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免疫细胞关闭的逆转可保护衰老的大脑

免疫细胞关闭的逆转可保护衰老的大脑

生物学 细胞 文档翻译
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2021-01-29 19:36:47


已经发现称为巨噬细胞的免疫细胞在衰老过程中会关闭主要的代谢途径。在这些细胞中恢复新陈代谢足以缓解小鼠与年龄相关的认知能力下降。

乔纳斯·尼赫(Jonas J.Neher) 

几乎在每个组织中都发现了被称为巨噬细胞的免疫细胞,对于维持器官健康和为抵抗致病生物提供第一道防线至关重要。巨噬细胞被激活后,其能量需求将急剧增加,因此它们会重新平衡或增强其两个主要的能量产生代谢途径(糖酵解和氧化磷酸化),从而迅速促进有效的免疫反应1。Minhas等人在《自然》中撰文。2报告指出巨噬细胞会在衰老过程中关闭这些代谢途径,严重损害巨噬细胞功能,进而损害大脑健康。这项工作不仅对保持衰老过程中的脑部健康有影响,而且对诸如阿尔茨海默氏病或败血症等可能适应不良的巨噬细胞状态很常见的疾病也有影响。

 

随着年龄的增长,大多数人都会出现慢性低度炎症3。一种不仅在衰老4期间而且在神经退行性疾病5期间都升高的炎症信号蛋白是前列腺素2PGE 2)。Minhas等。着手研究PGE 2是否可能引起巨噬细胞与年龄相关的变化。有趣的是,作者们发现人和小鼠巨噬细胞自身中PGE 2的产量增加了,无论是在大脑还是在身体的其他地方(外围)。这导致了PGE 2的激活受体蛋白EP2在细胞中,进而导致抑制氧化磷酸化和糖酵解。产生的能量不足状态既限制了巨噬细胞的有益功能,又增加了炎症。

为了确定这些变化是否会引起与年龄相关的认知功能障碍,作者研究了一种小鼠品系,其中EP2受体水平仅在人体和大脑的巨噬细胞中降低,并用EP2抑制剂治疗了小鼠。令人惊讶的是,在两种情况下,EP2抑制都能使巨噬细胞的新陈代谢恢复到年轻的水平,减少了周围和大脑的炎症,并减轻了认知能力下降(图1)。这些结果表明(至少在小鼠中)衰老过程中的巨噬细胞功能障碍会影响大脑健康,并且可以通过逆转细胞中的代谢关闭来恢复正常的细胞功能。


逆转衰老巨噬细胞的代谢关闭.png

1 逆转衰老巨噬细胞的代谢关闭。被称为巨噬细胞的免疫细胞遍布全身(外围)和大脑,在大脑中被称为小胶质细胞。Minhas等。2报告指出,在衰老过程中,外周巨噬细胞和小胶质细胞产生更多的蛋白质前列腺素E2(PGE 2),该蛋白与细胞膜上的EP2受体结合。他们证明该信号通路的激活导致细胞中的代谢功能障碍,从而导致全身性慢性炎症和认知能力下降。b,作者以两种方式抑制EP2受体。首先,他们采用遗传学方法降低巨噬细胞和小胶质细胞中的EP2水平。其次,它们在药理学上抑制受体,但仅在外周。在这两种情况下,EP2抑制都能改善外周巨噬细胞和小胶质细胞的代谢功能,减少炎症并恢复认知能力。EP2的外周抑制导致小胶质细胞改变的机制尚不清楚(虚线箭头)。

 

Minhas和他的同事继续深入研究了老年巨噬细胞的新陈代谢。他们发现,相比于使用葡萄糖通过糖酵解或氧化磷酸化产生能量,这种巨噬细胞更倾向于以糖原(一种大的葡萄糖聚合物)的形式进行能量存储。尽管糖原通常用作燃料储备,但衰老的巨噬细胞尽管处于能量不足状态,但似乎并未使用该储备。

目前尚不清楚为什么衰老的巨噬细胞会储存额外的糖原,但树突状细胞(一种相关的细胞类型)会利用它们的糖原储备来促进其最早的炎症反应6。因此,可以想象衰老的巨噬细胞增加了糖原的储存,因此它们在急性炎症激活过程中可以增强免疫反应。与这个想法一致,众所周知,老化的小胶质细胞(脑巨噬细胞)已被引发-即,与年轻的小胶质细胞相比,对炎症的反应更加强烈7Minhas和他的同事没有直接分析糖原存储量的增加是否能引发小胶质细胞启动。但是,这种可能性肯定值得研究,因为一些证据表明,老年大脑中加剧的免疫反应会导致神经退行性疾病7

 

值得注意的是,也有证据表明小胶质细胞代谢功能异常在脑部疾病,尤其是阿尔茨海默氏病中起作用。在小胶质细胞受体蛋白TREM2中携带突变的人患阿尔茨海默氏症的风险增加了数倍。在小鼠中,TREM2缺乏会导致小胶质细胞代谢的破坏和阿尔茨海默氏病的恶化8。此外,小胶质细胞长期暴露于聚集的淀粉样β蛋白,这是阿尔茨海默氏病的标志,导致小鼠这些细胞中氧化磷酸化和糖酵解的分解9。在这两种情况下,增强小胶质细胞新陈代谢都会在小鼠模型中导致较轻度的阿尔茨海默氏病。

 

在败血症(一种因感染引起的过度炎症导致的疾病)中,PGE 2的水平也会增加9,长期的认知缺陷通常会发展7。在此,巨噬细胞进入一种称为免疫麻痹状态,其特征还在于通过两个氧化磷酸化的抑制和糖酵解1,10。因此,在脓毒症或衰老和神经退行性疾病期间巨噬细胞的细胞关闭可能分别是对过度或慢性免疫刺激的反应。从进化的角度来看,这种适应将是有益的,因为它将保护有机体免受可能引起组织损伤的过度活跃的免疫反应。但是,在生物体衰老的情况下,它似乎使大脑容易出现功能障碍甚至变性。在这些不同条件下,巨噬细胞免疫状态是否确实相似尚待研究。


Minhas和他的同事研究的另一个有趣的方面是发现,即使EP2抑制作用仅限于老年小鼠的周围(使用无法进入大脑的物质),大脑炎症也可以逆转并且认知功能得以恢复(图1)。 。这证实了先前的发现,即在大脑外部产生的免疫信号会影响小胶质细胞11,并且在败血症10之后和在阿尔茨海默氏病小鼠模型9中的小胶质细胞刺激大脑外部免疫细胞可以部分恢复外周巨噬细胞的代谢和功能。因此,越来越多的证据表明,在小鼠中,即使在疾病和衰老过程中,巨噬细胞仍对免疫刺激保持反应。

下一个挑战将是证明这种巨噬细胞可塑性也将在人类更长的寿命结束时得以保留,并且PGE 2 -EP2途径与人脑衰老和疾病有关。此外,在衰老动物中诱导最初的小胶质细胞关闭或使小胶质细胞恢复到年轻状态的免疫信号仍然未知。对它们的鉴定可以导致治疗多种疾病的治疗方法。

 

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