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给大家推荐一款东莞免费在线翻译平台
说起东莞，不知道大家想到的是什么啊？作为福昕翻译的小编想到的是交流，这是因为东莞人多，所以交流肯定很重要，下面就让我给大家说一下东莞免费在线翻译平台，解决大家交流困难的烦恼。给大家推荐一款东莞免费在线翻译平台东莞，地处中国华南地区、广东省中南部、珠江口东岸，属于一座特大城市，这也就是为什么小编之前说人多的原因。推进与广州的港口以及城市轨道交通一体化，是珠三角中心城市之一，号称“世界工厂”，是广东重要的交通枢纽和外贸口岸，东莞是广府文化的发祥地之一，是粤曲的重要发源地之一，也是中国的粤剧之乡。小编使用过很多翻译平台，要说比较好用的应该就是福昕翻译网了，他们有在线翻译和人工翻译两种翻译服务，在线翻译可以文字翻译、图片和文档，人工翻译可以翻译cad图纸、证件、法律合同、学术论文等，可以说福昕翻译基本可以满足大家的翻译需求。小编在这里给大家推荐的免费在线翻译平台就是福昕翻译，它功能比较齐全，可以满足大家平时的需求，我会把它的优点单独整理了一下，大家可以继续看下面的内容。它的优点1.mini悬浮窗，方便、轻巧、快捷2.精准翻译，完美支持中英、中德、中西、中法、中日、中韩在线互译3.
2021-11-02 09:29:02
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​长沙免费在线翻译的用途有哪些？怎样一键操作？
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2021-11-02 09:22:47
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郑州免费在线翻译哪个好以及怎么操作？
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2021-11-02 09:19:06
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​南京免费在线翻译
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2021-11-02 09:16:22
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​苏州免费在线翻译平台推荐以及有何优势
苏州-长三角中心城市之一，苏州有很多外企，外企工作很重要的一点是翻译，不管是文件还是语音。接下来有请福昕翻译小编为大家讲解苏州免费在线翻译平台推荐以及有何优势的内容。免费在线翻译平台推荐小编在此强烈推荐大家使用福昕翻译平台，平台本身自带功能非常多，而且全部是免费使用，不管是文档、语音翻译，还是文件格式转换亦或者是PPT的免费制作 ，所以有需要的朋友一定记得下载使用福昕翻译平台，而且这款平台不仅可以在线使用，还可以选择离线模式的持续使用，可以说很完美的解决的没有网络的问题。福昕翻译平台有何优势我们进入福昕翻译 的官网之后，就可以看到很多功能，包括图片翻译、文档翻译、人工翻译等。1.翻译精准，智能翻译引擎智能判别文档以及语音呈现媲美人工翻译的精准译文。2.极速翻译，智能翻译引擎闪电翻译无需人工，每秒一页，快速完成工作，提升工作效率。3.安全保密，网银级别加密技术，数字指纹用户识别，坚定捍卫用户隐私。4.专业术语，词汇库涵盖10000+学科，10亿+术语，为您译文的专业性保驾护航。5.支持扫描件，支持扫描件、复印件、含图片文档翻译，便捷工作。以上就是来自福昕翻译的小
2021-11-02 09:12:31
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​西安免费在线翻译平台推荐，平台使用需要注意什么
在我们的日常工作中有很多需要进行翻译的文件或者语音，这个时候我们就要求助专业人士或者一些在线的翻译平台，那么在西安免费在线翻译平台推荐，平台使用需要注意什么呢，今天我们来学习一下。西安免费在线翻译平台推荐小编在这里推荐大家下载使用福昕翻译平台，福昕翻译支持翻译图片 、人工翻译和整份文档翻译，是一款非常实用的翻译工具，如果你正缺少一个合适的翻译工具，不妨使用福昕翻译来翻译文档，这款平台目前的使用频率非常高，相关下载排行榜也是名列前茅，最重要的是平台本身是免费使用的，而且功能非常的强大，不仅可以对文档进行翻译，还可以翻译语音，不管是中译英还是英译中都可以完美完成，目前更新的版本还加入了日韩以及阿拉伯语的互译。所以小编推荐大家下载福昕翻译这款平台。翻译平台使用需要注意什么翻译平台使用的时候需要注意的地方有很多，小编认为只要做好以下几点我们的工作基本不会出现什么大的问题；特别是第四点需要大家切记，因为这不仅仅关系到翻译的问题，还关系到客户的一个秘密。1.注意译文的专业性。2.注意译文的准确性。3.注意译文的可读性。4.注意译文的保密性。关于西安免费在线翻译平台推荐，平台使
2021-11-02 09:10:19
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武汉免费在线翻译哪个好用？
日常可以满足翻译需求的翻译平台有很多，每个翻译平台都有自己的特点，大家在使用这些平台的时候，需要熟练掌握翻译方法，这样才能更好的应用。那么，武汉免费在线翻译平台哪个好用呢？武汉免费在线翻译平台哪个好用？武汉免费在线翻译选择福昕翻译，包含文档翻译 、图片翻译以及人工翻译 ，当然截图也是可以翻译的哦！免费在线翻译教程如下：1、浏览器中输入福昕翻译，找到福昕翻译的官网，一进入官网首页就能看到文档翻译功能，点击文档选项后，上传需要翻译的文档，可翻译的文档种类有pdf、word、ppt、excel格式，如果你的文档格式不属于这些格式，可以通过转换平台来将文档转换为pdf或word格式，这样就可以正常翻译了。2、文档上传后动动你的小手，勾选下翻译需求和翻译语言，然后点击【开始翻译】，文档就开始自动翻译了，翻译速度很快，如果翻译过程不小心关闭了网页，重新点击右上角【我的翻译】即可参考历史文档翻译记录。3、翻译成功后会有提示，页面也有【查看】和【下载】按钮，点击就可以操作译文查看，也可选择保留排版的“高保真”译文，最大程度还原原文的排版，只更改文字语种，阅览效果好。以上就是关于武汉免费
2021-11-02 09:07:30
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文档翻译麻烦？！免费在线翻译PDF文档白“嫖”攻略收好
多说文档翻译麻烦，主要一大原因是通常文档的内容都比较多，不比字段翻译，不然就是各种格式翻译、复制操作都比较麻烦，今天小编就“舍生取义”给大家坦白着说，把这份免费在线翻译PDF文档白“嫖”攻略送给你！如何白“嫖”？打开福昕翻译文档翻译功能上传文档，一键翻译，打开文档翻译功能并将文档上传，选择翻译的需求、语言，确认后点击【开始翻译】立即进入翻译。免费翻译，多模式查看，刚才小编选的是使用版翻译，免费翻译整份文档，翻译后可以在线查看译文，和下载文档，在线查重可以选择逐页查看（如下图）原文译文左右对比与译文，还有双语译文，原文译文段落对照（原文一段对比译文一段，两种语言一起看）。到这翻译步骤介绍完啦！简单的操作：上传文档，一键翻译，快速就可以查看译文了，好用的白嫖教程可以收藏使用，关注翻译学堂，和小编一起学习更多的翻译技巧，还有来自全球的译后有趣知识，包含医学、生物学、财经、等大十几种分类。
2021-05-17 19:05:05
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超螺旋和扭转松弛染色质纤维竞争粘着蛋白驱动环挤出
　　　超螺旋和扭转松弛染色质纤维之间的熵竞争通过伪拓扑绑定的粘着蛋白驱动环挤出。查看：上部分内容等式右侧的术语最初描述了在场中移动的颗粒的能量电位的变化。 γC反映运动期间能量的耗散。应当注意，光纤和环之间的摩擦值不是模拟的结果，而是被引入到模型中的参数设置。模拟从第一个原则开始的摩擦将需要就业的就业，并且它将遇到从问题的计算复杂性开始的几个问题[46]。最近进行了具有可比大小的染色质纤维的原子计算机模拟，而83 kbp的系统由10亿原子组成[47]。然而，由于使用100万CPU，因此只有可能的仿真才能，而实时的秒或分钟的时间尺度远远超出原子模拟的范围，因为我们无法利用粗粒度的时间单位。如果能够承接这种数量大小的模拟，则可以探讨摩擦系数，作为依赖于休蛋白环质量，其流体动力阻力等的测量性能，其是等式(2)的一部分。相反，在我们的模拟中，我们探讨了Supercoiling和Loop挤出率的行为，了解广泛的摩擦，这是参数设置。因此，环本身可以甚至是固定的，并且我们仍然可以获得对给定的摩擦设置的相同模拟。采用的广泛摩擦是基于Stigler等人的实验工作的合理性。 [40]，这表明摩擦可以非常高。物理上，摩擦从表面粘附，表面粗糙度和变形的组合产生。基于Stigler等人报告的结果。 [40]，由于存在单独的核体，核心阵列和其他蛋白质障碍和机械，染色质的分子表面似乎非常粗糙。在我们的模型中，我们假设由摩擦参数γc的给定平均设置表示的障碍物的均匀分布。然而，原则上，串珠模型还提供了在由串珠模型中使用的特定粗粒粒度给出的分辨率内实施特异性特异性摩擦的可能性。这将是有趣的，例如，调查效果由于染色质折叠引起的摩擦局部调节以及蛋白质/ DNA调节中心的存在，例如在微型接触图上鉴定的蛋白质/ DNA调节中心的存在[48]。与此同时，我们认为等式(2)的正确术语是与超级录制的能量下降相关的内部能量的变化，这是一旦Cohonein在运动中进步一旦进入循环的新的轻松部分。在我们的数学模型中，我们假设Cohonein运动诱导的超级煎锅暂时的能量推动幼耳运动和环路挤出。超级录板的能量可以表示为U =K.ΔLK2，其中常数K表示纤维力相互作用的能量，例如粘合拉伸，角度弯曲和扭转柔性[42]。　　描述非平衡扩散的二阶微分方程对于仅对有限的问题组进行分析解决方案是无贡力[45]。因此，需要在数值上提出上面提出的具有上述移动边界的微分方程系统。等式求解并装配在环尺寸上并沿着模拟轨迹获得的连接数。参数dσ和k通过串联拟合在所有轨迹上均匀，具有特定值γc。拟合依赖性在图1和2中示出，以及通过粗粒模拟获得的环尺寸和链接数。通过一个环的两个纤维获得模型参数的值。随着我们的一组方程在一个侧面的一个尺寸中对一个尺寸进行了一个问题，在另一侧的休闲素边界上，因此应该减半所获得的系数，以便适当地掌握穿过由单环拥有的两根纤维发生的事实。如Bonato等人在论文中下划线。，使用类似的数学建模方法来描述沿着纤维的幼耳环的运动，数学治疗的这一方面没有定性地影响结果[33]。　　对于Supercoiling的扩散性值，Dσ=1.6的差异值良好，与Forte等人这样的编织聚合物的perectoneme动态研究获得的值。 [49]。在他们的研究中，作者观察到扭曲的动态比扭曲的动态更快，而所得分离的扩散性是DTW= 2.0和DWR = 0.1，使超级录的扩散性作为加权平均值，每个基于贡献系统是适应稳定的本谱或直链构象。在我们的模拟中，我们还看到ΔLK的波动在更大的扭曲波动波动中受到更大的影响，这意味着扭曲的动态更快。另外，我们注意到，从变换σ2/τ获得的实际单元中超级录的扩散性将远大于Dekker等人观察到的整个perectonemes的扩散性。d = 0.1kbp2/ s[50]。然而，Supercoiling沿着纤维的扩散性与实验观察到的DNA的预期旋转迁移率均匀，该旋转率是每秒数千次旋转[51]。如从模拟中观察到的，在数学建模的情况下，在大伽马的情况下，沿着纤维沿着纤维的超磁性梯度的平衡状态相对快速地重新建立了咖啡蛋白的每次运动后，随着COLENIN限制损失的高摩擦超录(视频S2)。结果，环路的平均超级录的值随时间相当线性而增加。另一方面，在低γ的情况下，随着由Cohesin形成的半透边界允许通过轴向旋转到更大程度(视频S3)的半透边界来更依赖于纤维的梯度更依赖于纤维。结果，ΔLK的平均值开始在环路挤出的后期阶段更强烈地增加。这与预期相一致，在无限的长环中，超级录板的平均密度将接近由聚合酶引入的转弯比率与平均环路挤出速率。另外，我们想强调，本节中呈现的数学模型的目的是不提供完全定量的处理，以精确地描述体内的环路挤出;相反，我们旨在在模拟数据之间的定性协议方面提供额外的支持，并从基于Cohyin环和染色质纤维之间致摩擦介导的转录驱动的环挤出的所提出机制的数学模型来提供额外的支持。　　3.3. 朝向熵驱动的环路挤出，渗透压和其他模型对于值k，超级录制的能量常数，我们获得了kSim= 3.4 103的配合的值。每只臂的减半值为1.7 103，类似于voldodskii给出的能量常数的值作为k =1100，它被称为无量纲常数[52]。另一方面，指出常数的尺寸可能是每BP [42]。在我们的情况下，我们在等式两侧的无单位珠子方面使用任意单位;因此，单位的变化不会改变从拟合中获得的常数。由于我们模型中的力场的内部设置，能量常数的装配值的差异很可能是由于我们模型中的力场的内部设置，并且可以在未来的工作中得到改善。为了解除对挤出作用的其他力量的贡献，需要进入能源术语的更详细描述。例如，Bonato等人。已经表明，染色质刚度和压实在增强扩散环挤出方面发挥着关键作用[33]。在它们的模型和随后的数学描述中，他们提出了循环的内部能量的变化遵循等式U(XC)/ KBT = 8LP / X2 + C日志(XC)，其中等式右侧的第一项表示由于环尺寸的增长，所降低的染色质刚度导致的能量惩罚，第二项代表循环的熵成本。当这些术语被添加到通过超铜u =K.ΔLK2的能量(等式(2))的能量给出的能量术语时，K降至1550的拟合值(C= 0.03);然而，拟合的质量保持不变(图S1)。通常，将更多术语添加到功能上降低自由度，并且如果没有改善，则保持相同的质量。另外，人们可以思考以支持环挤出的其他能量贡献，例如在模拟的早期阶段中打开Cohesin环的折叠构象。一方面，将扩散模型使用的能量功能掺入我们的模型提供了一种用于合并两个模型，其既通过熵机构提高了环路挤出的两种模型。另一方面，提供由弯曲，伸展，展开仅作为恒定速度，即无限能量电机等的池内，展开Cohesin的能量术语和去耦能量贡献的严格描述超出了恒定速度，即无限能量电动机等的范围本文。此外，我们工作中的粗粒度和博纳等人的水平目前不同，这与结果的直接比较是复杂的。因此，我们打算表明所提出的机制仍然能够以不同水平的摩擦，累积的超录和非拓扑结合的互联器驱动环路挤出，并且通过数学描述支持的概念证据模拟。随着能量术语∂U/∂X是化学电位μ的定义，通过化学势的变化驱动的环路挤出可以被认为是熵过程。通过在缓和侧上的超粒子侧和μ(σ= 0)上的移动休闲侧，μ(σ，p +π)确定的界面上的化学电位的差异对应于渗透压的定义。因此，当界面上的浓度差驱动溶剂进入浓缩相时，可以想到渗透过程的类比。在我们的情况下，溶剂将由纤维的松弛部分表示，该纤维“溶解”挤出回路内的积聚的超卷轴。染色质纤维的相似流量在通过渗透棘轮[53]的环形挤出机理中的作用，其中纤维“溶解”纤维上的Cohesin环的浓度。 　　3.4. 生物学背景和影响　　如前所述，现在，涉及涉及专用蛋白质存在的环路挤出机制的环路及其形成。对SMC蛋白和机制可以进行挤出的作用，已经实现了不太达成的共识。我们现在知道Cohesin能够自动运动运动活动。这在CA消耗的ATP能量方面显示出相对较弱。每秒每粘着蛋白1.7 个ATP分子，但在挤出速率方面非常有效，2 kbp [14]。另一方面，在通过实验所示的Cohesin的电机活性之前，可以增强环路挤出的其他生物和生物物理方法是通过计算机模拟发现[16-18]。在转录驱动的环挤出的情况下，已知RNA聚合酶是最强的生物分子电机之一[54]。正如我们之前所示的那样，RNAP+ TOP1复合物产生的负超级卷轴可以是在环路中保存的高水平超录的环路挤出的非常有效的驱动力[16]。在第3.1节中，我们表明，即使通过轴向旋转连续放宽到低水平的大部分，所产生的超录的能量仍然代表驱动环路挤出的有效力。图3A示出了作为染色蛋白纤维和尼蛋白环之间的每种摩擦的摩擦设置的平均值获得的环形挤出速率为γC= 2,5,20和200的摩擦纤维和尼蛋白环的每个设置。环形挤出率被示为作为施加摩擦的乘积的函数。如图所示，随着累积超录数的能量增加，环形挤出速率仍然随着摩擦力的增加而增加，但是它遵循对数关系，显示对环路挤出率的饱和效果。生物学上，速度应该是可以在分钟内挤出整个人类基因组[14]。我们可能会发现与0.5-2kbps [14]之间的实验测量结果一致的生物相关率主要用于γC20的较低设置。 　　 在将数量ΔLk与最低摩擦γc=200的距离的距离从2℃的距离连接到60kbp的距离，在60kbp的距离范围内的距离为60kbp的距离，相应的平均水平。然而，这些值代表了链条的总价值，而实际上，超级卷轴从转录位点(TSS)X = 0的位置朝向Cohonsin的位置的释放部位产生梯度，X = Xc 。在给定珠粒上计算的位点特异性链接号ΔLk可以被认为是超录σ的珠子的局部密度。以这种方式，对于γc= 200，在模拟中表示转录位点的珠子位置测量和建模的值达到σ(x = 0)= 12%。同时，超级煎板朝向休蛋白的位置下降，其中该值由σ(XC)的半透边界保持= 5%。视频S2和S3中给出了从数学模型获得的链条和模拟时间的ΔLk的演变。在图S2中给出了随着模拟运行的平均获得的ΔLK的轮廓。 LK的总值是曲线下的积分。在低摩擦的情况下，在TSS至σ(XC)=0.2%的值范围内的值范围为σ=7%，其中超镀叶片沿着纤维更大地滴落在池中。转录位点的局部超录的值是由Brackley等人的超螺母依赖性转录的随机模型的比例低。 [44]。然而，这些值与在通过Kouzine等人的PSORALEN光粘接方面的TSS的位置围绕TSS的位置的低，中和高表达的基因确定的局部DNA超级偶联。[55]。具有较低γCS的模拟中的超级录制衰减与Kouzine等人测量的曲线一致。 　　较低水平的超级咖啡也允许较高的构象统计和染色质纤维的波动，而不是具有强超录的系统。图3A的插入显示了来自分子模拟的两个相应的快照，比较所得到的结构具有较低和更高水平的超级录制。挤出内的较高的统计统计也在接触地图中，通过在挤出具有强大的超录的情况下突出的抗对角线特征的消失，并且产生了环的percentoneme符合的情况(图3b)。从10个轨迹的平均值获得图3B上的联系地图。一个人必须注意，在我们的模拟中，光纤在域末端不含CTCF蛋白，并且在Cohesin到达循环结束并卸载后，模拟停止。在更生物的环境中，幼胞蛋白将坚持CTCFS并留在那里，而模拟将继续相当于20分钟的生物时间[56]。这将增强模拟联系地图上的抗对角线特征的外观，并强调为具有低水平和高水平的系统获得的接触映射之间的差异。　　 　　(a) (b)　　图3. Cohonein环和纤维之间的较高摩擦诱导更高水平的超录和挤出速度较高的速率。 (a)对γC致摩擦摩擦摩擦的不同环境的环路挤出速率，导致不同水平的累积超录。环形挤出显示为Cohyin和纤维之间施加摩擦的函数。插入在摩擦的最低和最高设置中从模拟结束时显示快照。(b)在环路挤出过程中计算联系地图。沿轨迹计算联系地图随着10多个仿真运行的平均值计算。当环形挤出更加随机时，地图显示蚂蚁对角线的损失，即随机，当Cohyin环和染色质纤维之间的摩擦的较低设置允许纤维来采样更大的构象空间。一旦环从染色质纤维滑倒，接触映射计算的数据采集停止了。生物学上，环应在域的边界处停留在CTCF的蛋白质[56]，这将强调摩擦较低模拟中的抗对角线的损失。　　4. 结论　　我们在凝聚环环挤出的Cohonsin环中进行了超粒子染色质纤维的粗粒化分子动力学模拟。模拟表明，可以通过在尼蛋白和染色质纤维之间施加的摩擦来控制超级录的水平。在造型更大的摩擦时，超级煎锅的较高水平累积。同时，环路挤出的速率增加，但它显示了饱和效果。该模型还表明，即使在其低电平的超录也代表了增强环路挤出的有效力。　　该模型表明，即使环在伪拓扑上绑定，超录也会挤出环路。在伪拓扑结合期间，环包围纤维和新兴的超录，不能利用机械推动Cohesin手铐的接头部分，就像我们之前的模型一样。通过遵循最小能量路径来实现环路挤出，而超铜纤维的新型松弛部分流入环路，通过Cohonin环保持的界面流入环。这意味着挤出由界面处的化学电位变化驱动，分离纤维的超级硅酸和非超填充部分。由于该过程由化学电位的变化驱动，因此可以认为通过超硅和扭转纤维的竞争驱动的环形挤出被认为是熵过程。在新的纤维中溶解的纤维中的溶解是类似于渗透压的提出的熵驱动的环挤出。弛豫纤维代表通过Cohonein环的界面扩散到环中的溶剂，试图溶解积聚的超录。　　基于仿真和数学模型，我们得出结论，只要幼茶蛋白在池内和纤维之间保持热力学偶联即可，“拓扑结合是不必要的。我们假设环的存在可以通过特殊键的抽象来替换。　　由超录的能量驱动的环路挤出的数学建模表明了由超级录板的能量驱动的环路挤出模型的兼容性，并通过刚度和压实增强的扩散所提出的模型。同时，人们可以将我们的模型作为一种能够提高环路挤出的机制以及Cohesin的弱电动机活动或通过渗透棘轮推动。　　参考(展示部分）　　补充材料：以下内容可在HTTPS://www.mdpi.com/2079-7737/10 /10/130/ s1上获得，视频S1：分子动力学轨迹的可视化，获得γc= 200的模拟环路挤出;视频S2：在高摩擦下累积的高水平超级卷积的回路挤出数学建模，γc= 200;视频S3：在低摩擦下累积的低水平的整体挤出数学建模γc= 2;表S1：染色质纤维和幼耳珠的珠子相互作用模型设置;图S1：在结合能量术语的刚度时，在模拟链接号和环路尺寸上拟合数学方程(1)和(2)。图S2：沿着整个模拟的平均值获得的纤维的超级录的轮廓。　　作者贡献：方法 - 粗粒模拟，可视化D.R。;方法 - 数学建模，可视化R.R。写作原稿草案准备，D.R .;写作- 审查和编辑，r.r.，d.r.所有作者都已读取并同意发布的稿件版本。　　资金：本研究由斯洛伐克共和国的教育，科学，重新搜索和运动部的拨款机构资助，Grant Vega2/0102/20，并从斯洛伐克研发机构提供支持SRDA 15 0323.还承认了233架Eutopia和成本STSM 44 913的支撑。　　数据可用性声明：本研究中提出的数据可根据相应作者的要求提供。由于MD轨迹的大小，数据不会公开可用。　　1. 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2021-03-24 14:10:13
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细胞分裂过程中线粒体混合
称为线粒体的细胞器在细胞中起着至关重要的作用，并且在分裂时必须成功地继承。事实证明，在细胞分裂过程中，与肌动蛋白丝的相互作用与混合和分配线粒体的三种类型有关。 蒂尔·克莱克（Till Klecker）＆本尼迪克特·韦斯特曼 1855年，德国医生Rudolf Virchow创造了短语Omnis cellula e cellula-所有细胞都来自细胞。换句话说，细胞源于现有细胞的生长和分裂。染色体中存储的遗传信息在细胞分裂过程中以高度有序的过程（称为有丝分裂）传递给下一代。生物学家花费了数十年的时间来破译这种引人入胜的过程的分子编排，但是对称为线粒体的细胞器遗传的关注却很少。这些对于能量代谢是必不可少的，并且由于它们不能从头产生，因此它们也必须被继承。Moore等人在《自然》中写作。1个 以前所未有的详细程度描述此过程。 细胞骨架（决定细胞结构的蛋白质网络）的两个主要成分负责细胞动力学。这些是微管，其结构可作为细胞器长距离运输的轨道。肌动蛋白丝和肌动蛋白丝，它们在短距离内介导运输，并在称为皮质的区域内使细胞外边界处的形状发生变化。在细胞分裂过程中，细胞骨架被彻底地重塑。微管建立了一种称为有丝分裂纺锤体的结构，该结构需要在细胞分裂时对染色体进行分区，随后，肌动蛋白丝会组装一个收缩环，从而促进细胞分离。 细胞器在有丝分裂期间也被广泛地重塑。线粒体经常在人类细胞中的形式延伸连接的网络，并且这些线粒体片段到该细胞分裂过程中失去其与微管连接许多小的实体2，3。长期以来人们一直认为，随着细胞分裂，线粒体的分裂在很大程度上是一个消极的过程，但是这种观点目前正在改变。 大约十年前，研究人员报道了在人细胞中发现肌动蛋白细胞骨架的行为异常4。发现一簇肌动蛋白丝出现在有丝分裂的早期，然后以恒定的角速度在细胞质中循环旋转-带有荧光丝的细胞的延时电影显示出盘旋波（图1），看起来像雷达显示器。4。尽管在视觉上极为醒目，但这种奇怪现象的功能仍然是个谜。摩尔等。现在说明这个谜。使用最先进的光学显微镜技术，作者报告了这些肌动蛋白波在人类细胞有丝分裂过程中在线粒体分配中起作用的证据。像染色体分区一样，线粒体遗传依赖于由细胞骨架精心安排的动态过程，但事实证明，这些分区事件的发生方式完全不同。 图1 | 线粒体细胞器在细胞分裂过程中如何分布。Moore等。1报告了与蛋白质肌动蛋白丝的三种相互作用，当人类细胞分裂时，这些相互作用有助于线粒体的分布。使用最先进的显微镜，作者观察到线粒体可以束缚在电缆结构上。据报道4以前，分裂细胞中的一些肌动蛋白细丝会形成波，这些波围绕细胞旋转（黑色箭头），其方式让人想起雷达显示器。在这些浪潮中，作者观察到肌动蛋白和线粒体之间的两种相互作用。线粒体经常被包裹在看起来像是肌动蛋白丝的云团中，从而限制了细胞器的活动性。波浪中的某些线粒体具有由肌动蛋白丝制成的彗尾状结构，这些细胞器在随机方向上快速移动（红色箭头）。作者追踪了使用实验技术受损的标记线粒体的命运。肌动蛋白介导的活动有助于在细胞分裂过程中在两个子细胞之间混合和分裂线粒体，从而导致受损细胞器的均匀分布。 摩尔和同事对肌动蛋白彗星尾巴的观察特别令人兴奋。二十年前，有人提出肌动蛋白的聚合反应可驱动酵母细胞6中的线粒体运动。然而，该模型存在争议，因为酵母分裂时线粒体向芽中的运输是由肌动蛋白沿着肌动蛋白电缆7的“行走”介导的，介导了肌动蛋白的线粒体彗尾，而酵母中没有记载。尽管如此，依赖肌动蛋白动力学的运动在动物细胞中还是很普遍的。这些过程有助于囊泡的内在化，并且肌动蛋白被某些入侵的微生物劫持，以使它们能够在宿主细胞的细胞质中移动。 作者展示了从线粒体前部延伸到细胞器后部的双肌动蛋白尾巴的惊人图像，类似于双引擎飞机在天空中留下的凝结尾迹。摩尔和同事观察到的彗尾通常略微扭曲，并且非常类似于由立克次体属的某些细菌所感染的肌动蛋白的彗尾，这些细菌感染细胞并引起疾病8。 这些肌动蛋白动力学在线粒体遗传中的功能可能是什么？线粒体含有自己的基因组，该基因组编码通过称为呼吸链（也称为电子传输链）的途径产生能量所需的必需蛋白质。如果线粒体中积累了编码此类成分的DNA突变，那么细胞的能量生产将受到损害。此外，如果细胞从其母细胞继承了突变DNA的线粒体高负荷，则随后的每次细胞分裂都会将这些能量缺陷传递给子代细胞。因此异常可能扩散到组织的大部分，并最终损害器官功能。这种可能性表明为什么肌动蛋白动力学可以积极地促进遗传的线粒体的分布。 Moore等。使用所谓的光遗传学工具产生线粒体受损的细胞。作者触发了线粒体子集中破坏性活性氧的产生，并同时专门标记了这些线粒体。他们观察到受损细胞器的分散取决于循环肌动蛋白波的存在。作者将他们的实验数据输入计算机模型，结果表明肌动蛋白波触发了由彗尾驱动的运动爆发，彗尾在细胞分裂过程中随机分布线粒体。这种活动促进细胞器的分散，并确保受损的线粒体的负担在有丝分裂分裂的两个子细胞之间平均分配（图1）。 作者的发现揭示了几个有趣的方面，值得进一步研究。确定调节线粒体表面肌动蛋白动力学的分子途径将是有趣的。先前的一项研究9报道，在有丝分裂之前的细胞周期的中间阶段，旋转的肌动蛋白波调节线粒体分裂与融合之间的平衡。重要的是要发现线粒体的运动，相互连接和分散是否是相互影响的过程。 某些类型的细胞不对称分裂并产生具有不同命运的子代细胞。在干细胞分裂过程中，分裂细胞中较老的线粒体优先分配给注定要分化的子细胞，而较年轻和“钳子”的线粒体则分配给保持干细胞特性的子细胞10。因此，可以预测这些细胞中的线粒体混合受到抑制，而尚不知道的其他机制可确保线粒体的不对称遗传。显然，线粒体研究将在未来带来更多惊喜。 点击查看：更多有关生物学文章 更多医学分类文章 使用文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nature
2021-03-08 16:17:28
8214
咖啡中的成分对人体胃肠道和脑肠轴的影响（中）
2.2.2.咖啡因对于特定的化合物，例如咖啡因，其浓度（如前所述）根据咖啡品牌和制备方法的不同而有很大变化，这使得很难以人群为基础评估咖啡因的摄入量[41]。咖啡因在胃和小肠中迅速吸收，并已提出通过改变诸如2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑基（4,5-b）吡啶（PhIP）等致癌物的代谢来降低癌症风险。在大鼠中显示。 PhIP是一种胺，人类从熟肉和鱼中强烈暴露于该胺中，因此，它与CRC有关。关于这一点，已经证明咖啡可以增加参与PhIP解毒的酶的表达，例如谷胱甘肽S-转移酶（GST）[111]。结果，咖啡因减少了PhIP引起的结肠畸形隐窝灶（ACF）肿瘤前病变的数量[112]。有趣的是，一项针对人类健康志愿者的研究表明，通过过滤谷胱甘肽浓度，未过滤的咖啡引起了大肠黏膜的解毒能力和抗诱变特性的增加[113]。然而，重要的是要注意，当PhIP的致癌作用与高脂饮食结合时，细胞增殖增加，而咖啡因却无法阻止它，这是解释流行病学研究时要考虑的因素[114]。同样，在由N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）诱导的大鼠CRC模型中，咖啡以不依赖咖啡因的方式减少了发育不良的隐窝的发生，尽管脱咖啡因的咖啡和咖啡因均降低了炎症压力， DNA损伤[115]。相反，先前对MNNG和NaCl诱导的大鼠胃癌发生模型的研究表明，咖啡因治疗可抑制腺体胃粘膜脂质过氧化，从而减少胃肿瘤[116]。咖啡因剂量，给药方式和肿瘤诱导方法的差异可能解释了这些矛盾的结果。2.2.3.多酚类关于多酚，研究回肠造口术的对象，Olthof等。 （2001）[117]确定，大约三分之一的CGA被小肠吸收。其余的多酚到达结肠，由于微生物的作用，其中的多酚通过分解产生更简单的分子，因此，很少有吸收的分子保留咖啡中存在的母体CQA的结构。因此，微生物作用对于酚的吸收是必需的，但是单个微生物组本身也被它们调节[70,72,118]。结果，最终被吸收的CQA衍生物是多种多样的。尚不清楚它们是否能预防或诱导细胞损伤，并且由于对体内CGA作用的研究数量非常有限，因此尚不清楚它们在体内的总体作用[41,73]。无论如何，CA可能与癌症代谢的减少有关。Kang等。 （2011）[84]显示，在CA施用后，通过输注CT-26结肠癌细胞在小鼠中引起的肺转移受到抑制。 CA强烈抑制有丝分裂原激活的MAPK /ERK激酶（MEK1）（一种蛋白激酶，其组成性激活导致细胞转化）和TOPK（一种在CRC中高水平表达的丝氨酸/苏氨酸激酶和ERKs激活剂）的活性。 CA以非竞争性方式直接与MEK1或淋巴因子激活的杀伤性t细胞起源的蛋白激酶样蛋白（TOPK）结合。 2.2.4.二萜在体内测定的第三组生物活性化合物是二萜类咖啡因和卡威醇。这些化合物在大鼠中充当针对PhIP的化学保护剂。在这种情况下，与对照组相比，结肠中PhIP-DNA加合物的形成减少了54％。同样，在二甲基苯并（a）蒽（DMBA）处理后，这些二萜减少了仓鼠颊癌的发生[119]。卡赫威醇和咖啡酚的作用似乎取决于饮食中这些化合物的持续存在，因为它们在去除后是可逆的。这些脱毒作用可能是由甘蔗酚和咖啡甾醇诱导GST和其他代谢酶（例如UGT1A）的能力介导的。通过这种方式，已经表明，摄入二萜会导致大鼠产生GST的2.5倍诱导和UGT1A的剂量依赖性增加[99,120]。在小鼠中，卡夫酚似乎比咖啡甾醇更有效地诱导GST [121]。通过直接防止致癌物-DNA结合而引起的卡哇尔醇和咖啡甾醇的化学保护作用也不应丢弃[99]。这些二萜对人的作用的研究很少，但是据报道血清中总胆固醇的增加[122]。然而，商用咖啡中咖啡酚和卡威醇的浓度变化使人们难以回答以下问题：在食用中等量咖啡而不引起高胆固醇血症的人中，是否可能在动物中观察到有益的作用。尽管考虑到高胆固醇血症和模型动物体内酶诱导所需剂量之间的差异，这个问题仍然悬而未决，但在不增加胆固醇水平的情况下，也有望对人类产生有益作用[99]。2.2.5.美拉德反应产物：黑色素和丙烯酰胺美拉德反应是咖啡烘焙过程中发生的主要化学事件。由于美拉德反应，因此在咖啡烘焙过程中会产生黑色素。如上所述，黑色素具有广泛的有益特性。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的IBD小鼠模型中，虽然尚未阐明涉及的确切机制，但已显示出其暴露于黑素素与减轻炎症之间的相关性[123]。研究它们在模型动物中是否可重现其抗氧化剂和金属螯合活性，抗微生物活性，调节结肠菌群的能力以及体外抗高血压活性（见上文），将是有趣的。最后，值得一提的是，黑色素在体内具有膳食纤维的作用，在很大程度上不被人类消化并在肠道中发酵[41,102]。黑色素可能是结肠健康的重要因素，因为它们的摄入量可能达到每日建议膳食纤维摄入量的20％[15]。在下一节中，将重点讨论咖啡及其成分对胃肠动力的影响，对此将进行更深入的讨论。由于在食品加工的此步骤中使用的高温，在咖啡烘焙过程中还会产生丙烯酰胺。吸收后，很大一部分丙烯酰胺在代谢上转化为具有化学反应性和遗传毒性的缩水甘油酰胺。丙烯酰胺是一种非常易溶的致癌物，已被证明会在实验动物的多个器官部位引起肿瘤，但在消化器官中不会引起肿瘤[124]。有趣的是，迄今为止，流行病学研究未能提供证据表明，人体暴露于丙烯酰胺后，大多数类型癌症的风险增加[124,125]。然而，丙烯酰胺对胃肠道上皮不是没有影响，因为一些实验动物（大鼠）的报告显示，口服4周后，胃样品中血管充血，粘膜糜烂，保护性表面粘液耗竭以及广泛的炎症浸润30 mg / kg的丙烯酰胺，由于严重的氧化应激，表现为脂质过氧化和胃组织中抗氧化酶的耗竭显着增加，以及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生的一氧化氮（NO）产量较高）归纳[126]。3.咖啡和胃肠道：专注于运动功能胃肠蠕动是一个复杂的过程，涉及不同的要素。与运动功能直接相关的元素是平滑肌，在所有胃肠器官中都有两层：圆形（内层和较厚）和纵向层（外和较薄）（它们的名称指的是运动方向）。它们的平滑肌细胞，围绕或沿着胃肠道的纵轴；胃有一个额外的斜肌层。内外肌层之间是肌层神经丛，它是直接影响胃肠运动功能的肠道神经系统部分（ENS，胃肠道的内在神经支配）[127]。在肌层神经丛中，不同的肌层神经元亚群参与不同运动模式的产生，例如蠕动反射，即基本运动模式，由于口腔的收缩和鼻腔的松弛，使得腔内内容物向远侧发展。圆形肌肉，以及纵向肌肉长度的协调变化。肠神经胶质细胞（以前被简单地认为是神经元的支持细胞，但现在被认为具有重要的信号传导功能）也可以协同运动[128]。此外，位于肌肉层和肌间神经丛内不同水平的Cajal间质细胞（ICC）起到起搏器的作用并产生定型的活动模式（即慢波[129]）。此外，来自自主神经系统的外在神经支配（属于其副交感神经支的迷走神经和骨盆神经，以及属于交感神经支配的内脏神经），以及肠壁内分泌的激素（来自肠嗜铬细胞（EC），L细胞）等），或通过不同来源的血流到达肠壁外源性内分泌腺，通常被认为是胃肠道运动功能的重要调节剂。最后，免疫细胞（尤其是肥大细胞[127,130]）和微生物群可能分别产生和释放介质和代谢物，它们可能会显着改变运动性，或者有助于维持健康的肠道或促进肠道疾病的发展。一般而言，咖啡及其成分对胃肠道运动功能的影响以及所涉及的具体机制几乎没有得到评估。3.1.咖啡冲泡对胃肠动力的影响尽管在世界范围内广泛使用咖啡，但令人惊讶的是，仅很少评估了这种饮料对胃肠运动功能的影响，特别是与其他系统（例如心血管和中枢神经系统）相比时。很快证明咖啡可以降低食道括约肌压力[131]，并刺激胃分泌[69]。两种作用都可能导致或加剧胃灼热，这是咖啡中最常见的作用。这可能是由于直接刺激食道粘膜或促进GERD引起的[132]，这可能有利于Barrett食道（BE）的发展（见上文）。与等渗对照溶液相比，使用恒压器发现咖啡可以延长近胃的适应性松弛时间，表明它可能会减慢胃排空[132]。但是，其他使用闪烁显像术或应用潜在体层摄影术的研究表明，对部分人的胃部运动功能甚至加速胃排空没有影响[132-135]。这些矛盾的结果可能是由于方法上的差异，包括参与者的选择（健康或消化不良）或用于研究的咖啡饮料的类型[132]。尽管喝咖啡和功能性消化不良有早期关联[136]，但后来将其归因于与患者特征相关的研究偏见（较高的肥胖[137]，更注意其症状[138]）。确实，尽管近端胃具有放松作用，但咖啡并没有改变胃壁的顺应性，壁张力或感觉功能[139]。尚未证实与消化性溃疡疾病有关[132]。含咖啡因的饮料（75-300 mg）被证明可引起小肠剂量相关的分泌[140]，尽管咖啡本身对钠和水的运输没有显着影响，可能是由于其他食物的补偿作用所致。咖啡成分[141]。尽管普遍认为咖啡有利于腹泻，但对空肠和回肠液分泌的影响与小肠转运的改变无关[140]。 Orocecal过境研究也没有发现咖啡与对照溶液相比有任何显着效果[135]。但是，这些结果可能是由于使用乳果糖作为评估运输的底物，因为该化合物本身会加速运输，并且可能掩盖了咖啡的可能作用[132,142]。在一项早期研究中，使用射线照相技术显示，喝咖啡和低脂早餐会导致胆囊收缩，与普通和含咖啡因的咖啡相似[143]。多年后，尽管没有使用对照饮料作为对照，但超声检查也证实了常规咖啡的使用[144]。使用更好控制实验设计的进一步研究证实，含咖啡因和脱咖啡因的咖啡会诱导胆囊收缩素释放和胆囊收缩[145]，这可以解释为什么有症状胆结石的患者经常避免喝咖啡。关于结肠运动，很快发现，无论咖啡因与否，咖啡都会促进至少三分之一的人口（主要是女性）排便的欲望，这与直肠乙状结肠运动功能的增加有关。此外，人们发现这种增加是在喝咖啡后（无论是否含咖啡因）在4分钟后发生的，而不是在喝热水后发生的。由于（不加糖的）咖啡不含卡路里，并且其对胃肠道的影响不能通过其体积负荷，酸度或重量克分子渗透压浓度来证明，因此很快就认识到它必须具有药理作用[132]。因此，这些发现被解释为由咖啡因以外的咖啡成分间接介导，其通过作用于胃中的上皮受体或小肠会触发胃肠道反应，当时推测是由于胆囊收缩素或其他激素的释放[146]。有趣的是，这些结果得到了非卧床结肠手术的进一步支持[147]。在一项针对12名健康志愿者的研究中，将探针放置在横结肠中段，第二天评估了四种不同饮料的效果：不加糖的黑咖啡，不加糖的无咖啡因咖啡，1000大卡餐和水。含咖啡因的咖啡可显着提高结肠运动能力，包括传播和同时收缩，分别比水和无咖啡因的咖啡分别高60％和23％，与进餐的效果相似。含咖啡因的咖啡和餐食（但不含咖啡因的咖啡）均产生强烈的胃结肠反应，但在这种情况下未检测到性别的明显影响。与水相比，咖啡使传播性收缩增加50％，这表明这种饮料可能会刺激运动，并伴有腹部绞痛，肠胃气胀和排尿的发生，从而证实了人们普遍认为咖啡刺激结肠运动活动。含咖啡因的咖啡的效果类似于前30分钟的进餐效果，尽管持续时间较短（1-1.5小时对2-2.5小时）。不含咖啡因的咖啡似乎也能增强结肠运动活性，但效果不如含咖啡因的咖啡，并且似乎仅在记录的较近的结肠部位才发挥这种作用。不论哪种咖啡，摄入后的短暂反应时间再次被解释为是由于间接机制的介入，可能是小肠介导的神经体液反应，因为咖啡的胃排空发生在15- 20分钟[148]。作者承认，所涉及的特定分子尚不清楚，但提到了不同的可能性，例如胆囊收缩素，外啡肽（咖啡中存在阿片类分子），胃泌素或胃动素，以及咖啡中所含其他活性成分可以添加自己对肠道平滑肌的直接作用。重要的是，作者认为，咖啡所显示的效果可能对诸如慢行便秘等结肠疾病患者有益，但可能对腹泻或大便失禁患者有害[147]。在这方面，Gkegkes等人最近发表了一篇系统综述和荟萃分析，其中他们评估了咖啡预防术后肠梗阻的潜在作用的证据[149]。术后肠梗阻是一个重要的并发症的手术，管理尚未优化。这种临床相关问题的根本原因是多方面的，包括手术操作本身、阿片类镇痛药、炎症、电解质波动以及自主神经功能和胃肠激素系统失衡[150151]。尽管术后肠梗阻通常可以自行解决，但由于延迟出院，术后肠梗阻是一个重要的临床和经济负担，尤其是住院费用[152]。除其他措施外，促动力药物（阿维莫泮、ghrelin激动剂、新斯的明和5-羟色胺受体拮抗剂）、口香糖、胃涂鸦和咖啡也用于治疗。作者关注咖啡，发现四个随机对照试验符合他们的研究条件，其中三个涉及结肠直肠手术[153–155]，只有一个涉及妇科手术[150]，共341名患者（每个研究的样本量为58–114名患者）。对156例患者术后给予咖啡治疗。最显著的结果是：（1）与对照组相比，咖啡没有显著增加并发症；（2）咖啡显著减少了直到第一次排便的时间，以及对固体食物的耐受时间、第一次胀气和第一次排便的时间；（3）在治疗方面没有发现显著的影响住院时间。不含咖啡因的咖啡被证明可以缩短开始排便的时间[155]，这表明咖啡因对咖啡的效果不是必需的，而且有人认为CGAs和类黑素可能有作用[15]。两者都显示出抗氧化作用，而黑色素可能有助于纤维效应咖啡抗肠梗阻的性质（见下文）。此外，作者提出在脱咖啡因过程中可能会形成其他化学活性剂[149]。其他可能有助于咖啡发挥积极作用的机制与咖啡中某些化合物的抗炎作用有关。在这些方面，C-反应蛋白（CRP）水平作为术后第一天，取下鼻胃管后喝咖啡的患者与未喝咖啡的患者相比，术后并发症的指标显着降低。此外，在该研究中，较低的CRP水平与开始排便的时间减少，以及术后并发症的发生率和住院时间的减少有关，特别是在患有右结肠肿瘤的患者中[155]。这项荟萃分析的另一个重要结论是，与阿尔威莫m（一种外周类鸦片拮抗剂）相比，该药也显示出降低与手术相关的阿片类药物使用的便秘影响的良好结果[156,157]，咖啡可能是一种较便宜的治疗策略。取得可比的结果[149]。与其他使用咖啡的研究一样，作者强调的局限性包括所用咖啡的质量和数量上的差异，参与者人数少以及患者和手术的异质性。总的来说，可以说到目前为止进行的评估咖啡对人的影响的研究相对较少，参与者的数量相对较少，并且主要是健康的（除了与术后肠梗阻有关的研究之外），在咖啡中的异质性很高。使用的咖啡种类和方法质量不太高。此外，与研究特定咖啡成分的效果相反，没有发现使用咖啡本身来测试运动相关参数的动物研究，这将在下面讨论。3.2.咖啡因体外研究主要测试了咖啡因的药理作用非常复杂。因此，咖啡因是一种非选择性腺苷能拮抗剂。此外，在许多细胞类型中，咖啡因通过ryanodine受体（RyR）从内部存储中释放钙（Ca2 +），并通过抑制磷酸二酯酶的活性来增加环磷酸腺苷（cAMP）的含量[158]。有趣的是，咖啡因已被用作研究沿胃肠道运动功能参与的肠壁不同成分的收缩和/或电学特性的工具[159]，包括肌间神经丛（神经元和神经胶质细胞），平滑肌细胞和ICC以及它们对细胞内钙动力学的依赖性。咖啡因在胃肠道平滑肌中体外产生的作用已使用不同的技术进行了测试，包括记录器官浴中平滑肌条（还包含肌间神经丛和ICC）的收缩活性，以及培养的单个平滑肌的电生理记录。肌肉细胞。在这些实验中，咖啡因的作用表现为剂量依赖性，低剂量（0.1–0.3 mM）放松，高剂量（> 0.3 mM）产生短暂收缩，然后松弛[160]。此外，相对较高剂量（1-10 mM）的咖啡因会抑制来自不同物种（包括人空肠）的不同胃肠组织中的慢波（由ICC产生）[161]。此外，尽管早期有报道说咖啡因对神经胶质细胞没有作用[163]，但最近的研究表明，咖啡因浓度为0.01 mM时，在小鼠结肠的所有肌层神经胶质细胞中均会立即产生持续的Ca2+响应，从而证实它们具有ryanodine-敏感的Ca2 +存储[164]。因此，咖啡因可能以相对低的剂量调节神经胶质细胞功能，进而可能通过与肌层神经元的协调反应而对胃肠运动活动产生影响。已经使用培养的分离的神经元/神经节或整装制剂研究了咖啡因对肌层神经元的影响（见图1和2）。在培养的肌层神经元中，咖啡因显示出浓度依赖性地以定量和饱和的方式刺激细胞内Ca2 +释放，这些细胞通过去极化诱导的Ca2 +增加而被补充。已证明这种作用对RyR拮抗剂ryanodine，dantrolene和procaine敏感，但不涉及cAMP磷酸二酯酶抑制作用[163]。但是，咖啡因可释放的对yananodine敏感的钙存储并不是胞质Ca2 +存储和钙的唯一子集。在咖啡因作用达到最大程度的Fura-2加载的肌层神经元中应用ionophore ionomycin后，细胞内游离Ca2 +（[Ca2 +] i）进一步增加[163]。这些研究在培养的肌层神经元/神经节中的一个重要缺点是，尽管清楚地观察到了对咖啡因（以及对其他药物）的反应的异质性，但很难确定肌层神经元的功能亚群，这表明它可能会影响不同的神经元亚型[163]。 图2.肌层神经元的细胞内记录。一种固定的整装制剂，经过免疫组织化学处理以显示Calretinin阳性神经元，用于说明如何使用电流钳电生理方法记录肌层神经元的电活动。豚鼠回肠整装制剂中的Calretinin免疫反应性可以区分肌间神经丛的不同成分：主要成分，包括肌间神经节和结节间链；沿周向延伸的次要分支；以及第三神经丛，即与兴奋性纵向肌肉运动神经元衍生的轴突相对应的细神经网[165]。细胞内记录电极以绿色（右）表示-该电极允许记录神经元电活动，并通过去极化或超极化连续或脉冲电流对细胞进行直接细胞内刺激，并进行标记物注射以使受刺神经元能够免疫组织化学处理后可视化。红色（左）表示用于局灶性细胞外刺激的电极。将其放置在结节周围神经链的顶部。如果股线携带突触在神经元突触上的轴突（以虚线表示），则局灶性刺激（表示为红色爆炸符号）将导致神经递质从轴突末端释放，并在突触神经元上突触后电位（见图）。 3用于肌层神经元的形态和电生理分类。为了评估药物对肌层神经元特定亚群的影响，使用整装制剂是更好的选择。整个准备工作是附有肌间神经丛的纵向肌肉的“薄片”。剖开其他肠壁层，即粘膜，粘膜下层和环形肌，以促进肌内神经元电活动的细胞内记录。此外，这些实验通过在固定后使用免疫组织化学方法在记录过程中通过细胞内注射标记物来标记刺入神经元的形态及其化学密码，从而定义了刺入神经元的形态（图2）。在这些实验中，证明了对ryanodin敏感的钙存储在肌电神经元的特定亚群中起特别重要的作用，其神经电生理特征（在整装制剂中）高度依赖于[Ca2 +] i，即所谓的AH / II型神经元（图3），被确定为内在的初级传入神经元[166]。从形态上讲，这些是具有平滑体细胞的多极神经元，并投射到粘膜和其他肌层神经元。在电生理上，这些神经元的特征在于动作电位（AP）相对较宽（即它们的下降阶段） AP显示“驼峰”，其后是两个超极化（AHP）。尽早的（ms）AHP；以及持续时间较长（4–20 s）的AHP [166]。与心肌细胞相似，广泛的AP归因于钠和钙通过电压门控通道的流入。重要的是，AP期间Ca2+的进入与从RyR敏感存储释放的[Ca2+] i的瞬时增加有关，这会增加钙的流入。钙诱导的钙释放（CICR）进而通过钙操纵的钾通道导致钾外流，这是这些神经元缓慢AHP的基础。因此，已经提出依赖活动的CICR是根据感觉输入强度对AH神经元输出进行分级的一种机制。此外，AH神经元显示出相对较高的[Ca2+] i静息水平，通过涉及钾流出的相同间接机制，它们保持较低的静息电位并降低其兴奋性[167]。 图3.肌间神经元的形态和电生理特征及咖啡因对AH/II神经元的影响。通过使用图2所示的细胞内记录方法，可以区分两类主要的肌间神经元。根据形态学（左），神经元被分为第一型（上）或第二型（下）。这些神经元大体上分别对应于电生理类型S和AH。S神经元的APs较短，而AH神经元的APs较宽，依赖于Na~+和Ca2~+的进入，在AP的下降期由于Ca2~+的进入而呈现“驼峰”。S神经元对单焦点电刺激的反应具有快速兴奋性突触后电位（f-EPSPs），这在AH神经元中是不存在的，尽管这两类神经元都可能对具有缓慢兴奋性突触后电位（S-EPSPs）的焦点刺激序列作出反应。最后，由于K+外流依赖于ryanodine依赖储存释放的细胞内游离Ca2+（[Ca2+]i）的增加，AH神经元呈现s-AHP。这种s-AHP被咖啡因增加和延长，使这些神经元，这是内在的外周神经传入，不易兴奋。缩写：AP，动作电位；f-EPSP，快速兴奋性突触后电位；RP，静息电位；s-AHP，超极化后缓慢；s-EPSP，缓慢兴奋性突触后电位。浅灰色块，带点边框，刺激伪影；红色爆炸符号，焦点刺激。有趣的是，咖啡因激活AH肠系膜神经元会导致其兴奋性降低，这是由于从依赖于赖氨酸的储库中释放的[Ca2 +]i增多以及随之而来的钾介导的超极化[167,168]。目前尚不清楚如何将其转化为体内作用，但重要的是要记住，AH/ II型肌层神经元将投射延伸至粘膜，咖啡因可能直接激活它们，从而导致这些体外研究提示了间接抑制作用。3.3.多酚类伍德和合作者使用肠内神经元和CA的细胞内记录作为了解与食物过敏有关的分泌性腹泻的病理生理基础的工具[169]。抗原引起的肥大细胞在小肠和大肠中的脱粒开始立即的（I型）超敏反应，其特征是粘膜分泌过多[170]和肌肉组织的强收缩[171]，它们对河豚毒素和阿托品敏感，这意味着这些反应暗示了ENS的参与。然后，暴露于抗原会触发协调的免疫神经防御程序反应，以消除抗原性威胁，从而转化为水样腹泻，粪便紧迫和腹痛[172]。在Wood等人的研究中，CA是一种5-脂氧合酶抑制剂[173]，能够部分抑制豚鼠小肠中β-乳球蛋白诱导的粘膜下神经元的过度兴奋。食物过敏相关的过敏反应模型[169]。因此，该研究表明白三烯参与了粘膜下神经元对食物抗原的分泌反应。然而，据我们所知，到目前为止，尚未对食物过敏背景下CA对肌间神经元的体外作用进行测试。值得注意的是，CA和CGA可能在帕金森氏病（PD）包括ENS方面发挥重要的神经保护作用，这在第4节中进行了讨论。但是，据我们所知，据我们所知，尚未在PD的临床前模型或患者中改变这些多酚对胃肠动力的潜在影响。3.4.膳食纤维膳食纤维也存在于咖啡中。我们的小组评估了胃内施用钡剂后的放射照相方法对两种被提议作为膳食纤维天然来源的咖啡衍生副产物对体内大鼠胃肠道运动性的影响（图1B说明了此程序）。在其中之一中，进行了不同的实验以评估速溶咖啡渣（SCG）的性质[174]。在第1、14和28次胃内SCG给药后进行了胃肠动力研究。该产品在小肠（由于大鼠盲肠的到达速度明显快于对照大鼠）和结肠（由于粪便颗粒的形成在暴露于SCGs中的速度也比在溶媒中更快）加速了运输。治疗的动物）。但是，这种作用仅限于在第一次SCG剂量后的第一次放射照相期间，而在第14或28剂剂量后并不明显。因此，尽管在任何动物中均未发现运动能力受损的迹象，但SCG给药后急性产生的膳食纤维效应似乎伴随着耐受性的发展。该研究表明，SCG的急性促动力作用可能受到短链脂肪酸（SCFA）的影响，短链脂肪酸已被SCGs发酵过程中结肠菌群从中浓咖啡和深色烘焙咖啡豆中以高于10 mM的浓度释放出来。 [175]，SCFA（10-200 mM）刺激结肠运动[176]。有趣的是，另一种咖啡副产品咖啡银皮的水提取物也可能显示膳食纤维的作用，因为用咖啡银皮提取物发酵28天的大鼠粪便中的总SCFA较高[177]。尽管仍然需要确定其对胃肠动力的精确体内影响，但它可能与其中存在黑素有关（请参阅第3.5节）。点击：查看更多医学文章 查看生物学文章 咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响（上） 咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响（结论） 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-01-27 20:35:41
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血液循环因子能否发挥作用并延缓您的生物衰老？（中）
血液循环因子能否发挥作用并延缓您的生物衰老？（上）血液循环因子能否发挥作用并延缓您的生物衰老？（结论） 3.2. IGF-1包括IGF-1和IGF-2在内的胰岛素样生长因子（IGF）可以与IGF-1受体（IGF1R）结合，从而在组织水平上调节细胞存活，分化，迁移和增殖以及体细胞生长，发育进程和身体老化[146,147]。在血浆中，IGF配体与IGF结合蛋白（IGFBP）形成复合物，从而阻断了通过受体的信号传导[148]。IGF-1的血液水平在青春期达到最高，然后逐渐下降[149]。同时，老年人血清中IGF-1 / IGFBP-3摩尔比的升高与包括癌症，糖尿病，心血管疾病和认知障碍在内的全因发病率和死亡率呈正相关，而IGFBP-3水平本身与全因死亡率负相关[150]。除了IGF-1 / PI3K / AKT / mTOR（磷酸肌醇3-激酶/ Akt-蛋白激酶B/雷帕霉素的哺乳动物靶标）途径在生长和再生中的主要作用外，它也是参与炎症和细胞衰老。在衰老过程中，包括免疫系统在内的所有组织都会逐渐增加胰岛素抵抗，从而降低淋巴细胞对感染的激活和扩展能力。这降低了免疫系统的功能能力[151]，并导致受感染，突变和衰老的细胞破坏而积累的细胞，无法通过免疫监视机制清除[37,152]。一方面，循环中IGF-1的消耗可使IGF-1/PI3K/AKT / mTOR信号沉默在许多动物模型中都可以延长寿命[153,154]。另一方面，IGF-1/PI3K /AKT/mTOR途径是免疫防御的重要调节剂，对生命周期也很重要[155-157]。 mTOR的异位激活将淋巴细胞极化转移至细胞毒性T细胞命运，从而促进细胞衰竭，衰老和衰老细胞的积累。哺乳动物TOR也参与炎症性免疫应答的调节，增加了老年死亡的风险。在TORC1复合物中，mTOR减少自噬，这是细胞内免疫的主要部分。相应地，mTOR抑制剂（抗病毒药物，雷帕霉素类似物（西罗莫司，依维莫司））可降低老年患者的“ gerolavic”感染率[13]，并有助于应对严重的病毒感染[152]。另外，IGF-1总量的增加使幼稚淋巴细胞的分化向CD4 +细胞转移，与活性T细胞结合，可导致自身免疫反应的发展[156,158]。IGF-1/ PI3K /AKT/ mTOR信号减弱与FOXO3A相关的重要转录因子寿命长。阻断IGF-1 /PI3K /AKT/ mTOR信号传导途径可延长各种生物的寿命[159-162]。另外，PI3K结构域之一的突变导致FOXO3A的激活[163]。与这些观察结果一致，在日本和德国的百岁老人家庭中发现了FOXO3A的增强表达[164]。如上所述，众所周知的IGF-1/ PI3K/ AKT/mTOR抑制剂起着神经保护剂，二甲双胍和雷帕霉素的作用，可调节免疫力并抵抗与年龄有关的疾病，例如糖尿病和癌症[13,165-167]。一些天然成分，例如蜂胶，能够增加与寿命相关的基因FOXO3A和NGF的表达，因此也可以起到保护神经的作用[168,169]。代谢因子对于生长，发育和再生至关重要。然而，这些信号通路的过度慢性刺激会导致胰岛素抵抗并促进细胞衰老的发展。3.3. NGF和神经再生神经生长因子（NGF）是一种神经营养因子，可调节中枢胆碱能神经元，交感神经和感觉周围神经元的发育和维持[170]。发现了NGF的诺贝尔奖获得者Rita Levi–Montalcini博士在她的余生中都以滴眼剂的形式应用了NGF，并活了103年[171]。尽管尚未明确证明NGF在显着延长预期寿命中的作用，但一些研究表明其对某些老年性疾病的悬浮和重要生命系统功能的延长有影响[12,42,122,167,172-175]。 NGF水平降低与认知能力下降和阿尔茨海默氏病有关。NGF可通过减少大脑中淀粉样β肽的聚集来减轻与年龄有关的阿尔茨海默氏病的进展[176]。许多临床试验试图改善NGF向大脑神经组织的传递，以增强阿尔茨海默氏病治疗的疗效[177]。在认知障碍患者中，还显示出其他激素的血清浓度降低：脑源性神经营养因子（BDNF），神经胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）[178]。神经元再生的潜在机制可以通过PI3K域中的p85β突变来说明，该突变会中断神经元前体中的IGF-1 / PI3K / AKT / mTOR信号转导。结果，与寿命相关的转录因子FOXO3A被去磷酸化并转移到细胞核中，并与DNA结合并激活下游基因，从而对氧化应激具有很强的抵抗力，增加了自噬作用并延长了寿命[163]。显然，p85β突变或化学抑制作用对PI3K / AKT的阻滞改变了MGF信号通路（促分裂原激活的蛋白激酶）的NGF信号，并与FOXO3A一起改善了神经元的存活，分化和再生[179,180]。 NGF还通过刺激PI3K / AKT / mTOR信号通路参与卵母细胞的发育和再生[181]。鼻内施用NGF可以显着增加衰老动物的血清睾丸激素浓度。已经建议用NGF治疗作为与年龄有关的性腺功能低下的潜在疗法。在具有加速衰老的衰老加速小鼠模型（SAMP8）中，NGF可增加下丘脑神经元的活性并刺激促性腺激素释放激素的分泌，从而显着提高性动机和性能，改善精子质量，并恢复衰老男性的生育能力[175 ]。因此，血浆NGF的水平可以作为阿尔茨海默氏病的早期指标，也是延长可育年龄和对抗与年龄有关的性腺功能减退的有前途的药物。3.4. PDGF/ VEGF血管重塑血小板衍生生长因子（PDGF）由几个蛋白质链亚基（A，B，C和D）组成，可调节血管的代谢和生长。异二聚体PDGF-AB水平随年龄而降低。已经建议用于治疗与年龄有关的心血管疾病[182,183]。 PDGF-AB对血管生长具有多种作用，包括癌症和炎症中的新血管形成。 PDGF-AB也暗示是骨再生的一个因素[184]。顶端内皮生长因子VEGF-A（血管内皮生长因子，同种型A）也参与新血管形成和周围神经再生。 VEGF的表达也随着年龄的增长而减少，这导致外周血管再生的下降，从而导致组织缺氧[185]。对1800万个不同年龄段的健康个体和处于糖尿病前状态的人进行的质量分析表明，一系列因素可能与衰老和代谢性疾病的发展有关。因此，除了VEGF和PDGF-AB外，他们还报道了另外两种同工型VEGF-D（同工型D）和同型二聚体PDGF-BB的含量也随着年龄的增长而增加[23]。 VEGF-D调节血管和淋巴管的形成和迁移，并且还参与各种病理过程的进展，包括肺水肿，癌症，炎症和肥胖。干扰血液中的这种蛋白质水平可能是心血管疾病治疗研究的有益策略[186]。然而，尚不清楚全身性VEGF-D过度生产在衰老中的作用。PDGF-BB的表达在鼠纤维肉瘤中有指示。它也诱导肿瘤内淋巴管生成，并促进淋巴转移[187]。血液中的VEGF-D和PDGF-BB水平被认为是脂肪组织蓄积和进行性肥胖的标志[188,189]。也许，血液中VEGF-D和PDGF-BB与过量体重的累积比率表明了脂肪组织内淋巴系统的发育程度，并显示出健康的减肥趋势。 PDGF-AB，PDGF-BB，VEGF和其他与血管重塑相关的已知因子bFGF（基本成纤维细胞生长因子）和EGF（表皮生长因子）可用作血管网络状态的指标，对于监测与年龄有关的疾病。3.5. FGF21热量限制（CR）是一种众所周知的饮食疗法，可以改善健康状况，延长寿命，防止心血管疾病和代谢紊乱并减轻神经炎性疾病的症状[7,8,190]。寻找CR后上调的基因发现了许多模仿CR作用的因素，包括转录因子FOXO3A和可溶性激素FGF21（成纤维细胞生长因子）21）[191,192]。CR诱导肝细胞分泌Fgf21，这可能会抑制IGF-1 /GH1 /信号传导通过SIRT途径激活[193]。此外，Fgf21在小鼠中的过表达延长了它们的寿命[192]。尽管在糖尿病治疗的临床试验中，FGF21的给药显示出有希望的但适度的改善，但与代谢紊乱的患者相比，该标记物的量可能表明对高热量饮食的健康反应[194,195]。血液中FGF21的水平升高会减少哺乳动物的糖消耗，而敲除Fgf21基因则会增加啮齿动物的糖摄入。在人类中，Fgf21基因突变与糖果和酒精的消耗量增加以及每天吸烟有关[196]。3.6. 催产素催产素激素被称为“爱荷尔蒙”或“拥抱激素”。当一个人恋爱，拥抱或处于友好的社交互动中时，它就会被分泌出来。激素注射通过MAPK / ERK（促分裂原激活的蛋白激酶/细胞外信号调节的激酶）信号通路激活来刺激衰老小鼠的肌肉再生，肌肉干细胞增殖的激活[197]。将TGFβ/ ALK5信号抑制剂与催产素联合给予老年小鼠，可下调细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂p16（细胞衰老的标志物）并重建组织再生[110]。生物体对该激素的反应再次证明了对老年人的护理和关注的重要性。3.7. 生长激素生长激素（GH或生长激素）在青春期达到最高水平，指导生长发育。 GH浓度与IGF-1水平相关。 GH参与胰岛素和IGF-1信号的精细调节，但不影响IGF-2。具有GHRHR（生长激素释放激素受体）或GH1基因突变或下游信号传导缺陷（STAT5B突变）的成年人具有生长迟缓和代谢障碍[198]。 GH，胰岛素，IGF-1或IGF-2信号的过度表达与严重的代谢疾病，过度生长和肥胖症有关[146]。青年人上升后循环生长激素的水平随着年龄的增长而逐渐降低，包括人类在内[199-201]。但是，GH1的突变也会增强小鼠对胰岛素的敏感性。在“矮”小鼠（GH1突变）的肝脏中，胰岛素受体，胰岛素受体底物（IRS-1和IRS-2）被上调[202]。同时，这些小鼠体内的全身胰岛素水平降低，这也增加了组织胰岛素敏感性和动物的寿命[190,203]。此外，在GH水平降低的人类家庭中，寿命增加而血液中IGF-1和IGFBP-3含量没有明显变化（其他与寿命有关的因素已在上文讨论）[204]。然而，在青春期，在密集的生长发育过程中，GH的浓度最高[200]。最近的一项小型临床试验表明，重组人生长激素与两种用于预防高胰岛素血症的抗糖尿病药（脱氢表雄酮和二甲双胍）可以通过生物年龄指标和DNA甲基化变化（表观遗传年龄）。在这项研究中还观察到胸腺再生和治疗患者其他免疫学参数的改善。结果，由DNA表观遗传标记估计的年龄在治疗一年后回归了1。5年[14]。值得注意的是，由于治疗的副作用，在美国，以衰老或复兴为目的对健康个体进行GH治疗被认为是不道德和非法的[205]。所谓的“饥饿激素” ghrelin是胃肠道因饮食限制而分泌的生长激素促分泌素受体（GHS-R）的内源性配体。 GHS-R信号传导刺激GH释放，食物摄入以及碳水化合物和脂质代谢。此外，生长激素释放肽调节肠胃道的分泌，免疫功能，并在神经细胞和心血管细胞免受凋亡的保护中起作用[205]。4. 与年龄相关的炎症因子血液中炎症因子的浓度随年龄增长而增加，通常被称为“发炎” [11]。这个过程与衰老细胞的积累和常在老年时发展的慢性感染有关[206]。如大量研究所示，发炎会导致糖尿病[207]，骨骼老化[208]，发炎性肠病，关节炎，神经组织发炎，慢性肺部发炎以及其他绝症，例如癌症，阿尔茨海默氏病和多发性硬化[ 209,210]。类风湿关节炎期间用TNFα拮抗剂阻断炎症会增加对胰岛素的敏感性，表明炎症与代谢紊乱之间存在联系[211]。此外，老年人中COVID-19死亡率的增加也与之相关与患者的慢性炎症水平有关[212]。老年人的全因死亡率与口腔健康有关。牙龈，口腔粘膜，牙周炎的发炎与中风，心肌梗塞，类风湿性关节炎以及心血管疾病和死亡率的风险有关[57]。凭借年轻时的最佳免疫系统状态，病原体从体内清除后，炎症反应迅速平静下来。受损的细胞很快被清除，健康的组织得以完全恢复。随着年龄的增长，对病原体的免疫反应越来越可能变为慢性，从而导致败血症并变成不受控制的过程。老年人还会积聚衰老的免疫细胞，从而加剧炎症。 [13,51,152,213,214]。4.1. 众所周知的促炎因素在发炎期间，血浆中肿瘤坏死因子α（TNFα），白介素（IL1b，IL6）和C反应蛋白（CRP）的浓度是免疫衰老的最典型模式[11,206,207]。血浆中新蝶呤的量是指示慢性炎症水平的极佳标志。这种代谢物是巨噬细胞分泌的。它在生理衰老和自身免疫疾病期间积累[215]。较少的报道描述了其他与年龄相关的炎症因子的积累，例如可溶性TNF受体1（TNFR-1），单核细胞趋化蛋白1（MCP1）（也称为CCL2），血管内皮生长因子A（VEGF-A），表皮生长因子（EGF），环氧合酶2（COX-2），一氧化氮合酶，诱导型（iNOS / Nos2）[113,216]。最近，报道了几个重要因素-与年龄有关的炎症的潜在指标-。但是，在急性感染性疾病中，短时间内也观察到了炎症因子浓度的增加。因此，在使用发炎标记物评估生物学年龄时，应考虑到人类的总体健康状况，因为急性感染的存在会极大地改变炎症性衰老评估的状况，并导致有关该生物学年龄的不合理结论。生物。 4.2. CCL2CCL2（C-C基序趋化因子配体2，MCP-1）将外周单核细胞募集到组织中，并支持在先天免疫应答过程中接管诱导炎症的M1（炎症）表型[217]。 CCL2表达是由促炎因子如TNFα，IFNγ，IL-1，IL-4，IL-6，LPS，TGFβ等诱导的[218]。 CCL2被称为前列腺[219]和乳腺癌[220]的潜在诊断生物标志物，以及与骨相关的转移性癌症[221]的骨重构指标。 CCL2由多种细胞类型表达，包括内皮细胞，髓样细胞，上皮细胞，星形胶质细胞，神经元和神经胶质细胞，并促进神经胶质激活[218]。CCL2在阿尔茨海默氏病中明显上调。此外，通过在皮层和海马中通过腺病毒递送的CCL2过表达在神经原纤维缠结中诱导炎性因子的表达和病理性Tau蛋白聚集。作者假设CCL2在阿尔茨海默氏病发病机理中的关键作用[222]。血浆中的CCL2水平也与肝病的严重程度有关[217]，并且在患有主动脉瓣狭窄的老年人中显着升高[223,224]。在Ercc1- /∆和Bubr1H / H小鼠早衰症模型中，与年龄有关的CCL2增加甚至更加加速。因此，CCL2可能与“发炎”表型有关。因此，已被建议作为生物学年龄的标志[225]。4.3. CCL11C-C基序趋化因子配体11（CCL11），也称为嗜酸性粒细胞趋化因子，被确定为血浆中的衰老因子。在共生小鼠模型的实验中发现了CCL11在衰老中的作用。 CCL11水平随着血液和脑液的年龄而增加。当将此因子注射到年轻小鼠中时，观察到记忆力下降和神经发生能力下降[226]。 CCL11还使免疫反应向Th2反应倾斜，并参与了嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞向炎症组织的募集。该趋化因子的血液水平升高表明该生物体内正在进行的慢性炎症过程的证据。 CCL11也参与过敏反应和哮喘进展。有人建议将其作为预后的生物标志物，并作为未来抗衰老药物策略发展的候选药物[227,228]。4.4. CCL27老年人中C-C基序趋化因子配体27（CCL27）的血浆浓度升高[23]。这种趋化因子将T细胞吸引到炎症部位。牙周疾病患者的唾液中检测到高水平的CCL27 [229]。值得注意的是，这种疾病与发展与年龄有关的心血管疾病的风险有关[57]。此外，CCL27参与自身免疫，癌症和缺氧反应[230,231]。4.5. IL27，IL35和TNF相互作用一些循环的促炎因子会导致造血干细胞（HSC）衰老，从而支持体内所有免疫细胞的产生。例如，TNFα通过ERK / ETS1 / NF-kB途径上调IL27Ra。作为IL27 / IL27Ra信号转导的结果，HSC获得了老化的表型，该表型包括髓样偏见和减少的自我更新。已有研究表明，血液中IL27的水平可能是评估HSC衰老率的重要标志[232]。 IL27浓度的增加还导致应激性骨髓生成，导致腹主动脉病变的发展[233]。在儿童早期，IL27水平已显示极低，但树突状细胞产生细胞因子的峰值出现在成年期，也可能是在老年时[234]。 IL27配体与其Ebi3基因（EBV诱导的基因3）的异二聚体伴侣产物相关。此外，IL27Ra也与IL35 / Ebi3复合物连接[235]。因此，监测血液中诸如IL27，Il35和TNF等因子的水平将刺激检查血液干细胞衰老的新方法的发展。4.6. 可溶性VCAM1和ICAM1血管黏附分子1（VCAM-1）在发炎的内皮细胞上的表达上调。 VCAM-1可以将信号从老年小鼠的血浆传递到发炎的内皮细胞，这可能部分是与年龄有关的神经营养障碍的原因。 ADAM17金属蛋白酶裂解VCAM-1，从而阻断炎症环。血浆中可溶性VCAM-1（sVCAM-1）浓度的增加是老年人血管内皮活化，炎症和健康下降的征兆[47]。细胞间粘附分子1（ICAM-1）促进淋巴细胞向发炎组织内的浸润。其表达在内皮细胞上调。在抗炎性环激活过程中也会被裂解。血浆中ICAM-1（sICAM-1）可溶性形式的年龄相关积累是老年人健康下降和虚弱的指标[236]。肾素-血管紧张素系统（RAS）在调节血压，电解质平衡和血管张力方面起着关键作用。它还通过激活VEGF-A，bFGF的合成来诱导血管生成，并可以通过增强金属蛋白酶的合成以及sICAM-1和sVCAM-1的表达来调节炎症反应。血浆中两种分子的长期存在是局部发炎的信号，是癌症转移的信号[24,237,238]。4.7. vWFvon Willebrand因子（vWF）是在一项遗传性出血性疾病的研究中发现的。它参与血凝块形成的早期阶段。当血小板聚集在出血部位时，vWF就像胶水一样，帮助它们凝聚在一起以阻止失血[239]。同样，对于任何组织损伤或炎症，vWF支持募集血小板和白细胞至发炎和受损的病灶[240,241]。在所有这些病理条件下，vWF合成得到增强，因此，其在循环中的存在增加了[240]。血液中vWF蛋白水平的升高是指示剂，也是导致慢性内皮发炎的原因之一，并且免疫血栓形成。该分子调节内皮表面的活化和组织渗透性，使淋巴细胞向炎症部位浸润[240-242]。在衰老过程中，发炎的表型发炎并堆积衰老细胞后，vWF水平升高[241]。血液中vWF蛋白水平的升高是指示剂，也是慢性内皮炎症和免疫血栓形成风险的原因之一。该分子调节内皮表面的活化和组织渗透性，使淋巴细胞向炎症部位浸润[240,242]。在衰老过程中，发炎的表型发炎并堆积衰老细胞后，vWF水平升高[241]。它也通过激活血管表面而参与动脉粥样硬化斑块的形成[243]，并被认为是与年龄有关的疾病（包括糖尿病，中风，心肌梗塞和败血症）的预测生物标志物[240]。因此，对于生物衰老研究而言，血浆vWF水平是慢性内皮组织炎症的极佳早期指标。4.8. TIMP2-抗发炎金属蛋白酶的组织抑制剂（TIMPs）是基质金属蛋白酶的内源性抑制剂。新生儿的脐带血血浆中含有大量的TIMP2[26,244]。此外，对共生动物模型的实验表明，需要系统性的TIMP2库来维持正常的海马功能并改善年长动物的认知功能[26,109,245]。 TIMP2在小胶质细胞中组成性表达，但在炎症过程中被显着抑制[245]。随着年龄的增长，人和小鼠的TIMP2血浆水平都会下降[244]。粪甲虫糖胺聚糖的抗衰老和抗癌作用与TIMP2的上调和糖胺聚糖的抗炎活性有关[246]。但是，另一项研究报道了TIMP2与癌症进展的相关性[247]。TIMP2的抗炎抗衰老作用表明小分子或其他内在因素金属蛋白酶抑制剂可减轻与年龄有关的炎症。 4.9. 可溶性和馅饼1衰老细胞的积累是引起衰老和发生慢性衰老相关疾病的主要过程之一。近来，已显示清除衰老的神经胶质细胞可防止小鼠的神经退行性过程，认知功能障碍和与年龄有关的疾病[248,249]。抑制FOXO4与p53的相互作用可诱导衰老小鼠的衰老细胞凋亡，并恢复其组织稳态，适应性，毛皮密度和肾功能[250]。此外，炎症条件可刺激细胞衰老，反之亦然，衰老细胞分泌促炎细胞因子并诱导衰老的反馈回路[31,251]。将衰老细胞移植到幼小的动物中会导致身体机能障碍并加速宿主的衰老[41]。因此，监测衰老细胞池将允许以更高的生理学准确性确定个体的生物学年龄。纤溶酶原激活剂系统由尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）及其受体（uPAR）组成。丝氨酸蛋白酶抑制剂（serpins），包括纤溶酶原激活物抑制剂-1和-2（PAI-1和PAI-2），有助于纤维蛋白溶解，细胞黏附和迁移，但在细胞衰老和肿瘤发展中也起着至关重要的作用。最近报道了衰老细胞分泌PAI-1 [252]。此外，用化学抑制剂TM5441阻断PAI-1可以减少心肌细胞，内皮细胞和成纤维细胞中与年龄相关的细胞衰老[253]。内源性蛋白质激肽抑制素可预防血管损伤。它可以通过减少PAI-1的表达来促进端粒酶活性，抑制氧化应激并抑制内皮祖细胞TNFα诱导的衰老[254]。最近的研究表明，uPAR还可以在衰老细胞的表面表达[255]。可溶性uPAR的血浆浓度与炎症和加速的生物衰老相关。可溶性uPAR水平高的人的认知功能和体育活动下降幅度更大[256]。因此，可溶性uPAR和PAI-1可能是生物衰老的优秀生物标志物。 点击：查看更多生物学文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2020-12-17 20:02:00
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