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血液循环因子能否发挥作用并延缓您的生物衰老?(中)

血液循环因子能否发挥作用并延缓您的生物衰老?(中)

血液循环因子能否发挥作用并延缓您的生物衰老?(上)

血液循环因子能否发挥作用并延缓您的生物衰老?(结论)


3.2. IGF-1

包括IGF-1和IGF-2在内的胰岛素样生长因子(IGF)可以与IGF-1受体(IGF1R)结合,从而在组织水平上调节细胞存活,分化,迁移和增殖以及体细胞生长,发育进程和身体老化[146,147]。在血浆中,IGF配体与IGF结合蛋白(IGFBP)形成复合物,从而阻断了通过受体的信号传导[148]。

IGF-1的血液水平在青春期达到最高,然后逐渐下降[149]。同时,老年人血清中IGF-1 / IGFBP-3摩尔比的升高与包括癌症,糖尿病,心血管疾病和认知障碍在内的全因发病率和死亡率呈正相关,而IGFBP-3水平本身与全因死亡率负相关[150]。

除了IGF-1 / PI3K / AKT / mTOR(磷酸肌醇3-激酶/ Akt-蛋白激酶B/雷帕霉素的哺乳动物靶标)途径在生长和再生中的主要作用外,它也是参与炎症和细胞衰老。在衰老过程中,包括免疫系统在内的所有组织都会逐渐增加胰岛素抵抗,从而降低淋巴细胞对感染的激活和扩展能力。这降低了免疫系统的功能能力[151],并导致受感染,突变和衰老的细胞破坏而积累的细胞,无法通过免疫监视机制清除[37,152]。

一方面,循环中IGF-1的消耗可使IGF-1/PI3K/AKT / mTOR信号沉默

在许多动物模型中都可以延长寿命[153,154]。另一方面,IGF-1/PI3K /AKT/mTOR途径是免疫防御的重要调节剂,对生命周期也很重要[155-157]。 mTOR的异位激活将淋巴细胞极化转移至细胞毒性T细胞命运,从而促进细胞衰竭,衰老和衰老细胞的积累。哺乳动物TOR也参与炎症性免疫应答的调节,增加了老年死亡的风险。在TORC1复合物中,mTOR减少自噬,这是细胞内免疫的主要部分。相应地,mTOR抑制剂(抗病毒药物,雷帕霉素类似物(西罗莫司,依维莫司))可降低老年患者的“ gerolavic”感染率[13],并有助于应对严重的病毒感染[152]。另外,IGF-1总量的增加使幼稚淋巴细胞的分化向CD4 +细胞转移,与活性T细胞结合,可导致自身免疫反应的发展[156,158]。

IGF-1/ PI3K /AKT/ mTOR信号减弱与FOXO3A相关的重要转录因子

寿命长。阻断IGF-1 /PI3K /AKT/ mTOR信号传导途径可延长各种生物的寿命[159-162]。另外,PI3K结构域之一的突变导致FOXO3A的激活[163]。与这些观察结果一致,在日本和德国的百岁老人家庭中发现了FOXO3A的增强表达[164]。如上所述,众所周知的IGF-1/ PI3K/ AKT/mTOR抑制剂起着神经保护剂,二甲双胍和雷帕霉素的作用,可调节免疫力并抵抗与年龄有关的疾病,例如糖尿病和癌症[13,165-167]。一些天然成分,例如蜂胶,能够增加与寿命相关的基因FOXO3A和NGF的表达,因此也可以起到保护神经的作用[168,169]。代谢因子对于生长,发育和再生至关重要。然而,这些信号通路的过度慢性刺激会导致胰岛素抵抗并促进细胞衰老的发展。

3.3. NGF和神经再生

神经生长因子(NGF)是一种神经营养因子,可调节中枢胆碱能神经元,交感神经和感觉周围神经元的发育和维持[170]。发现了NGF的诺贝尔奖获得者Rita Levi–Montalcini博士在她的余生中都以滴眼剂的形式应用了NGF,并活了103年[171]。尽管尚未明确证明NGF在显着延长预期寿命中的作用,但一些研究表明其对某些老年性疾病的悬浮和重要生命系统功能的延长有影响[12,42,122,167,172-175]。 NGF水平降低与认知能力下降和阿尔茨海默氏病有关。NGF可通过减少大脑中淀粉样β肽的聚集来减轻与年龄有关的阿尔茨海默氏病的进展[176]。许多临床试验试图改善NGF向大脑神经组织的传递,以增强阿尔茨海默氏病治疗的疗效[177]。在认知障碍患者中,还显示出其他激素的血清浓度降低:脑源性神经营养因子(BDNF),神经胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF)[178]。

神经元再生的潜在机制可以通过PI3K域中的p85β突变来说明,该突变会中断神经元前体中的IGF-1 / PI3K / AKT / mTOR信号转导。结果,与寿命相关的转录因子FOXO3A被去磷酸化并转移到细胞核中,并与DNA结合并激活下游基因,从而对氧化应激具有很强的抵抗力,增加了自噬作用并延长了寿命[163]。显然,p85β突变或化学抑制作用对PI3K / AKT的阻滞改变了MGF信号通路(促分裂原激活的蛋白激酶)的NGF信号,并与FOXO3A一起改善了神经元的存活,分化和再生[179,180]。

 

NGF还通过刺激PI3K / AKT / mTOR信号通路参与卵母细胞的发育和再生[181]。鼻内施用NGF可以显着增加衰老动物的血清睾丸激素浓度。已经建议用NGF治疗作为与年龄有关的性腺功能低下的潜在疗法。在具有加速衰老的衰老加速小鼠模型(SAMP8)中,NGF可增加下丘脑神经元的活性并刺激促性腺激素释放激素的分泌,从而显着提高性动机和性能,改善精子质量,并恢复衰老男性的生育能力[175 ]。

因此,血浆NGF的水平可以作为阿尔茨海默氏病的早期指标,也是延长可育年龄和对抗与年龄有关的性腺功能减退的有前途的药物。

3.4. PDGF/ VEGF血管重塑

血小板衍生生长因子(PDGF)由几个蛋白质链亚基(A,B,C和D)组成,可调节血管的代谢和生长。异二聚体PDGF-AB水平随年龄而降低。已经建议用于治疗与年龄有关的心血管疾病[182,183]。 PDGF-AB对血管生长具有多种作用,包括癌症和炎症中的新血管形成。 PDGF-AB也暗示是骨再生的一个因素[184]。顶端内皮生长因子VEGF-A(血管内皮生长因子,同种型A)也参与新血管形成和周围神经再生。 VEGF的表达也随着年龄的增长而减少,这导致外周血管再生的下降,从而导致组织缺氧[185]。对1800万个不同年龄段的健康个体和处于糖尿病前状态的人进行的质量分析表明,一系列因素可能与衰老和代谢性疾病的发展有关。因此,除了VEGF和PDGF-AB外,他们还报道了另外两种同工型VEGF-D(同工型D)和同型二聚体PDGF-BB的含量也随着年龄的增长而增加[23]。 VEGF-D调节血管和淋巴管的形成和迁移,并且还参与各种病理过程的进展,包括肺水肿,癌症,炎症和肥胖。干扰血液中的这种蛋白质水平可能是心血管疾病治疗研究的有益策略[186]。然而,尚不清楚全身性VEGF-D过度生产在衰老中的作用。

PDGF-BB的表达在鼠纤维肉瘤中有指示。它也诱导肿瘤内淋巴管生成,并促进淋巴转移[187]。血液中的VEGF-D和PDGF-BB水平被认为是脂肪组织蓄积和进行性肥胖的标志[188,189]。也许,血液中VEGF-D和PDGF-BB与过量体重的累积比率表明了脂肪组织内淋巴系统的发育程度,并显示出健康的减肥趋势。 PDGF-AB,PDGF-BB,VEGF和其他与血管重塑相关的已知因子bFGF(基本成纤维细胞生长因子)和EGF(表皮生长因子)可用作血管网络状态的指标,对于监测与年龄有关的疾病。

3.5. FGF21

热量限制(CR)是一种众所周知的饮食疗法,可以改善健康状况,延长寿命,防止心血管疾病和代谢紊乱并减轻神经炎性疾病的症状[7,8,190]。寻找CR后上调的基因发现了许多模仿CR作用的因素,包括转录因子FOXO3A和可溶性激素FGF21(成纤维细胞生长因子)

21)[191,192]。CR诱导肝细胞分泌Fgf21,这可能会抑制IGF-1 /GH1 /信号传导

通过SIRT途径激活[193]。此外,Fgf21在小鼠中的过表达延长了它们的寿命[192]。尽管在糖尿病治疗的临床试验中,FGF21的给药显示出有希望的但适度的改善,但与代谢紊乱的患者相比,该标记物的量可能表明对高热量饮食的健康反应[194,195]。血液中FGF21的水平升高会减少哺乳动物的糖消耗,而敲除Fgf21基因则会增加啮齿动物的糖摄入。在人类中,Fgf21基因突变与糖果和酒精的消耗量增加以及每天吸烟有关[196]。

3.6. 催产素

催产素激素被称为“爱荷尔蒙”或“拥抱激素”。当一个人恋爱,拥抱或处于友好的社交互动中时,它就会被分泌出来。激素注射通过MAPK / ERK(促分裂原激活的蛋白激酶/细胞外信号调节的激酶)信号通路激活来刺激衰老小鼠的肌肉再生,肌肉干细胞增殖的激活[197]。将TGFβ/ ALK5信号抑制剂与催产素联合给予老年小鼠,可下调细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂p16(细胞衰老的标志物)并重建组织再生[110]。生物体对该激素的反应再次证明了对老年人的护理和关注的重要性。

3.7. 生长激素

生长激素(GH或生长激素)在青春期达到最高水平,指导生长发育。 GH浓度与IGF-1水平相关。 GH参与胰岛素和IGF-1信号的精细调节,但不影响IGF-2。具有GHRHR(生长激素释放激素受体)或GH1基因突变或下游信号传导缺陷(STAT5B突变)的成年人具有生长迟缓和代谢障碍[198]。 GH,胰岛素,IGF-1或IGF-2信号的过度表达与严重的代谢疾病,过度生长和肥胖症有关[146]。

青年人上升后循环生长激素的水平随着年龄的增长而逐渐降低,包括人类在内[199-201]。但是,GH1的突变也会增强小鼠对胰岛素的敏感性。在“矮”小鼠(GH1突变)的肝脏中,胰岛素受体,胰岛素受体底物(IRS-1和IRS-2)被上调[202]。同时,这些小鼠体内的全身胰岛素水平降低,这也增加了组织胰岛素敏感性和动物的寿命[190,203]。此外,在GH水平降低的人类家庭中,寿命增加而血液中IGF-1和IGFBP-3含量没有明显变化(其他与寿命有关的因素已在上文讨论)[204]。然而,在青春期,在密集的生长发育过程中,GH的浓度最高[200]。最近的一项小型临床试验表明,重组人生长激素与两种用于预防高胰岛素血症的抗糖尿病药(脱氢表雄酮和

二甲双胍)可以通过生物年龄指标和

DNA甲基化变化(表观遗传年龄)。在这项研究中还观察到胸腺再生和治疗患者其他免疫学参数的改善。结果,由DNA表观遗传标记估计的年龄在治疗一年后回归了1。5年[14]。值得注意的是,由于治疗的副作用,在美国,以衰老或复兴为目的对健康个体进行GH治疗被认为是不道德和非法的[205]。

所谓的“饥饿激素” ghrelin是胃肠道因饮食限制而分泌的生长激素促分泌素受体(GHS-R)的内源性配体。 GHS-R信号传导刺激GH释放,食物摄入以及碳水化合物和脂质代谢。此外,生长激素释放肽调节肠胃道的分泌,免疫功能,并在神经细胞和心血管细胞免受凋亡的保护中起作用[205]。

4. 与年龄相关的炎症因子

血液中炎症因子的浓度随年龄增长而增加,通常被称为“发炎” [11]。这个过程与衰老细胞的积累和常在老年时发展的慢性感染有关[206]。如大量研究所示,发炎会导致糖尿病[207],骨骼老化[208],发炎性肠病,关节炎,神经组织发炎,慢性肺部发炎以及其他绝症,例如癌症,阿尔茨海默氏病和多发性硬化[ 209,210]。类风湿关节炎期间用TNFα拮抗剂阻断炎症会增加对胰岛素的敏感性,表明炎症与代谢紊乱之间存在联系[211]。此外,老年人中COVID-19死亡率的增加也与之相关与患者的慢性炎症水平有关[212]。老年人的全因死亡率与口腔健康有关。牙龈,口腔粘膜,牙周炎的发炎与中风,心肌梗塞,类风湿性关节炎以及心血管疾病和死亡率的风险有关[57]。凭借年轻时的最佳免疫系统状态,病原体从体内清除后,炎症反应迅速平静下来。受损的细胞很快被清除,健康的组织得以完全恢复。随着年龄的增长,对病原体的免疫反应越来越可能变为慢性,从而导致败血症并变成不受控制的过程。老年人还会积聚衰老的免疫细胞,从而加剧炎症。 [13,51,152,213,214]。

4.1. 众所周知的促炎因素

在发炎期间,血浆中肿瘤坏死因子α(TNFα),白介素(IL1b,IL6)和C反应蛋白(CRP)的浓度是免疫衰老的最典型模式[11,206,207]。血浆中新蝶呤的量是指示慢性炎症水平的极佳标志。这种代谢物是巨噬细胞分泌的。它在生理衰老和自身免疫疾病期间积累[215]。较少的报道描述了其他与年龄相关的炎症因子的积累,例如可溶性TNF受体1(TNFR-1),单核细胞趋化蛋白1(MCP1)(也称为CCL2),血管内皮生长因子A(VEGF-A),表皮生长因子(EGF),环氧合酶2(COX-2),一氧化氮合酶,诱导型(iNOS / Nos2)[113,216]。最近,报道了几个重要因素-与年龄有关的炎症的潜在指标-。但是,在急性感染性疾病中,短时间内也观察到了炎症因子浓度的增加。因此,在使用发炎标记物评估生物学年龄时,应考虑到人类的总体健康状况,因为急性感染的存在会极大地改变炎症性衰老评估的状况,并导致有关该生物学年龄的不合理结论。生物。

 

4.2. CCL2

CCL2(C-C基序趋化因子配体2,MCP-1)将外周单核细胞募集到组织中,并支持在先天免疫应答过程中接管诱导炎症的M1(炎症)表型[217]。 CCL2表达是由促炎因子如TNFα,IFNγ,IL-1,IL-4,IL-6,LPS,TGFβ等诱导的[218]。 CCL2被称为前列腺[219]和乳腺癌[220]的潜在诊断生物标志物,以及与骨相关的转移性癌症[221]的骨重构指标。 CCL2由多种细胞类型表达,包括内皮细胞,髓样细胞,上皮细胞,星形胶质细胞,神经元和神经胶质细胞,并促进神经胶质激活[218]。

CCL2在阿尔茨海默氏病中明显上调。此外,通过在皮层和海马中通过腺病毒递送的CCL2过表达在神经原纤维缠结中诱导炎性因子的表达和病理性Tau蛋白聚集。作者假设CCL2在阿尔茨海默氏病发病机理中的关键作用[222]。血浆中的CCL2水平也与肝病的严重程度有关[217],并且在患有主动脉瓣狭窄的老年人中显着升高[223,224]。在Ercc1- /∆和Bubr1H / H小鼠早衰症模型中,与年龄有关的CCL2增加甚至更加加速。因此,CCL2可能与“发炎”表型有关。因此,已被建议作为生物学年龄的标志[225]。

4.3. CCL11

C-C基序趋化因子配体11(CCL11),也称为嗜酸性粒细胞趋化因子,被确定为血浆中的衰老因子。在共生小鼠模型的实验中发现了CCL11在衰老中的作用。 CCL11水平随着血液和脑液的年龄而增加。当将此因子注射到年轻小鼠中时,观察到记忆力下降和神经发生能力下降[226]。 CCL11还使免疫反应向Th2反应倾斜,并参与了嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞向炎症组织的募集。该趋化因子的血液水平升高表明该生物体内正在进行的慢性炎症过程的证据。 CCL11也参与过敏反应和哮喘进展。有人建议将其作为预后的生物标志物,并作为未来抗衰老药物策略发展的候选药物[227,228]。

4.4. CCL27

老年人中C-C基序趋化因子配体27(CCL27)的血浆浓度升高[23]。这种趋化因子将T细胞吸引到炎症部位。牙周疾病患者的唾液中检测到高水平的CCL27 [229]。值得注意的是,这种疾病与发展与年龄有关的心血管疾病的风险有关[57]。此外,CCL27参与自身免疫,癌症和缺氧反应[230,231]。

4.5. IL27,IL35和TNF相互作用

一些循环的促炎因子会导致造血干细胞(HSC)衰老,从而支持体内所有免疫细胞的产生。例如,TNFα通过ERK / ETS1 / NF-kB途径上调IL27Ra。作为IL27 / IL27Ra信号转导的结果,HSC获得了老化的表型,该表型包括髓样偏见和减少的自我更新。已有研究表明,血液中IL27的水平可能是评估HSC衰老率的重要标志[232]。 IL27浓度的增加还导致应激性骨髓生成,导致腹主动脉病变的发展[233]。在儿童早期,IL27水平已显示极低,但树突状细胞产生细胞因子的峰值出现在成年期,也可能是在老年时[234]。 IL27配体与其Ebi3基因(EBV诱导的基因3)的异二聚体伴侣产物相关。此外,IL27Ra也与IL35 / Ebi3复合物连接[235]。因此,监测血液中诸如IL27,Il35和TNF等因子的水平将刺激检查血液干细胞衰老的新方法的发展。

4.6. 可溶性VCAM1和ICAM1

血管黏附分子1(VCAM-1)在发炎的内皮细胞上的表达上调。 VCAM-1可以将信号从老年小鼠的血浆传递到发炎的内皮细胞,这可能部分是与年龄有关的神经营养障碍的原因。 ADAM17金属蛋白酶裂解VCAM-1,从而阻断炎症环。血浆中可溶性VCAM-1(sVCAM-1)浓度的增加是老年人血管内皮活化,炎症和健康下降的征兆[47]。

细胞间粘附分子1(ICAM-1)促进淋巴细胞向发炎组织内的浸润。其表达在内皮细胞上调。在抗炎性环激活过程中也会被裂解。血浆中ICAM-1(sICAM-1)可溶性形式的年龄相关积累是老年人健康下降和虚弱的指标[236]。

肾素-血管紧张素系统(RAS)在调节血压,电解质平衡和血管张力方面起着关键作用。它还通过激活VEGF-A,bFGF的合成来诱导血管生成,并可以通过增强金属蛋白酶的合成以及sICAM-1和sVCAM-1的表达来调节炎症反应。血浆中两种分子的长期存在是局部发炎的信号,是癌症转移的信号[24,237,238]。

4.7. vWF

von Willebrand因子(vWF)是在一项遗传性出血性疾病的研究中发现的。它参与血凝块形成的早期阶段。当血小板聚集在出血部位时,vWF就像胶水一样,帮助它们凝聚在一起以阻止失血[239]。同样,对于任何组织损伤或炎症,vWF支持募集血小板和白细胞至发炎和受损的病灶[240,241]。在所有这些病理条件下,vWF合成得到增强,因此,其在循环中的存在增加了[240]。血液中vWF蛋白水平的升高是指示剂,也是导致慢性内皮发炎的原因之一,并且免疫血栓形成。该分子调节内皮表面的活化和组织渗透性,使淋巴细胞向炎症部位浸润[240-242]。

在衰老过程中,发炎的表型发炎并堆积衰老细胞后,vWF水平升高[241]。血液中vWF蛋白水平的升高是指示剂,也是慢性内皮炎症和免疫血栓形成风险的原因之一。该分子调节内皮表面的活化和组织渗透性,使淋巴细胞向炎症部位浸润[240,242]。在衰老过程中,发炎的表型发炎并堆积衰老细胞后,vWF水平升高[241]。

它也通过激活血管表面而参与动脉粥样硬化斑块的形成[243],并被认为是与年龄有关的疾病(包括糖尿病,中风,心肌梗塞和败血症)的预测生物标志物[240]。因此,对于生物衰老研究而言,血浆vWF水平是慢性内皮组织炎症的极佳早期指标。

4.8. TIMP2-抗发炎

金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMPs)是基质金属蛋白酶的内源性抑制剂。新生儿的脐带血血浆中含有大量的TIMP2[26,244]。此外,对共生动物模型的实验表明,需要系统性的TIMP2库来维持正常的海马功能并改善年长动物的认知功能[26,109,245]。 TIMP2在小胶质细胞中组成性表达,但在炎症过程中被显着抑制[245]。随着年龄的增长,人和小鼠的TIMP2血浆水平都会下降[244]。粪甲虫糖胺聚糖的抗衰老和抗癌作用与TIMP2的上调和糖胺聚糖的抗炎活性有关[246]。但是,另一项研究报道了TIMP2与癌症进展的相关性[247]。

TIMP2的抗炎抗衰老作用表明小分子或其他内在因素金属蛋白酶抑制剂可减轻与年龄有关的炎症。

 

4.9. 可溶性和馅饼1

衰老细胞的积累是引起衰老和发生慢性衰老相关疾病的主要过程之一。近来,已显示清除衰老的神经胶质细胞可防止小鼠的神经退行性过程,认知功能障碍和与年龄有关的疾病[248,249]。抑制FOXO4与p53的相互作用可诱导衰老小鼠的衰老细胞凋亡,并恢复其组织稳态,适应性,毛皮密度和肾功能[250]。此外,炎症条件可刺激细胞衰老,反之亦然,衰老细胞分泌促炎细胞因子并诱导衰老的反馈回路[31,251]。将衰老细胞移植到幼小的动物中会导致身体机能障碍并加速宿主的衰老[41]。因此,监测衰老细胞池将允许以更高的生理学准确性确定个体的生物学年龄。

纤溶酶原激活剂系统由尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)及其受体(uPAR)组成。丝氨酸蛋白酶抑制剂(serpins),包括纤溶酶原激活物抑制剂-1和-2(PAI-1和PAI-2),有助于纤维蛋白溶解,细胞黏附和迁移,但在细胞衰老和肿瘤发展中也起着至关重要的作用。最近报道了衰老细胞分泌PAI-1 [252]。此外,用化学抑制剂TM5441阻断PAI-1可以减少心肌细胞,内皮细胞和成纤维细胞中与年龄相关的细胞衰老[253]。

内源性蛋白质激肽抑制素可预防血管损伤。它可以通过减少PAI-1的表达来促进端粒酶活性,抑制氧化应激并抑制内皮祖细胞TNFα诱导的衰老[254]。

最近的研究表明,uPAR还可以在衰老细胞的表面表达[255]。可溶性uPAR的血浆浓度与炎症和加速的生物衰老相关。可溶性uPAR水平高的人的认知功能和体育活动下降幅度更大[256]。因此,可溶性uPAR和PAI-1可能是生物衰老的优秀生物标志物。

 

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