。物理上，摩擦从表面粘附，表面粗糙度和变形的组合产生。基于Stigler等人报告的结果。 [40]，由于存在单独的核体，核心阵列和其他蛋白质障碍和机械，染色质的分子表面似乎非常粗糙。在我们的模型中，我们假设由摩擦参数γc的给定平均设置表示的障碍物的均匀分布。然而，原则上，串珠模型还提供了在由串珠模型中使用的特定粗粒粒度给出的分辨率内实施特异性特异性摩擦的可能性。这将是有趣的，例如，调查效果由于染色质折叠引起的摩擦局部调节以及蛋白质/ DNA调节中心的存在，例如在微型接触图上鉴定的蛋白质/ DNA调节中心的存在[48]。与此同时，我们认为等式(2)的正确术语是与超级录制的能量下降相关的内部能量的变化，这是一旦Cohonein在运动中进步一旦进入循环的新的轻松部分。在我们的数学模型中，我们假设Cohonein运动诱导的超级煎锅暂时的能量推动幼耳运动和环路挤出。超级录板的能量可以表示为U =K.ΔLK2，其中常数K表示纤维力相互作用的能量，例如粘合拉伸，角度弯曲和扭转柔性[42]。　　描述非平衡扩散的二阶微分方程对于仅对有限的问题组进行分析解决方案是无贡力[45]。因此，需要在数值上提出上面提出的具有上述移动边界的微分方程系统。等式求解并装配在环尺寸上并沿着模拟轨迹获得的连接数。参数dσ和k通过串联拟合在所有轨迹上均匀，具有特定值γc。拟合依赖性在图1和2中示出，以及通过粗粒模拟获得的环尺寸和链接数。通过一个环的两个纤维获得模型参数的值。随着我们的一组方程在一个侧面的一个尺寸中对一个尺寸进行了一个问题，在另一侧的休闲素边界上，因此应该减半所获得的系数，以便适当地掌握穿过由单环拥有的两根纤维发生的事实。如Bonato等人在论文中下划线。，使用类似的数学建模方法来描述沿着纤维的幼耳环的运动，数学治疗的这一方面没有定性地影响结果[33]。　　对于Supercoiling的扩散性值，Dσ=1.6的差异值良好，与Forte等人这样的编织聚合物的perectoneme动态研究获得的值。 [49]。在他们的研究中，作者观察到扭曲的动态比扭曲的动态更快，而所得分离的扩散性是DTW= 2.0和DWR = 0.1，使超级录的扩散性作为加权平均值，每个基于贡献系统是适应稳定的本谱或直链构象。在我们的模拟中，我们还看到ΔLK的波动在更大的扭曲波动波动中受到更大的影响，这意味着扭曲的动态更快。另外，我们注意到，从变换σ2/τ获得的实际单元中超级录的扩散性将远大于Dekker等人观察到的整个perectonemes的扩散性。d = 0.1kbp2/ s[50]。然而，Supercoiling沿着纤维的扩散性与实验观察到的DNA的预期旋转迁移率均匀，该旋转率是每秒数千次旋转[51]。如从模拟中观察到的，在数学建模的情况下，在大伽马的情况下，沿着纤维沿着纤维的超磁性梯度的平衡状态相对快速地重新建立了咖啡蛋白的每次运动后，随着COLENIN限制损失的高摩擦超录(视频S2)。结果，环路的平均超级录的值随时间相当线性而增加。另一方面，在低γ的情况下，随着由Cohesin形成的半透边界允许通过轴向旋转到更大程度(视频S3)的半透边界来更依赖于纤维的梯度更依赖于纤维。结果，ΔLK的平均值开始在环路挤出的后期阶段更强烈地增加。这与预期相一致，在无限的长环中，超级录板的平均密度将接近由聚合酶引入的转弯比率与平均环路挤出速率。另外，我们想强调，本节中呈现的数学模型的目的是不提供完全定量的处理，以精确地描述体内的环路挤出;相反，我们旨在在模拟数据之间的定性协议方面提供额外的支持，并从基于Cohyin环和染色质纤维之间致摩擦介导的转录驱动的环挤出的所提出机制的数学模型来提供额外的支持。　　3.3. 朝向熵驱动的环路挤出，渗透压和其他模型对于值k，超级录制的能量常数，我们获得了kSim= 3.4 103的配合的值。每只臂的减半值为1.7 103，类似于voldodskii给出的能量常数的值作为k =1100，它被称为无量纲常数[52]。另一方面，指出常数的尺寸可能是每BP [42]。在我们的情况下，我们在等式两侧的无单位珠子方面使用任意单位;因此，单位的变化不会改变从拟合中获得的常数。由于我们模型中的力场的内部设置，能量常数的装配值的差异很可能是由于我们模型中的力场的内部设置，并且可以在未来的工作中得到改善。为了解除对挤出作用的其他力量的贡献，需要进入能源术语的更详细描述。例如，Bonato等人。已经表明，染色质刚度和压实在增强扩散环挤出方面发挥着关键作用[33]。在它们的模型和随后的数学描述中，他们提出了循环的内部能量的变化遵循等式U(XC)/ KBT = 8LP / X2 + C日志(XC)，其中等式右侧的第一项表示由于环尺寸的增长，所降低的染色质刚度导致的能量惩罚，第二项代表循环的熵成本。当这些术语被添加到通过超铜u =K.ΔLK2的能量(等式(2))的能量给出的能量术语时，K降至1550的拟合值(C= 0.03);然而，拟合的质量保持不变(图S1)。通常，将更多术语添加到功能上降低自由度，并且如果没有改善，则保持相同的质量。另外，人们可以思考以支持环挤出的其他能量贡献，例如在模拟的早期阶段中打开Cohesin环的折叠构象。一方面，将扩散模型使用的能量功能掺入我们的模型提供了一种用于合并两个模型，其既通过熵机构提高了环路挤出的两种模型。另一方面，提供由弯曲，伸展，展开仅作为恒定速度，即无限能量电机等的池内，展开Cohesin的能量术语和去耦能量贡献的严格描述超出了恒定速度，即无限能量电动机等的范围本文。此外，我们工作中的粗粒度和博纳等人的水平目前不同，这与结果的直接比较是复杂的。因此，我们打算表明所提出的机制仍然能够以不同水平的摩擦，累积的超录和非拓扑结合的互联器驱动环路挤出，并且通过数学描述支持的概念证据模拟。随着能量术语∂U/∂X是化学电位μ的定义，通过化学势的变化驱动的环路挤出可以被认为是熵过程。通过在缓和侧上的超粒子侧和μ(σ= 0)上的移动休闲侧，μ(σ，p +π)确定的界面上的化学电位的差异对应于渗透压的定义。因此，当界面上的浓度差驱动溶剂进入浓缩相时，可以想到渗透过程的类比。在我们的情况下，溶剂将由纤维的松弛部分表示，该纤维“溶解”挤出回路内的积聚的超卷轴。染色质纤维的相似流量在通过渗透棘轮[53]的环形挤出机理中的作用，其中纤维“溶解”纤维上的Cohesin环的浓度。 　　3.4. 生物学背景和影响　　如前所述，现在，涉及涉及专用蛋白质存在的环路挤出机制的环路及其形成。对SMC蛋白和机制可以进行挤出的作用，已经实现了不太达成的共识。我们现在知道Cohesin能够自动运动运动活动。这在CA消耗的ATP能量方面显示出相对较弱。每秒每粘着蛋白1.7 个ATP分子，但在挤出速率方面非常有效，2 kbp [14]。另一方面，在通过实验所示的Cohesin的电机活性之前，可以增强环路挤出的其他生物和生物物理方法是通过计算机模拟发现[16-18]。在转录驱动的环挤出的情况下，已知RNA聚合酶是最强的生物分子电机之一[54]。正如我们之前所示的那样，RNAP+ TOP1复合物产生的负超级卷轴可以是在环路中保存的高水平超录的环路挤出的非常有效的驱动力[16]。在第3.1节中，我们表明，即使通过轴向旋转连续放宽到低水平的大部分，所产生的超录的能量仍然代表驱动环路挤出的有效力。图3A示出了作为染色蛋白纤维和尼蛋白环之间的每种摩擦的摩擦设置的平均值获得的环形挤出速率为γC= 2,5,20和200的摩擦纤维和尼蛋白环的每个设置。环形挤出率被示为作为施加摩擦的乘积的函数。如图所示，随着累积超录数的能量增加，环形挤出速率仍然随着摩擦力的增加而增加，但是它遵循对数关系，显示对环路挤出率的饱和效果。生物学上，速度应该是可以在分钟内挤出整个人类基因组[14]。我们可能会发现与0.5-2kbps [14]之间的实验测量结果一致的生物相关率主要用于γC20的较低设置。 　　 在将数量ΔLk与最低摩擦γc=200的距离的距离从2℃的距离连接到60kbp的距离，在60kbp的距离范围内的距离为60kbp的距离，相应的平均水平。然而，这些值代表了链条的总价值，而实际上，超级卷轴从转录位点(TSS)X = 0的位置朝向Cohonsin的位置的释放部位产生梯度，X = Xc 。在给定珠粒上计算的位点特异性链接号ΔLk可以被认为是超录σ的珠子的局部密度。以这种方式，对于γc= 200，在模拟中表示转录位点的珠子位置测量和建模的值达到σ(x = 0)= 12%。同时，超级煎板朝向休蛋白的位置下降，其中该值由σ(XC)的半透边界保持= 5%。视频S2和S3中给出了从数学模型获得的链条和模拟时间的ΔLk的演变。在图S2中给出了随着模拟运行的平均获得的ΔLK的轮廓。 LK的总值是曲线下的积分。在低摩擦的情况下，在TSS至σ(XC)=0.2%的值范围内的值范围为σ=7%，其中超镀叶片沿着纤维更大地滴落在池中。转录位点的局部超录的值是由Brackley等人的超螺母依赖性转录的随机模型的比例低。 [44]。然而，这些值与在通过Kouzine等人的PSORALEN光粘接方面的TSS的位置围绕TSS的位置的低，中和高表达的基因确定的局部DNA超级偶联。[55]。具有较低γCS的模拟中的超级录制衰减与Kouzine等人测量的曲线一致。 　　较低水平的超级咖啡也允许较高的构象统计和染色质纤维的波动，而不是具有强超录的系统。图3A的插入显示了来自分子模拟的两个相应的快照，比较所得到的结构具有较低和更高水平的超级录制。挤出内的较高的统计统计也在接触地图中，通过在挤出具有强大的超录的情况下突出的抗对角线特征的消失，并且产生了环的percentoneme符合的情况(图3b)。从10个轨迹的平均值获得图3B上的联系地图。一个人必须注意，在我们的模拟中，光纤在域末端不含CTCF蛋白，并且在Cohesin到达循环结束并卸载后，模拟停止。在更生物的环境中，幼胞蛋白将坚持CTCFS并留在那里，而模拟将继续相当于20分钟的生物时间[56]。这将增强模拟联系地图上的抗对角线特征的外观，并强调为具有低水平和高水平的系统获得的接触映射之间的差异。　　 　　(a) (b)　　图3. Cohonein环和纤维之间的较高摩擦诱导更高水平的超录和挤出速度较高的速率。 (a)对γC致摩擦摩擦摩擦的不同环境的环路挤出速率，导致不同水平的累积超录。环形挤出显示为Cohyin和纤维之间施加摩擦的函数。插入在摩擦的最低和最高设置中从模拟结束时显示快照。(b)在环路挤出过程中计算联系地图。沿轨迹计算联系地图随着10多个仿真运行的平均值计算。当环形挤出更加随机时，地图显示蚂蚁对角线的损失，即随机，当Cohyin环和染色质纤维之间的摩擦的较低设置允许纤维来采样更大的构象空间。一旦环从染色质纤维滑倒，接触映射计算的数据采集停止了。生物学上，环应在域的边界处停留在CTCF的蛋白质[56]，这将强调摩擦较低模拟中的抗对角线的损失。　　4. 结论　　我们在凝聚环环挤出的Cohonsin环中进行了超粒子染色质纤维的粗粒化分子动力学模拟。模拟表明，可以通过在尼蛋白和染色质纤维之间施加的摩擦来控制超级录的水平。在造型更大的摩擦时，超级煎锅的较高水平累积。同时，环路挤出的速率增加，但它显示了饱和效果。该模型还表明，即使在其低电平的超录也代表了增强环路挤出的有效力。　　该模型表明，即使环在伪拓扑上绑定，超录也会挤出环路。在伪拓扑结合期间，环包围纤维和新兴的超录，不能利用机械推动Cohesin手铐的接头部分，就像我们之前的模型一样。通过遵循最小能量路径来实现环路挤出，而超铜纤维的新型松弛部分流入环路，通过Cohonin环保持的界面流入环。这意味着挤出由界面处的化学电位变化驱动，分离纤维的超级硅酸和非超填充部分。由于该过程由化学电位的变化驱动，因此可以认为通过超硅和扭转纤维的竞争驱动的环形挤出被认为是熵过程。在新的纤维中溶解的纤维中的溶解是类似于渗透压的提出的熵驱动的环挤出。弛豫纤维代表通过Cohonein环的界面扩散到环中的溶剂，试图溶解积聚的超录。　　基于仿真和数学模型，我们得出结论，只要幼茶蛋白在池内和纤维之间保持热力学偶联即可，“拓扑结合是不必要的。我们假设环的存在可以通过特殊键的抽象来替换。　　由超录的能量驱动的环路挤出的数学建模表明了由超级录板的能量驱动的环路挤出模型的兼容性，并通过刚度和压实增强的扩散所提出的模型。同时，人们可以将我们的模型作为一种能够提高环路挤出的机制以及Cohesin的弱电动机活动或通过渗透棘轮推动。　　参考(展示部分）　　补充材料：以下内容可在HTTPS://www.mdpi.com/2079-7737/10 /10/130/ s1上获得，视频S1：分子动力学轨迹的可视化，获得γc= 200的模拟环路挤出;视频S2：在高摩擦下累积的高水平超级卷积的回路挤出数学建模，γc= 200;视频S3：在低摩擦下累积的低水平的整体挤出数学建模γc= 2;表S1：染色质纤维和幼耳珠的珠子相互作用模型设置;图S1：在结合能量术语的刚度时，在模拟链接号和环路尺寸上拟合数学方程(1)和(2)。图S2：沿着整个模拟的平均值获得的纤维的超级录的轮廓。　　作者贡献：方法 - 粗粒模拟，可视化D.R。;方法 - 数学建模，可视化R.R。写作原稿草案准备，D.R .;写作- 审查和编辑，r.r.，d.r.所有作者都已读取并同意发布的稿件版本。　　资金：本研究由斯洛伐克共和国的教育，科学，重新搜索和运动部的拨款机构资助，Grant Vega2/0102/20，并从斯洛伐克研发机构提供支持SRDA 15 0323.还承认了233架Eutopia和成本STSM 44 913的支撑。　　数据可用性声明：本研究中提出的数据可根据相应作者的要求提供。由于MD轨迹的大小，数据不会公开可用。　　1. 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西蒙·弗雷泽大学 （ Simon Fraser University） 信用：Pixabay / CC0公共领域生命是如何在地球上开始的，它可能存在于其他地方吗？西蒙·弗雷泽大学（Simon Fraser University）的研究人员已经分离出一种遗传线索（一种称为RNA聚合酶的酶），可以提供有关生命起源的新见解。这项研究今天发表在《科学》杂志上。SFU分子生物学和生物化学教授Peter Unrau的实验室的研究人员正在努力发展RNA世界假说，以回答有关生命起源的基本问题。该假设表明，我们星球上的生命始于自我复制的核糖核酸（RNA）分子，该分子不仅能够携带遗传信息，而且能够在脱氧核糖核酸（DNA）和蛋白质进化之前驱动生命必不可少的化学反应，现在在我们的单元格中同时执行这两项功能。通过实验室中的体外进化过程，研究小组分离出了一种基于启动子的RNA聚合酶核酶（一种能够使用RNA作为模板来合成RNA的酶），其具有与现代蛋白质聚合酶相当的加工钳位能力。Unrau表示：“这种RNA聚合酶具有现代蛋白质聚合酶的许多功能；经过进化，它可以识别RNA启动子，然后逐步复制RNA

　　　　经过 娜拉·阿尔图米里(Nora A.Althumiri) ，*， 玛达·巴尤尼(Mada H.Basyouni) ， 诺拉·阿尔·穆萨(Norah AlMousa) ， 穆罕默德·Al·朱韦西姆(Mohammed F.AlJuwaysim)， 拉沙·A·阿尔穆巴克，纳赛尔·本·戴姆森(Nasser F. 1,5,6 ），扎伊德·阿尔卡玛利(Zaied Alkhamaali) 和 萨利赫·阿尔卡塔尼(Saleh A.Alqahtani) 1.沙里克卫生研究协会，沙特阿拉伯利雅得133262.卫生部沙特阿拉伯利雅得111763.伊玛目阿卜杜勒拉曼·本·费萨尔大学公共卫生系，沙特阿拉伯达曼314414.费萨尔国王大学药学院，沙特阿拉伯艾哈斯319825.阿尔法萨尔大学医学院，沙特阿拉伯利雅得115336.沙特食品药品监督管理局，沙特阿拉伯利雅得13513　　7.费萨尔国王专科医院和研究中心肝移植科，沙特阿拉伯利雅得112118.约翰·霍普金斯大学胃肠病学和肝病学系，马里兰州巴尔的摩，医学博士21218 　　摘要：肥胖的全球流行正在增加。肥胖与许多慢性疾病和健康状况有关。本研究旨在估计沙特阿拉伯肥胖的目前普遍存在，并描述了肥胖与各种健康状况之间的国家级别的国家级地位。本研究是在2020年6月在电话面试中进行的全国范围内调查。在这项研究中，用于在沙特阿拉伯的13个地区获得年龄和性别分层的参与者的平等分布，以获得平等的参与者分布。 。重量和身高是自我报告的，肥胖被确定为BMI≥30.用于年龄和性别的后勤回归用于探索肥胖和健康状况之间的当前协会。在6239名与会者中，4709名参与者回应并完成了响应率为75.48%的面试。其中50.1%是女性，平均年龄为36.4±13.5(范围：18-90)，中位年龄为36.肥胖症的国家加权患病率为24.7%，普遍存在样品(未加权)为21.7%。肥胖与2型糖尿病[奇数比，(或)= 1.52]，高胆固醇血症(或= 1.69)，高血压(或= 1.61)，肺病(或= 1.69)，类风湿性关节炎(或= 1.57)，睡眠呼吸暂停(或= 1.82)，结肠疾病(或= 1.31)和甲状腺疾病(或= 1.8)。本研究提供了最近在沙特阿拉伯最近肥胖普遍存在的更新。它还显示了不同地区之间的流行率的变化，这可能会进一步探索。虽然肥胖表现出降低趋势，但这项研究样本的几乎四分之一是肥胖。肥胖目前与许多能够影响个人生活质量的健康状况有关，对医疗保健系统产生压力，并对该国施加经济负担。这证据强调了采取行动，以富于沙特阿拉伯的肥胖需求。　　关键词：沙特阿拉伯;肥胖;患病率;非传染性疾病;体重指数　　 1. 介绍　　根据2016年世界卫生组织数据，约占世界成年人口的13%(男性：11%;女性：15%)是肥胖[1]。然而，全球疾病负担(GBD)2015年合作者估计，东地中海(EMR)中成年人的肥胖普遍性从1980年的15%增加到2015年的21%，远远高于全球平均平均值12% 2015年[2]。 2017年，在联合国进行了一项研究阿拉伯联合酋长国(阿联酋)表明，超重和肥胖的患病率分别为43.0%和32.3%[3]。此外，2016年，巴林估计肥胖普及率为31.2%，以色列26.1%，阿曼28.3%，也门17.0%[4]。在1995年至2000年期间进行的全国调查发现，沙特成年人肥胖的总体普遍性为35.6%[5]。 2013年的国家一级研究表明患病率为28.7%(男性：24.1%;妇女：33.5%)[6]。值得注意的是，只有一个国家一级研究调查了肥胖[体重指数(BMI)30]和一些非传染性疾病，例如2型缺陷率(T2DM)[差距(或)= 1.46; 95%置信区间(CI)：1.12-1.91]，高胆固醇血症(或= 1.57;95%CI：1.16-2.14)和高血压(或= 3.63; 95%CI： 2.70–4.88)[7].　　肥胖与癌症之间的关联仍然尚不清楚，尽管肥胖可能会影响癌症结果[8]。然而，肥胖与呼吸系统症状和肺病有关，包括嗜血困难，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，肥胖血吸综合征，慢性阻塞性肺病和哮喘[9]。　　“肥胖症悖论”表现出与心血管(CV)疾病或在某些人群中更好的生存和更少的CV事件的关联，如非常老年人或具有升高的BMI升高的慢性疾病的疾病和较少的CV事件[10]。然而，肥胖与代谢异常有密切相关，这又与CV相关联。肥胖是高血压和高胆固醇血症的危险因素，它在代谢综合征标准中起重要作用[10]。此外，肥胖与大规模有关的血清湿性关节炎(或= 1.24,95%CI：1.01-1.53;调整为吸烟状态)[11]。　　然而，没有国家研究已经调查了肥胖和癌症，肺病，CV疾病，睡眠呼吸暂停和类风湿性关节炎之间的关联。　　因此，本研究旨在评估肥胖症的患病率及其在沙特阿拉伯(地区，年龄和性别)内的分布。此外，本研究探讨了肥胖与各种健康状况之间的当前关联。2. 方法2.1. 学习规划　　本研究是在2020年6月的电话访谈中进行的全国范围内调查。2.2. 采样和样本大小采用比例配额采样技术来获得在沙特阿拉伯13个地区的年龄和性别分层的平等分解。基于沙特阿拉伯成年人(36岁)的两个年龄组使用，导致配额为52.用于控制样品分布[12的QPLATFORM®数据收集系统，用于控制样品分布[12]。资格模块包括三个问题，以确定采样配额的完整性，包括年龄，性别和地区。基于大约0.25的中等效应尺寸计算样品大小，以80%的功率和95%CI，以比较各地区的年龄和性别[13]。因此，每个配额需要90名参与者，并且总目标样本为4680名参与者。由于数据收集系统仅在实现目标样本后关闭配额，并且由于有一组电话呼叫尝试同时发生，在某些情况下，一个以上的参与者可以通过资格过程，并且某些部分可能会增加示例上述目标样本的配额。因此，可以征收稍大的样本大小。2.3. 参与者招聘参与者招聘仅限于18岁的阿拉伯语沙特居民。从Sharik协会生成一个随机电话号码列表，以识别潜在的参与者[14]。 Sharik数据库由有兴趣参与未来研究项目的个人，并包含越来越多的注册参与者，这些参与者达到了超过63,000人，分布在沙特阿拉伯的13个地区[14]。参与者通过电话联系，最多三次。如果他们没有响应，则从数据库生成具有类似人口统制的新数字，直到配额完成并自动关闭。在获取同意参与后，面试官根据上述配额完工标准评估资格。2.4. 调查和结果措施　　调查问题是通过2016-2017全国卫生面试调查(NHANES)[15]采用的问题。问题包括人口统计信息(年龄，性别和地区)，诊断患者中危害因素(高血压和高胆固醇)，肥胖症(在最后一次测量中使用自我报告的电流高度和重量测量BMI)，并诊断出来 - 治疗慢性条件(T2DM，CV疾病，癌症，肺病，肝病，肝脏疾病，睡眠呼吸暂停，类风湿性关节炎，甲状腺疾病，消化性溃疡和抑郁症)。　　我们使用疾病控制和预防中心(CDC)BMI类别状态，指定低于18.5千克/平方米的BMI，从18.5至24.9千克/平方米，从25至29.9千克/平方米为超重，和30 kg /m2及以上作为肥胖[15]。进行语言验证，以确保从英语到阿拉伯语翻译与来自源调查问卷的问题相同。标准的后向和前向翻译已完成。两个营养师和一项研究专业独立进行了前向翻译，两名专业翻译人员分开进行后退翻译。要求七位参与者的焦点组讨论和回答调查问题，并使用另一个焦点组再次测试更新版本。之后，在QPLATFORM上开发的调查的电子版，以及通过电话采访了30名参与者的试验试验，以确保调查的准确性，质量和数据完整性。根据试点研究结果和研究人员和面试官的反馈，调查问卷进一步编辑，开发了一种改进的版本。必须回答所有问题，以便成功提交给数据库的回复。所有数据都被编码并存储在QPLATFORM数据库上[12]。2.5. 主要结果兴趣结果1）评估沙特阿拉伯地区，年龄和性别层内的肥胖和分布的普遍存在。2）探索肥胖与各种非传染病之间的当前关联。2.6. 道德考量根据国家研究伦理法规，Sharik健康研究卫生研究协会伦理委员会批准了这项研究项目(批准号2012-3)。在与参与者进行电话采访时，口头获得了参与者的同意并记录在数据收集系统中。　　2.7. 数据分析　　使用频率和百分比计算肥胖的患病率，并且还根据统计数据统计统计报告的一般权威人口普查数据基于每个最新的人口普查数据计算的加权患病率[16]。使用多变量逻辑回归分析来研究肥胖症与年龄和性别的疾病之间的关联。结果呈递或95%CI。 P值为<0.05用于表示统计学意义。利用社会科学统计包(SPSS，ARMONK，NY，USA)进行数据管理和分析。3. 结果3.1. 人口统计和响应率在6239年联系人的中，4709名参与者在沙特阿拉伯的13个行政区域的响应率为75.48%的响应率回应并完成了面试。其中，50.1%是女性，平均年龄为36.4 13.5 [范围：18至90]，中位年龄为36.表1显示了参与者的人口特征。 　　表1.参与者的人口特征。　　3.2. 肥胖发生率和分布肥胖症(BMI 30)的国家加权患病率为24.7%，样品中的患病率(未加权)为21.7%。表2显示了该研究样本中区域，年龄组和性别的肥胖症的患病率。 3.3. 肥胖与健康状况之间的关联现状　　肥胖与T2DM，高胆固醇血症，高血压，肺病，类风湿性关节炎，睡眠呼吸暂停，结肠疾病和甲状腺疾病有关。然而，肥胖与CV疾病，癌症，诊断的抑郁，肝病和消化性溃疡没有显着相关。表3呈现肥胖与各种慢性病之间的关联。　　表2.地区患病率(n)样本中的肥胖症(BMI≥30)患有区域，年龄组和性别的患病率。　　表3.肥胖与不同慢性疾病之间的粗rud和调整的赔率比(或)。 　　4. 讨论　　 本研究调查了来自近期通过电话访谈进行的国家一级调查的沙特阿拉伯肥胖症的患病率。本研究中，肥胖症的国家加权普遍性(BMI 30)是24.7%。肥胖的加权普遍性降低至2018年的25.6%，2013年的28.7%[5,6]。这一发现也低于其他中东国家，如阿联酋和科威特[3,4]。　　没有数据可以证明沙特阿拉伯肥胖的趋势下降。但是，在过去十年中发生了许多新的法规，可能有助于未来肥胖减少。在沙特阿拉伯促进更健康的生活方式的一些政策变化可能对减少肥胖症具有重要的长期效果。 2017年至2020年之间发生的这些基石变化是：通过2017年在沙特阿拉伯在沙特阿拉伯开放的法律，而两个人的健身中心目前正在全国各地开放[17]; 2017年女学校的体育课程引入[18];政府发起了生活质量计划，作为愿景2030计划的一部分，包括鼓励人们参加运动的方案和资源以及健康的生活方式[19]; 2019年初在餐厅菜单上印刷膳食卡路里的法律，随后是沙特社区的巨大意识增加[20];在2019年初引入糖加糖饮料和碳酸饮料的消费税50%，达到100%的能量饮料[21]。虽然在整个人口的短期内不太可能在短期内产生显着税，但它已在其他地方验证对依赖于其日常热量摄入量的脱脂饮料消费的个体产生巨大影响[22,23]。　　2005年全国调查分类了该国不同地区的肥胖普遍，其中两个地区是冰雹(33.9%)和东部地区(27.7%)，而最低的两个地区是Madinah(15.1%)和Jazan(11.7 %)[24]。在我们的研究中，最高肥胖地区是东部地区(29.4%)，其次是利雅得(26.9%)，而最低的是巴哈(14.0%)，那么阿塞尔(18.0%)。目前还不清楚为什么地区之间存在差异，然而，它们可能与特定区域因素(如食品相关文化)有关，或与可能需要未来调查的肥胖有关的生活方式和行为的差异。这些差异也是找到和应用当地策略来减少其他高普遍性地区的肥胖的机会。　　就描述了与健康状况的肥胖协会的当前状态而言，本研究调查了肥胖与各种诊断条件之间的关联。本研究发现肥胖和诊断的病症之间的重要关联，包括T2DM，高胆固醇血症，高血压，肺病，类风湿性关节炎，睡眠呼吸暂停，结肠疾病和甲状腺疾病。结果与全球文献一致，并确认了肥胖与这些条件的协会，而不管各国之间的社会血统差异如何[8,10,11]。此外，这些调查结果突出了目前肥胖和慢性健康状况的共存。这种共存可能会增加个体疾病的负担，降低疾病管理结果。对这些群体的特别关注对沙特阿拉伯的临床实践很重要。　　本研究中的一个局限性是重量和高度是自我报告的。自我报告可能导致高度高度和低估一些体重　　人口统计[25]。此外，该研究仅限于分析横截面数据和缺乏暂时性，这阻止了肥胖和健康状况之间的造成关系调查。配额采样，而不是随机抽样，用于参与者招聘，这可能具有选择偏差的风险。研究参与者数据库的使用也可能引入一些偏见。然而，目前在沙特阿拉伯，产生随机国家一级样本的唯一途径是通过家庭调查，由于社会养殖因素也具有一些重大限制，并且当Covid-19限制到位时，无法进行。本研究项目中使用的招聘和取样方法在沙特阿拉伯的各个国家项目中成功使用[26,27]。此外，允许在性别和年龄方面招募平衡研究样本的配额抽样。数据完整性检查，QPlatform数据收集系统固有，最小化无效或错误的数据条目。采用语言验证和问卷调查，加强调查问卷的可靠性。该研究分析了沙特阿拉伯成人高代表性的大型研究样本。5. 结论　　虽然肥胖表现出沙特阿拉伯的趋势降低，但这项研究的几乎四分之一的样本是肥胖的。它目前与许多能够影响个人生活质量的健康状况，并在该国造成经济负担。这证据强调了采取行动，以富于沙特阿拉伯的肥胖需求。 　　参考　　作者贡献：N.A.A.，M.H.B.，N.F.B.，R.A.A.。和s.a.a.参与了研究问题的概念设计和制定。所有作者都参与了稿件的开发和审查。 n.a.和m.f.a.监督和管理数据收集过程。 n.a.a.，z.a.和n.f.b.分析了数据。所有作者都已读取并同意发布的稿件版本。　　资金：Al-Dawaa Medical Services Co(DMSCO)涵盖了相关成本。　　根据国家研究伦理法规的说法，机构审查委员会声明：Sharik卫生研究协会伦理委员会批准了该研究项目(批准No.2020-3)。在与参与者的电话访谈中口头上举行的同意参加，并记录在数据收集系统上。　　知情同意声明：获取知情同意，从研究中的所有科目获得。　　数据可用性声明：可应要求提供从Sharik卫生研究协会提供。　　致谢：作者希望将他们的态度扩展到数据收集团队成员：Nadin Amin Althabet，Eysef Rashid Alsuwaidani，Yousef Bin Meshari Bin Tuway Tuwaym，Sarah Abdullah Alothman，Maryam AbdullahAlfahad，WafaAl Honaide Rushedan Alruwaily，Abdulaziz alrajeh，Mubarak Nishaa Alqaaboubi，Muhannad Mohammed Basheer，Abdul- Rahman Abdulaziz纳赛尔Alfayez，Malik Hellaiel Alhumaid，Abeer Ali Alenazi，Sarah Yahya Saeed Ogran和Abdullah Hassan Majrashi。利益冲突：提交人声明该研究是在没有任何商业或财务关系的情况下进行的，这可能被解释为潜在的利益冲突。 　　1. 世界卫生组织。肥胖和超重。在线提供：https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/ obesity-and-overweight(于2020年9月20日访问)。　　2. 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什么是人工翻译？百度百科说：人工翻译主要指通过人工的方式将一种语言转化成另一种语言的行为，主要区别于机器翻译，是一种可人为控制翻译质量的方式。是的，人工翻译通俗解释为议员人工进行翻译并非机器翻译，现在互联网很方便，已经有了更加快捷且成本低的 机器翻译，能够短时间内同时进行大量内容翻译，内容的呈现样式也是可以保持原文样式和排版。 人工翻译优势：比线下消费更省钱：按质按价，透明公开，有保障。高效的译稿交付：3年以上专业议员+审效+质量定稿。无限次修改译稿：30天内，免费修改译稿到满意为止。高效的译稿交付：3000单词以内英中互译翻译（不含专家级），24小时交付。人工翻译怎么使用？操作步骤：①上传文件：打开 福昕翻译选择人工翻译，将需要翻译的文件上传；②提交订单：根据自己的翻译需求选择要求并提交订单；③支付/翻译：议员将根据翻译需求确定价格，完成支付，开始翻译；④通知下载：翻译成功，下载译文。互联网上交易要警惕骗局，除了不知名的骗子公司还会有冒牌网站，认准网站 https://fanyi.pdf365.cn/ 。