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人类冠状病毒:病毒与宿主相互作用的综述(中)

人类冠状病毒:病毒与宿主相互作用的综述(中)

冠状病毒 生物学 文献翻译
493
2021-01-21 17:30:55

人类冠状病毒:病毒与宿主相互作用的综述(上)



TLR不同,RLR和NLR普遍存在。 RLR是一个胞质受体家族,由三个成员组成:视黄酸诱导基因I(RIG-1),黑素瘤分化相关因子5(MDA5)和遗传与生理学实验室2(LGP2)。 RIG-1和MDA5在其N端具有两个胱天蛋白酶招募域(CARD),一个DExD / H-box RNA解旋酶域(其中x可以是任何氨基酸)和一个在C端的阻遏域(RD)。另一方面,LGP2缺少CARD域[112],并且它可以调节RIG-I和MDA5。

积极或消极[113–115]。 RIG-I识别病毒基因组中存在的51-三磷酸部分

RNA,以及通过病毒基因组互补末端的自退火形成的双链“panhandle”结构[116,117]。相反,MDA5通常会检测到更长的dsRNA序列。 RIG-1和MDA5与病毒RNA的结合会导致构象变化,从而暴露CARD域。募集了一种定位于线粒体和过氧化物酶体的衔接子蛋白,称为线粒体抗病毒信号转导适配器,MAVS。然后,MAVS激活转录因子,例如干扰素调节因子1(IRF1),IRF3和NF-κB,以触发干扰素(IFN)和促炎性细胞因子的表达[117](图5)。

NLR是另一个大型胞质蛋白家族,分为三个主要域:N端的CARD域,吡喃域(PYD)或杆状病毒抑制剂重复域,中间区域的保守NOD模体和C的LRR模体终奌站。 LRR基序检测病毒PAMP,以诱导结构重排。随后,包括MAPK和NF-κB途径在内的多种信号通路被激活[118]。此外,被称为炎性体的多聚体蛋白复合物的组装是由某些NLR家族成员介导的,例如包含PYD的NLR家族1(NLRP1 ),包含NLRP3和NLR家族的CARD 4(NLRC4)。这些炎性小体激活炎症性胱天蛋白酶,capase-1,诱导前IL-1β和前IL-18裂解成其活性形式[119]。

4.2.干扰素反应

根据IFN对特定IFN受体的偏好,将其分为I,II和III型。特别是,I型干扰素以其抗病毒作用而闻名。 I型IFN与IFN-α/β受体(IFNAR)的结合会诱导其受体亚基IFN-αR1和IFN-αR2的寡聚化,因此通过Janus激酶-信号转导子和激活子传递下游信号转录(JAK-STAT)途径。 IFNAR中JAK结构域的自磷酸化会导致STAT1和STAT2蛋白在酪氨酸残基处随后发生磷酸化。随后是活化的STAT蛋白的二聚化和核易位,后者募集IFN调节因子9(IRF9)以形成IFN刺激的基因因子3(ISGF3)。 ISFG3是一种转录因子,可与其称为IFN刺激的反应元件(ISRE)的同源DNA序列结合,以激活IFN刺激的基因(ISG)的转录[120](图5)。这些ISG中的许多,例如21-51寡腺苷酸合成酶和蛋白激酶R(PKR)赋予了对病毒入侵的抗性[121]。另外,I型干扰素促进树突状细胞(DCs)的成熟,自然杀伤(NK)细胞的细胞毒性和T淋巴细胞的分化[98]。

HCoV病毒蛋白对先天免疫的影响.png

5. HCoV病毒蛋白对先天免疫的影响。在HCoV感染期间,激活PRR(例如TLR,RIG-1和MDA5)以触发一系列信号传导途径,包括MAPK和NF-κB,以产生IFN。这些IFN然后作用于IFNAR并激活JAK-STAT信号传导途径以诱导ISG。橘黄色的框显示了已报道在多个阶段调节宿主先天免疫力的病毒蛋白。

4.3.先天免疫的调节

HCoV的感染,尤其是高致病性的SARS-CoV和MERS-CoV感染,与IFN合成的抑制有关[122-126]。病毒调节I型IFN信号传导的能力是毒力的重要标志[127]。与SARS-CoV和MERS-CoV相比,在感染HCoV毒株229E的细中检测I型IFN的大量增加[80,124,128]。

基于对SARS-CoV和小鼠肝炎病毒(MHV)感染细胞的研究,提出了两种机制来解释HCoV介导的对I型IFN产生的抑制作用[13,126]。首先,冠状病毒基因组和亚基因组的RNA复制发生在双层膜囊泡中,以防止被PRR检测[13,129]。其次,由病毒编码的蛋白质可能会干扰先天免疫途径[13,130]。 HCoV的结构蛋白,非结构蛋白和辅助蛋白已显示可修饰先天疫应答(图5)。


4.3.1. 病毒蛋白参与HCoV的天然免疫结构蛋白

SARS-CoV M蛋白的表达可以抑制受感染的HEK293细胞中RIG-1介导的I型IFN产生,但不抑制MDA5 [131],可能是通过其第一个跨膜结构域。然而,在表达HCoV-HKU1的M蛋白时未观察到这种抑制作用,这表明该活性在所有HCoV菌株中并不保守[132]。在另一项研究中,尽管尚未阐明确切的机制,但它还显示出MERS-CoV M蛋白还可以通过抑制IRF3进入细胞核而抑制I型干扰素。另外,SARS-CoV N蛋白也显示干扰IRF3的功能[134]。SARS-CoV的N蛋白可能通过其RNA结合活性在病毒RNA的初始识别阶段起作用,尽管它既不与RIG-1也不与MDA5形成复合物[135]。这暗示N蛋白可能作用于宿主的其他病毒RNA识别策略。

HCoV的非结构蛋白和辅助蛋白

除结构蛋白外,HCoV的其他非结构蛋白(nsp)和辅助蛋白也与先天免疫的调节有关。例如,SARS-CoV和MERS-CoV的nsp1已被证明可以修饰带帽的非病毒RNA,以促进宿主信使RNA(mRNA)的内切核酸酶裂解[136,137]。另外,SARS-CoV nsp1与核糖体的40S亚基相互作用以阻止宿主mRNA的翻译[136]。这诱导了宿主关闭机制,因为病毒RNA的转录和翻译比宿主mRNA更受青睐。在最近的研究中,SARS-CoV nsp1的几个残基被鉴定为影响IFN依赖性信号传导[138]。除nsp1外,SARS-CoV和MERS-CoV nsp3蛋白(具有木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)域和PLP2域)也可拮抗IFN的产生。 SARS-CoV和MERS-CoV PLpro结构域都是deISGylating酶,它们下调包括CCL5,IFNβ和CXCL10在内的促炎细胞因子的mRNA水平[139]。 SARS-CoV PLpro对IFN反应的抑制作用不是由其蛋白酶活性介导的。相反,SARS-CoV PLpro抑制干扰素调节因子3(IRF3)的磷酸化及其向核内的转运,从而增强IFN基因的转录[140]。 MERS-CoV PLpro的表达也拮抗IFN的产生,并且对于抑制RIG-1和MDA5而言是必需的[139,141]。此外,已确定在HCoV-229E和SARS-CoV的nsp3内编码的ADP-核糖-1-单磷酸酶大域负责抑制IFN的诱导[142]。

尽管在病毒复制中是不可或缺的,但HCoV辅助蛋白在多种细胞信号转导中是必不可少的,例如细胞增殖,凋亡和干扰素信号转导[25]。在SARS-CoV中,ORF3b和-6通过抑制IRF3的磷酸化和核易位来干扰IFNβ的合成。此外,这些辅助蛋白还可以通过阻止在ISG启动子区域中发现的IFNβ诱导的干扰素刺激反应元件(ISRE)的激活来破坏IFN信号传导[134]。MERS-CoV,ORF4a,-4b和-5的辅助蛋白可以类似地抑制IRF3核易位,从而显着降低了用这些辅助蛋白转染的细胞中IFN-β启动子驱动的荧光素酶的活性[133]。

5. 人冠状病毒与内质网应激反应

内质网(ER)是一种细胞器,对于蛋白质合成,折叠,加工和翻译后修饰很重要。在正常情况下,ER可以装载非常高浓度的蛋白质,而不会干扰其独特的腔内环境[143]。但是,当蛋白质负荷超过ER折叠和加工能力时,错误折叠或未折叠的蛋白质会在ER内腔中迅速积聚。激活了各种信号通路,统称为ER应激反应或UPR。这些途径由三个ER跨膜传感器-蛋白激酶-R(PKR)样内质网激酶(PERK),需要肌醇的蛋白1(IRE1)和激活转录因子6(ATF6)启动以协调ER稳态的恢复。通过增强蛋白质折叠,减弱蛋白质翻译和上调与蛋白质折叠,伴侣蛋白和内质网辅助降解(ERAD)相关的基因(图6)。如果内质网应激时间延长且不可逆,则会触发细胞凋亡机制[144]。在病毒感染期间,会诱发内质网应激反应。 ER的这种大量利用引起了巨大的负担,导致宿主将UPR作为其抗病毒应答进行安装[145]。

HCoV对内质网应激反应.png

6. HCoV对内质网应激反应。在HCoV感染过程中,激活了由三个信号通路PERK,ATF6和IRE1组成的ER应激反应。 HCoV编码许多病毒蛋白(橙黄色方框),这些蛋白针对病毒感染期间内质网应激的各种信号传导途径。

5.1. PERK信号通路

PERK的激活通过其与ER伴侣的内腔结构域解离而启动,并结合免疫球蛋白(BiP)。随后是PERK的低聚和自磷酸化。 PERK以其活性形式在真核起始因子2(eIF2α)的α亚基处磷酸化Ser51,从而减弱蛋白质翻译[146]。 PERK的激活在细胞中起着生存的作用,如PERK´ /´小鼠胚胎成纤维细胞所清楚表明的那样,当用ER应激诱导剂环己酰亚胺处理时,其表现出更高的细胞死亡[147]。磷酸化的eIF2α不仅会触发整体蛋白质合成的关闭,而且还会增强活化转录因子ATF4的翻译[148]。 ATF4刺激靶基因表达,例如GADD153(也称为CHOP或C / EBP同源蛋白),以增强促凋亡基因的转录[149]。另外,eIF2α可以被其他激酶磷酸化,例如PKR,血红素调节的抑制剂激酶HRI)和一般控制的不可抑制2(GCN2)[144]。这些激酶激活各种下游信号传导途径,共同形成整合的应激反应[146,150]。

SARS-CoV感染的细胞中检测到PKR和eIF2α磷酸化,并且使用反义肽偶联的二氨基磷酸二酰胺吗啉代低聚物抑制PKR不会影响eIF2α磷酸化,但会显着降低SARS-CoV诱导的凋亡。 SARS-CoV蛋白复制和病毒产生不受PKR抑制作用的影响。因此,SARS-CoV可能采取某种策略来抵消PKR的抗病毒作用,因此无论eIF2α磷酸化如何,都能进行病毒mRNA的翻译。还发现PERK在SARS-CoV感染期间被激活[75],可能是通过其S和3a蛋白[151,152]引起的。在另一项研究中,证明了抑制PERK激酶活性的显性负性PERK突变体的表达抑制了SARS-CoV和HCoV-HKU1的S蛋白介导的Grp78和Grp94启动子的转录激活[153]。但是,PERK激活不太可能在所有HCoV菌株中发生。在感染了HCoV-OC43的神经元细胞系中,显示出eIF2α仅在感染的早期被瞬时磷酸化,但是随后被抑制并恢复到其基础磷酸化水平,类似于被模拟感染的细胞[93]。 。另一方面,该组以前的研究表明,PKR,PERK和eIF2α在IBV感染的早期受到中等程度的诱导,但在晚期感染时被抑制阶段[154,155]然而,eIF2α磷酸化的适度和短暂增加足以激活ATF4蛋白翻译并上调ATF4,ATF3和GADD153的下游靶标。 IBR感染的细胞中PKR和PERK的敲低减弱了IBV诱导的GADD153上调和IBV诱导的凋亡,尽管病毒蛋白复制未受影响[155]。推测GADD153的上调会诱导促凋亡蛋白TRIB3并抑制存活的ERK蛋白[154],并提供负反馈以在IBV感染的晚期迅速使eIF2α磷酸化[155]。基于这些发现,我们推测HCoV可能使用类似的机制来调节感染细胞中的PKR / PERK /eIF2α途径。可以对HCoV感染进行更多研究,以分析感染各个阶段PKR / PERK/eIF2α途径的激活。

5.2. ATF6信号通路

PERK一样,ATF6的激活是通过从ER伴侣BiP上解离而引发的,尽管可能发生其他机制,例如去糖基化和二硫键还原[156,157]。然后,ATF6易位到高尔基体中,并在其中被站点1和站点2蛋白酶(S1P和S2P)蛋白水解。然后,经过处理的ATF6迁移至细胞核,从而在其启动子中启动包含ER应激反应元件(ERSE)的基因的表达[158]。像ATF4一样,ATF6也诱导ER伴侣蛋白GRP78,GRP94和转录因子CHOP和X盒结合蛋白1(XBP1)的表达[150]。 XBP1对于IRE信号至关重要[159]。

与其他两个UPR分支PERK和IRE1相比,对ATF6分支的研究较少。由于GRP94 / 78也是ATF6的靶基因,并且其启动子活性被SARS-CoV S蛋白增强,因此可以推测SAF-CoV S也可以诱导ATF6途径。令人惊讶的是,SARS-CoV S蛋白的过表达确实不影响ATF6启动子荧光素酶活性[152]。重组SARS-CoV中E蛋白的缺失也没有显着激活ATF6 [91]。有趣的是,显示出SARS-CoV的辅助蛋白8ab蛋白驻留在ER表面的腔表面,并通过促进其蛋白水解和加工后的ATF6进入细胞核而激活ATF6 [160]。麝香猫和早期人类分离物中发现了SARS-CoV的8ab蛋白,但随后被分为两个辅助蛋白8a和8b,具有特征性的29个核苷酸缺失[161]。

5.3.IRE1信号通路

IRE1被认为是遭受内质网应激的细胞中最后一个激活的UPR分支[162]。它也是所有UPR武器中最保守的武器[163]。尽管最初提议以与PERK相同的机制激活IRE1 [162],但后来的研究表明IRE1的N末端腔结构域(NLD)可以直接结合未折叠的蛋白质[164,165]。 RNase结构域的激活导致人类中与Atf / Creb1(HAC1)mRNA同源的252个核苷酸内含子和X-box结合蛋白1(XBP1)mRNA的26个核苷酸内含子的非常规剪接[166]。 XBP1的剪接产生一个有效的转录因子XBP1s,它诱导与蛋白质进入ER,折叠和ERAD相关的基因表达[159]。在负反馈机制中,XBP1s还促进E3泛素连接酶滑膜小提琴的转录,从而增强IRE1泛素化[167]。未剪接的变体XBP1u包含一个核排斥信号,以将XBP1s从细胞核中隔离出来,从而使XBP1u成为XBP1s的另一个负反馈调节因子。 [168]。在一个单独的机制中,IRE1可以在ER应激后期通过受调控的IRE1依赖性衰变(RIDD)裂解与ER相关的mRNA物种[145]。可以相信,IRE1最初的XBP1 / HAC1剪接可促进存活,但延长的ER应激后RIDD的激活会导致细胞死亡,从而使IRE1在凋亡中起双重作用[169,170]。 IRE1的另一个重要的酶促活化是其激酶活性。磷酸化的IRE1的激酶结构域募集了TNF受体相关因子2(TRAF2),然后激活其他激酶以最终激活c-Jun N末端激酶(JNK)并调节ER应激依赖性细胞凋亡[171]。

以前的研究已经调查了IRE1-XBP1途径在SARS-CoV感染过程中的作用。尽管在SARS-CoV感染的细胞中未观察到XBP1剪接的增加[172],但缺失重组SARS-CoV中E蛋白的表达导致显着的XBP1剪接和较高的凋亡率[91]。另一方面,HCoV-OC43的感染导致XBP1剪接的诱导和由XBP1调控的基因(即Edem,Herp,Grp94和P58-ipk)的表达增强。然而,在HCoV-OC43的S蛋白中引入两个点突变(H183R和Y241H)导致更高程度的XBP1裂解,随后caspase-3的强烈激活和核碎裂[93]。由于IRE1途径与JNK激活密切相关,因此可能在HCoV-OC43感染期间也涉及JNK途径。

HCoV感染相似,已证明IRE1-XBP1途径在IBV感染期间被激活。在IBV感染的细胞中使用特异性siRNA抑制IRE1会增加IBV诱导的凋亡。但是,在IBV感染的细胞中,通过XBP1敲低观察到相反的作用。与敲低实验一致,全长IRE1α的瞬时过表达减弱了IBV诱导的细胞凋亡。当IBV感染的细胞中XBP1的剪接和未剪接形式均过表达时,XBP1的剪接形式被证明具有抗凋亡作用,而未剪接的形式则具有促凋亡作用。显性阴性XBP1的过表达增强了IBV诱导的细胞凋亡。因此,我们的研究结果表明,IRE1在IBV感染过程中的抗凋亡功能可能是由其XBP1的剪接介导的,从而将XBP1从促凋亡形式转化为抗凋亡形式。最后,在IBV感染过程中IRE1诱导被证明介导JNK过度磷酸化和Akt磷酸化不足以增强IBV感染细胞的凋亡[173]。

6.人冠状病毒和MAPK途径

MAPK是一组进化保守的丝氨酸/酪氨酸激酶,可响应环境压力而激活,包括氧化应激,DNA损伤,癌症发展和病毒感染[174-176]。迄今为止,在哺乳动物中已经发现了多种MAPK途径,它们可以大致分为三大类:细胞外信号调节激酶(ERK),p38 MAPK和应激激活的蛋白激酶/ c-Jun N末端激酶( SAPK/ JNK)[177]。在所有MAPK途径中,信号均通过三层蛋白激酶级联在下游传导。在每一层中,激通过在Thr-X-Tyr基序(X代表任何氨基酸)上的双重磷酸化被上游激酶激活。细胞外刺激的存在会触发MAP激酶激酶激酶(MAPKKKs)的激活,然后激活MAP激酶激酶(MAPKKs)。这些连续的磷酸化事件最终激活了MAPKs,后者又调节了多种基本细胞过程,例如细胞增殖,存活,运动,分化,自噬,细胞凋亡和细胞因子产生的调节(图7)[178]。

MAPK信号通路上的HCoV.png

7. MAPK信号通路上的HCoV。 MAPK途径包括ERK,JNK和p38 MAPK途径。在HCoV感染期间,信号由三层蛋白激酶级联通过MAPK途径传导,每一层的激酶在Thr和Tyr残基处被上游激酶磷酸化。如图所示,HCoV及其病毒蛋白(橙色框)已显示出可诱导这些MAPK途径。


 

6.1.MAPK途径的调节

在感染SARS-CoV的细胞中已检测到所有三个MAPK成员的磷酸化[179,180]。此外,在被其他HCoV感染期间,MAPK途径也被激活,如下所述(图7)。

6.1.1.ERK途径

在感染SARS-CoV或过表达SARS-CoV S蛋白的细胞中检测到ERK及其上游激酶MEK1 / 2的激活[179,181]。然而,在被SARS-CoV感染的Vero E6细胞中,ERK激活并没有使其下游靶标p90核糖体S6激酶(p90RSK)磷酸化[182]。这可以归因于在SARS-CoV感染的细胞中ERK1的磷酸化水平高于ERK2,因为已显示ERK1抑制p90RSK的磷酸化和功能活性[183]。在另一项最新研究中,波形蛋白(III型中间丝蛋白)通过与病毒S蛋白直接相互作用,对SARS-CoV的进入至关重要。[184]由于波形蛋白可以与β-肾上腺素受体结合来调节ERK活化,因此可以推测SARS-CoV S蛋白诱导的ERK途径可能是波形蛋白与ACE2受体之间的相互作用,这是SARS-CoV进入所必需的[185]。此外,SARS-CoV S蛋白与ACE2受体的结合可刺激ERK / AP-1激活介导的趋化因子(CC配体)配体2(CCL2)的上调。据信CCL2是SARS患者呼吸道炎症性症状的原因[181]。 SARS-CoV S蛋白诱导的ERK磷酸化可增强IL8的释放[186]。 SARS-CoV的其他病毒蛋白也已显示出诱导ERK激活的作用。研究表明,SARS-CoV PLpro的表达可增加ERK1泛素介导的降解,从而抑制IFN诱导的应答[187]。SARS-CoV 3b蛋白也参与ERK磷酸化,以增强促炎性细胞因子单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)的AP-1依赖性活性[188]。除SARS-CoV外,MERS-CoV感染还与ERK磷酸化特征增强有关。ER途径抑制剂的使用抑制了MERS-CoV感染约50%[189]。尽管HCoV-229E感染并未显着影响ERK的磷酸化,但可通过使用氯喹(一种已知的抗病毒剂)来增强ERK的磷酸化水平[190]。因此,靶向ERK途径在HCoV感染期间可能具有显着的抗病毒潜力。

6.1.2.JNK通路

SARS-CoV感染的细胞中检测到JNK及其上游激酶MKK4 /7的磷酸化[191]。 SARS-CoV 3a和7a蛋白的过表达增加JNK激活并增强IL8启动子活性[192]。研究表明,SARS-CoV 3b蛋白可诱导JNK/c-Jun/ AP-1活化,从而介导MCP-1的转录[188]。同时,SARS-CoV的S蛋白也显示出通过JNK激活诱导蛋白激酶ε的激活[193]。 SARS-CoV N蛋白的表达与COS-1细胞中生存因子的下调和细胞凋亡的诱导有关,可能是由JNK激活介导的[86]。 SARS-CoV 6和7a蛋白在Vero E6和COS-7细胞中诱导的凋亡被JNK抑制剂阻断[88]。因此,这些发现表明,JNK可能在SARS-CoV感染过程中充当促凋亡蛋白。然而,在另一项研究中,JNK的磷酸化对于维持持续感染SARS-CoV的Vero E6细胞是必需的。由于仅在凋亡事件后才建立持续感染,因此有人提出JNK可能在感染的急性期起促凋亡作用,但随后在长期感染过程中变成抗凋亡作用[191]。尚不确定这些观察是否取决于细胞类型的特异性。在我们最近的研究中,我们的小组发现JNK在HCoV-229E感染期间也被激活,并通过调节Bcl2家族蛋白发挥抗凋亡作用。此外,JNK有助于HCoV-229E感染的细胞中IFNβ和IL8的产生(未发表)。 JNK在HCoV-229E感染过程中的抗凋亡作用与我们在动物冠状病毒(如IBV)感染的H1299细胞中的观察结果相矛盾,其中JNK已被证明具有促凋亡作用[194]。 JNK参与CoV感染的差异可能归因于实验中使用的不同病毒株。

6.1.3.p38MAPK途径

据报道,在感染SARS-CoV,MERS-CoV和HCoV-229E的细胞中,p38 MAPK激活[180,189,190]。 p38 MAPK,MKK3 / 6的上游激酶也被磷酸化[179]。另一方面,SARS-p中还激活了p38的下游效应子,MAPK激活的蛋白激酶2(MAPKAPK-2),cAMP反应元件结合蛋白(CREB)和激活的转录因子1(ATF-1)。 CoV感染的细胞。 p38 MAPK抑制剂减弱了SARS-CoV诱导的真核生物起始因子4E(eIF4a)的磷酸化。尽管eIF4a参与了蛋白质翻译,但p38 MAPK抑制剂并未减弱SARS-CoV病毒的蛋白质翻译和病毒复制,这表明SARS-CoV并未将p38用于病毒蛋白质合成[180]。此外,SARS-CoV感染可诱导p90RSK Ser380磷酸化,而p38 MAPK抑制剂可部分将其否定。对单个SARS-CoV蛋白的分析表明,与GFP融合后,其7a蛋白的转染可诱导p38激活[195]。由于SARS-CoV 7a和3a蛋白是共同免疫沉淀的,因此它们很可能在病毒感染的细胞中共同相互作用[196]。因此,可能同时共表达7a和3a蛋白可能会进一步增强p38磷酸化。在最近的一项研究中,SARS-CoV E蛋白的PBZ结合基序(PBM)被证明与syntenin结合并将其重新分布到细胞质中,在那里它充当p38信号级联反应的主要支架蛋白。在功能性E蛋白转染的细胞中使用特异性siRNA抑制syntenin导致p38 MAPK信号转导减少[197]。与细胞培养研究一致,SARS患者白细胞中的磷酸化p38 MAPK水平升高。增强的p38激活而不是ERK激活可能导致SARS患者的IL8水平升高和细胞因子谱异常[198]。另外,p38也可能参与HCoV复制,如HCoV-229E所示。 p38的抑制剂SB203580对p38的抑制作用可抑制HCoV-229E诱导的细胞病变作用,并以剂量依赖的方式显着降低病毒滴度[190]。氯喹的使用也显示出对HCoV-229E感染具有抗病毒作用,可能是通过其对p38激活的减弱[190]。


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