急性生理学和慢性健康评估 (APACHE II)在预测化脓性肝脓肿患者死亡率中的效用：一项回顾性研究5. 结论我们的研究表明PLA 在ICU患者中具有很高的病死率。为了改善 PLA 患者的预后，我们建议治疗和管理策略侧重于使用 APACHE II 评分在入院时评估时处于高死亡风险的患者。需要进一步研究 PLA 治疗患者的危险因素和死亡率。补充材料：以下内容可在 https://www.mdpi.com/article/10.3390/jcm10122644/s1 在线获得，表 S1：324 名化脓性肝脓肿患者的临床表现和实验室检查结果;表 S2：324 名化脓性肝脓肿患者的微生物学结果、影像学结果和并发症。作者贡献：概念化，Y.-T.L.;形式分析，H.-H.L.、H.-Y.C.和C.-C.L.;调查，H.-Y.C.和 C.-F.L.;数据管理，C.-F.L.、C.-C.W. 和 C.-C.L.;写作——原稿准备，C.-F.L.、H.-H.L.、C.-C.W.和Y.-T.L.;写作——审查和编辑，Y.-T.L.所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。资金：本研究由台湾中山医科大学医院资助，资助编号：CSH-2020-C-011，授予李元提。机构审查委员会声明：该研究是根据赫尔辛基宣言的指导方针进行的，并获得台湾中山医科大学医院机构审查委员会的批准(协议代码已批准，编号：CS18193，2016 年 6 月 15 日)。知情同意声明：由于研究的回顾性，患者同意被放弃。数据可用性声明：在当前研究期间生成和/或分析的数据集可根据合理要求从相应作者(Yuan-Ti Lee)处获得。利益冲突：作者声明没有利益冲突。参考1. 陈，S.C.;李，Y.T.;赖，K.C.;郑，K.S.;郑，L.B.;吴，W.Y.;陈，C.C.;李，M.C.化脓性肝脓肿发生转移性感染的危险因素。瑞士人。医学。每周。 2006, 136, 119-126。2. 陈，S.C.;李，Y.T.;日元，C.-H.;赖，K.C.;郑，L.B.;林，D.B.;王，P.H.;陈，C.C.;李，M.C.; Bell, W.R. 老年人化脓性肝脓肿：临床特征、结果和预后因素。年龄 老龄化 2009, 38, 271–276。 [交叉引用]3. 陈，Y.C.;林，C.H.; Chang, S.N.;石，Z.Y.化脓性肝脓肿的流行病学和临床结果：台湾国民健康保险研究数据库的分析，2000-2011。 J.微生物。免疫学。感染。 2016, 49, 646–653。 [交叉引用]4. 李，W.;陈，H。吴，S。 Peng, J. 合并或不合并糖尿病患者化脓性肝脓肿的比较：246 例回顾性研究。 BMC胃肠。 2018, 18, 144. [CrossRef]5. 塞拉诺，C.;埃利亚，C.;布拉科，C.;里纳尔迪，G.;波梅罗，F。西尔维斯特里，A.;梅尔基奥，R.; Fenoglio,L.M. 化脓性肝脓肿的特征和治疗：欧洲经验。医学 2018, 97, e0628。[交叉引用]6. 拉法特，C.;梅西卡，J。巴尔诺，G.;杜福尔，N.;马格杜德，F。 Billard-Pomarès, T.; Gaudry, S.;德莱福斯，D。布兰杰，C.;德雷，D.;等。高毒力肺炎克雷伯菌，在法国 ICU 进行的一项为期 5 年的研究。 J. 医学。微生物。2018, 67, 1083–1089。 [CrossRef] [PubMed]7. 罗西，B。加斯佩里尼，M.L.; Leflon-Guibout, V .;乔尼，A .; de Lastours, V .;罗西，G。多克马克，S。罗诺特，M。鲁，哦。 Nicolas-Chanoine, M.H.;等。法国巴黎隐源性肝脓肿中的高毒力肺炎克雷伯菌。新兴。感染。说。 2018、24、221-229。 [交叉引用]8. 他是。;于，J。王，H。陈，X。他，Z。 Chen, Y. 经皮细针穿刺治疗化脓性肝脓肿(3-6 cm)：一项两中心回顾性研究。 BMC感染。迪斯。 2020, 20, 516. [CrossRef] [PubMed]9. 钱，Y。黄，C.C.;赖，S。陈，H。他，X。孙，L.;吴，J。周，J。于，J。刘，W.;等。 1994-2015年我国以肺炎克雷伯菌为主要病原体的化脓性肝脓肿回顾性研究. Sci. Rep. 2016, 6, 38587. [CrossRef] [PubMed]10. 柯，M.C.;林，W.H.;马提尼，S。 Chang, Y.H.;邱 C.T.;李，C.Y.一项关于 2 型糖尿病患者化脓性肝脓肿发病率的年龄和性别特异性风险的队列研究。医学 2019, 98, e15366。 [CrossRef] [PubMed]11. 莫尔顿，J.S.;陈，M。卡利穆丁，S.; Oon，J。杨，B.E.;低，J.G.;萨拉达，B.M.A.;李，T.H.;维贾亚，L.;费舍尔，D.A.;等。肺炎克雷伯菌肝脓肿患者口服与静脉注射抗生素：一项随机、对照非劣效性研究。临床。感染。迪斯。 2019, 71, 952–959。[CrossRef][PubMed]12. 马里诺瓦，P。斯托伊科夫，D。通切夫，P。德科娃，我。 Sabotinov, T. 化脓性肝脓肿患者的预后评分 - 我们的手术结果和死亡率预测结果。 HPB 2018, 20, S449–S450。 [交叉引用]13. 陈，S.C.;李，Y.T.;蔡S.J.;赖，K.C.;黄，C.C.;王，P.H.;陈，C.C.;李，M.C.肿瘤化脓性肝脓肿患者的临床结局及预后因素。 J. 胃肠测试。浪涌。 2011, 15, 2036–2043。 [CrossRef] [PubMed]14. 郭，S.H.;李，Y.T.;李，C.R.;曾，C.J.; Chao, W.N.;王，P.H.; Wong, R.H.;陈，C.C.;陈，S.C.;李，M.C.急诊科脓毒症评分中的死亡率作为化脓性肝脓肿患者的预后指标。是。 J. Emerg。医学。 2013, 31, 916–921。 [交叉引用]15. 赖，K.C.;郑，K.S.;郑，L.B.;黄，C.C.;李，Y.T.; Chang, H.R.;陈，C.C.;陈，S.C.;李，M.C.肝胆胰腺癌患者化脓性肝脓肿经皮导管引流治疗失败的相关因素。是。 J. 外科。 2013、205、52-57。 [交叉引用]16. 陈，W.;陈，C.H.;邱，K.L.;赖慧聪;廖，K.F.;何玉杰;许，W.H.需要重症监护的化脓性肝脓肿患者的临床结果和预后因素。暴击。17. 陈，S.C.;蔡S.J.;陈，C.H.;黄，C.C.;林，D.B.;王，P.H.;陈，C.C.;李，M.C.化脓性肝脓肿患者死亡率的预测因素。内斯。J.医学。 2008,66, 196-203。18. Thng, C.B.;谭，Y.P.;谢拉特，V.G.产气化脓性肝脓肿：世界回顾。安。肝胆胰。浪涌。 2018、22、11-18。 [交叉引用]19. Chen, Y.H.; Li, Y.H.;林，Y.，小; Chen, Y.P.;王，N.K.; Chao, A.N.;刘，L.;吴，W.C.;赖，C.C.;陈，T.L.;等。化脓性肝脓肿相关内源性肺炎克雷伯菌眼内炎的预后因素和视觉结果：20 年回顾性研究。科学。Rep. 2019, 9, 1071. [CrossRef]20. 德格罗斯，H.J.; Geenen，伊利诺伊州;吉布斯，A.R.;文森特，J.L.; Parienti，J.J.; Oudemans-van Straaten, H.M.随机对照试验中的SOFA 和死亡率终点：系统评价和元回归分析。暴击。护理 2017, 21, 38.[CrossRef] [PubMed]21. Raith, E.P.;乌迪，A.A.;贝利，M。麦格劳林，S.;麦克以撒，C.;贝洛莫，R.;皮尔彻，D.V.;澳大利亚和新西兰重症监护协会 (ANZICS) 成果和资源评估中心 (CORE)。 SOFA 评分、SIRS 标准和 qSOFA 评分对住进重症监护室的疑似感染成人的院内死亡率的预后准确性。美国医学会杂志 2017、317、290-300。 [交叉引用]22. 谎言，K.C.;刘，C.-Y.; Van VinhChau,N.;西，T.E.; Limmathurotsakul,D.;东南亚传染病临床研究网络。 SOFA 评分的效用、东南亚脓毒症的管理和结果：一项跨国多中心前瞻性观察研究。 J. 重症监护 2018, 6, 9. [CrossRef]23. 邹，X。李，S。方，M。胡米;卞，Y。凌，J。于，S。 Jing, L.;李，D。 Huang, J. 急性生理学和慢性健康评估 II 评分作为 2019 年冠状病毒病患者住院死亡率的预测指标。Crit。护理医学。 2020, 48, e657–e665。 [交叉引用]24. 萧乐嘉;是的，K.M.;林，J.C.;冯，C.P.;张，F.Y.肺炎克雷伯菌肝脓肿：一种新的侵袭性综合征。柳叶刀感染。迪斯。 2012, 12, 881–887。 [交叉引用]25. 内茨，J.L.;纳纳利，M。克莱因佩尔，R.;布洛瑟，S。戈德纳，J。比瑞尔，B.;福勒，C.S.;拜鲁姆，D。迈尔斯，W.S.;贝利，H。等。 ICU入院、出院和分诊指南：加强临床操作、机构政策制定和进一步研究的框架。暴击。护理医学。2016, 44,1553–1602。 [交叉引用]26. 文森特，J.L.;莫雷诺，R。塔卡拉，J.;威拉茨，S。 De Mendonça, A.;布鲁宁，H。莱因哈特，C.K.;苏特，下午;蒂斯，L.G. SOFA(败血症相关器官衰竭评估)评分用于描述器官功能障碍/衰竭。代表欧洲重症监护医学学会脓毒症相关问题工作组。重症监护医学。 1996, 22, 707–710。 [CrossRef] [PubMed]27. 辛格，M。德意志人，C.S.;西摩，C.W.; Shankar-Hari, M.;安娜，D.;鲍尔，M。贝洛莫，R.;伯纳德，G.R.; Chiche, J.D.;库珀史密斯，C.M.;等。脓毒症和脓毒性休克的第三个国际共识定义 (Sepsis-3)。美国医学会杂志 2016,315,801–810。 [CrossRef] [PubMed]28. 克瑙斯，W.A.;德雷珀，E.A.;瓦格纳，D.P.; Zimmerman, J.E. APACHE II：疾病严重程度分类系统。暴击。护理医学。1985,13, 818–829。 [交叉引用]29. 美国胸科医师学会/重症医学会共识会议。脓毒症和器官衰竭的定义以及脓毒症创新疗法的使用指南。暴击。护理医学。1992, 20, 864–874。 [交叉引用]30. De Waele，J.J.;博伦斯，J.; Leroux-Roels, I. ICU 中的多重耐药菌：事实还是神话。咖喱。意见。麻醉剂。 2020, 33, 156–161。 [交叉引用]31. 斯皮瓦克，E.S.;科斯格罗夫，东南; Srinivasan, A. 衡量适当的抗菌药物使用：尝试打开黑匣子。临床。感染。迪斯。 2016, 63, 1639–1644。 [交叉引用]32. 里斯米勒，K.;哈加，J.;西格尔，C.; Ammori, J.B. 化脓性肝脓肿：对三级机构管理策略的当代分析。 HPB 2017, 19, 889–893。 [CrossRef] [PubMed]33. 索洛姆金，J.S.;马祖斯基，J.E.;布拉德利，J.S.;罗德沃尔德，K.A.;戈德斯坦，E.J.;男爵，E.J.;奥尼尔，P.J.;周，A.W.; Dellinger, E.P.;每个人，S.R.;等。成人和儿童复杂腹内感染的诊断和管理：外科感染学会和美国传染病学会的指南。临床。感染。迪斯。 2010,50, 133–164。[CrossRef][PubMed]34.李，IR;莫尔顿，J.S.;怀尔斯，吉隆坡;戈里，C.;黄，J。呵呵，C.H.; Teo, J.;卡利穆丁，S.;莱伊，哥伦比亚特区; Archuleta, S.;等。在不同种族的人群中驱动克雷伯菌肝脓肿的差异宿主易感性和细菌毒力因素。科学。 Rep. 2016, 6, 29316. [CrossRef] [PubMed]　　点击查看：文章上部分内容　　更多医学分类文章　　论文查重免费 使用文档翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：mdpi

　　本文发表在以下DovePress期刊上：国际纳米医学杂志　　背景：肿瘤转移是导致全球大多数癌症死亡的原因，缺乏治疗。　　目的：本研究的目的是消除肿瘤并控制肿瘤转移的发展。　　方法：在这里，我们演示了一个智能的纳米平台，其中2- [2-[2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2h-吲哚-2 -亚丙基]亚乙基]-1-环己烯-1-基]乙烯基] -3,3-二甲基-1-丙基碘化碘鎓(IR780)和替拉帕明(TPZ)共同负载在聚(ε-己内酯)-聚(乙烯)中乙二醇(PEG-PCL)形成通用的纳米颗粒(PEG-PCL-IR780-TPZ NP)。　　结果：系统的智能反映在触发和控制的工程中。特别地，PEG-PCL不仅延长了IR780和TPZ的循环时间，而且还通过增强渗透性和保留(EPR)效应促进了纳米药物在肿瘤中的蓄积。而且，由IR780产生的活性氧(ROS)受到808 nm激光辐照引起了货物释放。同时，IR780作为靶向线粒体的光疗剂，加重了肿瘤的低氧微环境，并激活了TPZ，以完成缺氧激活的化学疗法。最重要的是，IR780能够在协同治疗期间触发免疫原性细胞死亡(ICD)。 ICD生物标记物作为“危险信号”加速树突状细胞(DCs)的成熟，并随后激活了毒性T淋巴细胞。　　结论：最终，光疗和缺氧激活的化学疗法相结合刺激的抗肿瘤免疫反应彻底改变了目前的癌症治疗方法，显着抑制了肿瘤转移，为临床应用提供了广阔的前景。　　关键词：光疗，缺氧激活化疗，IR780，替拉帕明，抗肿瘤免疫应答，转移　　1. 介绍:　　抗肿瘤策略方面的优势取得了长足进步，由于肿瘤的复发和转移，肿瘤的死亡率仍然很高。[1-8]免疫治疗由于其控制远处转移性肿瘤的功能而备受关注[9]。 –11特别是，检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法被认为是治疗癌症的关键工具。12–20然而，由于严重的副作用，高成本和高成本，这两种策略的应用受到限制。个体差异较大。21-24更严重的是，一些肿瘤组织，尤其是三阴性乳腺癌(TNBC),经过检查点抑制剂治疗后的免疫应答相对较低，这主要归因于“冷”免疫微环境。4因此，探索实现“热”免疫微环境并触发免疫应答作为免疫治疗的前奏的新颖而有效的方法。尤为关键。　　据报道，免疫原性细胞死亡(ICD)是一种刺激性的情况，可将“冷”免疫微环境变为“热”免疫微环境。25-27光疗作为微创治疗策略已显着应用于肿瘤消融。28-35最近的一份报告描述了光疗在激光照射下诱导了ICD。36除了光疗之外，还证实了其他一些ICD诱导剂，包括化学疗法和电离辐射。23,37,38但是，一些不可忍受的局限性，例如低药物输送，可忽略货物放行和单一治疗方案极大地限制了ICD的结果。高度期望智能通过对肿瘤反应性药物纳米载体的工程设计，光疗和化学疗法的合理组合能够协同作用，针对有限的ICD功效提供积极的突破。但是，几乎没有什么工作可以达到理想的高效率。　　在这项研究中，我们将PEG-PCL-IR780-TPZ NPs(图1)定制设计为一种健壮的纳米载体系统，可高效递送光疗剂(IR780)和化疗前药(TPZ)。 IR780在808 nm激光照射下产生的1O2(ROS之一)在磷脂双层受损后从PEG-PCL-IR780-TPZNPs中释放IR780和TPZ，并同时释放。39-41IR780作为由于线粒体的光疗敏感性，靶向线粒体的光疗剂能够提高治疗效果。42,43Yang等人报道，TPZ作为一种可缺氧激活的前药，对正常细胞几乎没有影响，但具有选择性对低氧细胞有高毒性。44-46他们还证明了IR780光动力疗法过程中会加剧肿瘤缺氧的微环境，这会通过单电子还原反应刺激TPZ产生有毒的氧化自由基物质(羟基自由基和苯并三嗪基自由基)47。激活的化学疗法通过产生大量内源性增效剂，包括高运动性第1盒(HMGB1)，三磷酸腺苷(ATP)和钙网蛋白(CRT)，引发ICD介导的适应性免疫反应。48-50此外，内源性增效剂被识别树突状细胞(DC)并促进DC成熟。51因此，成熟的DC募集幼稚T细胞以激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，包括簇分化(CD)8 + T，CD4+T和NK细胞。 ，然后消融原发肿瘤并控制肿瘤转移。48,52,53总之，我们的研究提供了三个重要发现。首先，我们公开了一种具有纳米功能的触发和控制的纳米车辆。其次，我们强调了PEG-PCL-IR780-TPZ NP的光疗可加重肿瘤的缺氧并引发缺氧激活的化学疗法。第三，我们揭示了联合光疗和缺氧激活的化学疗法刺激的抗肿瘤免疫反应可显着抑制肿瘤转移。　　　　图1示意图显示了用于肿瘤消融和转移抑制的免疫疗法。激光照射后，由聚乙二醇-聚己内酯-2- [2- [2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2H] -吲哚-2-亚丙基)亚乙基] -1-环烯-1-基]-乙烯基] -3,3-二甲基-1-丙基-1H-碘化碘-替拉帕明纳米颗粒(PEG-PCL-IR780-TPZ NPs)-基于协同的光疗和缺氧激活的化学疗法。损伤相关分子模式(DAMP)包括三磷酸腺苷(ATP)，高运动性第1族框(HMGB1)和钙网蛋白(CRT)作为内源性增强剂产生，并随后促进树突状细胞(DC)成熟。最终，幼稚的T细胞被成熟的DCs募集，并产生包括CD8 + T，CD4 + T在内的细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)，并诱导自然杀伤(NK)细胞，在消融原发肿瘤和控制肿瘤转移中起着不可或缺的作用。　　2. 材料和方法　　2.1. 材料　　替拉帕明(TPZ)，ε-己内酯，2- [2- [2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2h-吲哚-2-亚烷基)亚乙基]-亚乙基]- 1-环己烯-1-基]乙烯基] -3,3-二甲基-1-丙基-碘化亚碘鎓(IR780碘化物)，2,2,6,6-四甲基哌啶-(TEMP)二甘醇和N，N'-二甲基甲酰胺购自Sigma-Aldrich(中国上海)。(3-(4,5)-二甲基噻唑偶氮(-z-y1)-3,5-二苯基四氮唑鎓)MTT分析，4'，6-二mid基-2-苯基吲哚(DAPI)，钙黄绿素-AM /碘化丙啶(PI )双重染色测定，Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)，无血清RPMI-1640培养基和胎牛血清(FBS)从KeyGen Bio-tech Co.，Ltd.(中国南京)获得。白介素12(IL-12)ELISA试剂盒，异硫氰酸荧光素(FITC)结合的抗小鼠CD11c抗体，抗钙网蛋白(CRT)抗体，FITC结合的抗小鼠CD4抗体，P-藻红蛋白(PE)结合的抗小鼠CD83抗体，与藻蓝蛋白(APC)结合的抗小鼠CD8抗体，与Peridinin-叶绿素-蛋白质复合物(PerCP)结合的抗小鼠CD86抗体，与PE结合的抗小鼠CD69抗体和发光ATP检测法都是由Abcam(中国上海)带来。 HMGB1 ELISA试剂盒，抗小鼠CD31抗体和抗小鼠CD8抗体购自Bioss(中国北京)。抗兔二抗-Alexa Fluor 488和其他荧光抗体来自Beyotime生物技术研究所(中国南京)。所有化学试剂均未进一步纯化。将小鼠源性乳腺癌细胞系4T1细胞培养在生长培养基中，该培养基从上海生物科学研究所(中国上海)的细胞库中获得。所有无特定病原体(SPF)的小鼠均购自扬州大学比较医学中心(中国扬州)，并饲养在无病原体的环境中。实验中使用的是去离子水，该水是从Milli-Q(Millipore，18.2MΩcm-1)。　　PEG-PCL-IR780-TPZ纳米粒子的制备　　如前所述进行聚(ε-己内酯)-聚乙二醇(PEG-PCL)的合成程序。54使用水包油型乳液溶剂扩散法制备PEG-PCL-IR780-TPZ纳米粒子(NP)。裂解法。54,55 Briey，将IR780(2.5mg)和TPZ(2.5mg)溶解在10 mL二氯甲烷中，并将PEG-PCL溶解在10 mL去离子水中。将它们混合并在超声作用下自组装。超声处理1小时后，成功合成了PEG-PCL-IR 780-TPZ NP，并通过离心沉淀。随后，将样品用去离子水洗涤三次，并在4℃下保存。　　PEG-PCL-IR780-TPZ NP的表征　　PEG-PCL NP和PEG-PCL的形态和大小-IR780-TPZ NPs使用透射电子显微镜(TEM，JEOL-200CX，日本东京)直接捕获。通过Zetasizer Nano-ZS90(英国，DLS)测量每种颗粒的流体动力学直径。使用UV-3600分光光度计(Shimadzu，Tokyo，Japan)确定UV-vis吸收光谱，以确保亲水性小分子成功地包封在PEG-PCL NP中。通过紫外可见分光光度计测定的IR780和TPZ的标准曲线分别计算了IR780和TPZ的载药量和包封效率。载药量和封装量的计算公式如下：　　　　另外，将PEG-PCL-IR780-TPZ NPs在37°C的胎牛血清(FBS)或磷酸盐缓冲液(PBS)中溶解8天，以研究其稳定性。随后，使用DLS仪器监测流体力学直径。 808纳米二极管激光器(LEO光子公司)用于研究光疗。激光装置的纤维直径为200μm，借助光学透镜可以将光束直径扩大到11.4 mm，从而暴露出整个肿瘤区域。 TEMP自旋俘获电子顺磁共振(EPR)技术用于进行单重态氧的检测。 PEG-PCL-IR780-TPZ NP和ICG对Na2-ADPA的分解速率为　　在不同的照射时间记录，并通过Na2-ADPA在378 nm处的吸收强度变化进行定量。参考一些报告计算了1O2量子产率。56-58　　体外红外(IR)成像　　PEG-PCL-IR780-TPZ NPs的体外光热特性是使用热成像相机(Fotric 226，中国上海)在808 nm激光辐照下以密度递减(1.5 W / cm2，1.0 W /平方厘米，0.5瓦/平方厘米，0.25瓦/平方厘米)。之后，PEG-PCL在1.0瓦/平方厘米的激光功率密度下，将6孔板中具有不同IR780浓度(0、50μg/ mL和200μg/ mL)的-IR780-TPZNPs溶液进一步照射10分钟。　　体外ROS /缺氧检测　　使用ROS-ID®缺氧/氧化应激检测试剂盒(ENZO，南京，中国)评估ROS /缺氧效果。首先，收获4T1细胞并将其接种在含有补充有10%FBS的DMEM的6孔板中12小时。孵育后添加IR780(200μg/ mL，根据IR780)，PEG-PCL-IR780(200μg/ mL，根据IR780)和PEG-PCL-IR780-TPZ(200μg/ mL，根据IR780)。随后，将细胞暴露于808 nm激光(1 W / cm2)的照射下5分钟。然后在黑暗中将缺氧检测溶液再添加到6孔板中20分钟。最后，将细胞用PBS洗涤3次，然后使用IX73荧光显微镜(日本奥林巴斯)捕获图像。　　MTT测定　　使用MTT分析评估了PEG-PCL-IR780-TPZ NPs的体外细胞毒性。首先，将4T1细胞培养在96孔板中，每孔2×103个细胞，然后在37°C和5%CO2的含10%FBS的DMEM中孵育。孵育12小时后，将细胞与不同浓度的PEG-PCL-IR780NP，PEG-PCL-TPZ NP和PEG-PCL-IR780-TPZ孵育NP12小时。这些组或者用激光(1.0W /cm2)辐照5分钟或者不辐照5分钟。之后，将MTT溶液(5µL)加入96孔板中。再过4小时后，弃去上清液，加入150µL二甲基亚砜(DMSO)溶解晶体。最后，用酶标仪(Tecan，200 Pro NanoQuant，瑞士)测量光密度(OD)。　　钙黄绿素-AM / PI双重染色测定　　钙黄绿素-AM / PI双重染色用于评估细胞活力。简而言之，将4T1细胞在37°C和5%CO2的条件下接种到6孔板中12小时。将细胞与不同浓度的PEG-PCL-IR780NP和PEG-PCL-IR780-TPZ NP孵育12小时，然后暴露于808 nm激光照射(1.0 W / cm2)5分钟或不暴露5分钟。进行钙黄绿素-AM / PI共染色，并使用共聚焦激光扫描显微镜(CLSM，Olympus，FV1000，东京，日本)捕获活细胞和死细胞的荧光图像。数据由ImageJ分析。　　体外ICD生物标志物分析　　为了评估免疫原性细胞死亡(ICD)生物标志物的体外水平，将4T1细胞与IR780(200μg/ mL，根据IR780)，PEG-PCL-IR780 NP(200μg/ mL，根据IR780)共培养以及PEG-PCL-IR780- TPZ NP(200μg/ mL，根据IR780)。孵育12小时后，是否进行808 nm激光照射5分钟(激光的功率密度为1 W / cm2)。再过3小时后，收集上清液以通过ELISA和化学发光测定试剂盒(发光ATP检测测定法(Abcam))检测HMGB1和/或ATP的释放。接下来，将4T1细胞用PBS洗涤两次，并用低聚甲醛(4%)固定15分钟。 PBS清洗后，牛血清白蛋白(BSA，6%w / v，孵育：60分钟)用于阻断抗体的非特异性结合。然后将4T1细胞与一抗(抗CRT抗体，稀释度1：100)在4°C孵育过夜。然后，将细胞用PBS洗涤3次，并与Alexa Fluor 488偶联的二抗(稀释度为1：100)在室温下于室温孵育60分钟。最后，洗涤细胞并用DAPI溶液染色。使用CLSM捕获荧光图像。　　直流成熟度评估　　为了研究DC的成熟，根据报道的方法从小鼠骨髓中收集了骨髓DC(BMDC)。59首先，将健康的BALB / c小鼠(5周龄)处死，并收集骨髓细胞。特定的无病原体状况。添加红细胞裂解液以纯化BMDC。之后，将细胞在补充有10%白细胞介素4(IL-4，10 ng /mL)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，10 ng / mL)的无血清RPMI-1640培养基中培养。 37°C，5%的二氧化碳。孵育7天后，获得了纯化的BMDC。同时，将细胞与IR780(200μg/ mL，根据IR780)，PEG-PCL-IR780NP(200μg/ mL，根据IR780)和PEG-PCL-IR780-TPZNP(200μg/ mL)孵育。至IR780)。使用808 nm激光照射(1 W / cm2，5分钟)持续24小时以触发DC成熟。用FITC偶联的抗小鼠CD11c抗体，PE偶联的抗小鼠CD83抗体，PerCP偶联的抗小鼠CD86抗体对细胞染色，然后使用流式细胞仪进行评估。同时，使用IL-12 ELISA试剂盒作为试剂方案评估上清液中的IL-12效应子水平。　　异种移植小鼠的肿瘤模型　　健康的雌性BALB / c小鼠(5周龄)是从扬州大学比较医学中心购买的，该小鼠生活在无特定病原体的环境中。动物实验获得南京大学护理委员会的批准(包括动物护理和使用指南以及小鼠安乐死的指南，协议编号：20180212-013)。皮下注射每只小鼠总共5×106 4T1细胞。使用游标卡尺每三天监测一次肿瘤体积。小鼠在右腋下接种4T1细胞后三天，通过尾部静脉注射第二批4T1细胞(5×106)，以建立人工模拟转移模型。　　体内红外成像　　使用红外(IR)热像仪评估光热效应，以确保体内有效治疗。向患有4T1肿瘤的简陋小鼠静脉注射PBS或PEG-PCL-IR780-TPZ NP(1.5 mg / kg，根据IR780)。 12小时后，用808 nm激光以1 W/ cm2的功率密度照射4T1荷瘤小鼠10分钟。使用FotricAnalyzIR软件分析了所有热图。　　体内抗肿瘤功效　　为了评估PEG-PCL-IR780- TPZNP的治疗效果，将携带4T1肿瘤的小鼠随机分为四组，包括PBS，IR780(1.5 mg / kg，根据IR780)，PEG-PCL-IR780(1.5) mg /kg，根据IR780)和PEG-PCL-IR780-TPZ(1.5 mg / kg，根据IR780)。 PBS组的小鼠接受100μLPBS作为阴性对照。其他组的小鼠通过静脉注射用100μL纳米颗粒处理，然后进行808 nm激光照射(1 W/ cm2)5分钟。记录平均肿瘤体积。相对肿瘤体积(RTV)的计算如下：RTV = V / V0，其中V代表每三天记录的体积，而V0代表原始体积。最终处理后，对小鼠进行人道牺牲以收获主要器官，并对其进行进一步的组织病理学分析。　　组织病理学分析　　收集器官和肿瘤组织，用PBS洗涤3次，然后立即固定在多聚甲醛溶液(4%w / v)中一天。之后，将组织包埋并切成30μm切片。最后，使用免疫组织化学(IHC)染色(Ki67和HIF)，免疫荧光染色(CD31)以及苏木精和曙红(H&E)对切片进行染色。、　　体内微正电子发射断层扫描(PET)成像　　肿瘤缺氧的评估是使用micro-PET成像进行的。每个治疗组中的小鼠(PBS，IR780 +激光，PEG-PCL-IR780 +激光和PEG-PCL-IR780-TPZ+激光)静脉注射18F-氟嘧啶(18F-FMISO，75μCi/小鼠，100μL)。然后，使用Inveon小动物PET/CT系统对小鼠的肿瘤缺氧进行照相(宾夕法尼亚州西门子)。所有图像均使用Inveon Software(Siemens，PA)重建。　　肺转移评估　　使用如上所述建立的人工模拟肺转移模型研究了肺转移抑制作用。具体来说，在治疗后22天，肺转移小鼠被人道地牺牲了。收集肺并洗涤。切除的肺中可见的白色结节表明肺转移。通过奥林巴斯显微镜仔细计数肺转移性结节的数目。浸泡在溶液(4%w / v多聚甲醛)中的切除肺的H&E染色也用于评估组织学和病理学。　　体内抗肿瘤免疫力评估　　为了评估体内抗肿瘤免疫力，使用CRT的免疫荧光技术对肿瘤组织切片进行染色。使用免疫组织化学(IHC)研究了肿瘤中CD8 + T细胞的渗透。简而言之，收获肿瘤组织并进一步消化成离散的单细胞。随后，从悬浮液中吸出离散细胞，并使用PerCP偶联的抗小鼠CD86抗体和FITC偶联的抗小鼠CD11c抗体进行标记，以鉴定成熟的DC。使用APC偶联的抗小鼠CD8抗体，FITC偶联的抗小鼠CD4抗体和PE偶联的抗小鼠CD69抗体分别鉴定CD8 +细胞和CD4 + T细胞。最后，利用流式细胞术鉴定活化的效应细胞。　　体内生化分析　　将小鼠血液和组织收集到乙二胺四乙酸钠(EDTA)抗凝管中，以评估PEG-PCL-IR780-TPZ NP在体内的细胞毒性。进行了生化分析以检测体内的系统副作用，包括红细胞(RBC)，白细胞(WBC)，血红蛋白浓度(HGB)，平均红细胞血红蛋白含量(MCH)和均值血红蛋白浓度(MCHC)。血小板水平(PLT)是评估脾功能的重要指标。　　统计分析　　所有统计分析均使用单向方差分析进行。所有数据均以平均值±标准差表示偏差。 * P值<0.05表示显着差异。　　结果与讨论　　PEG-PCL-IR780-TPZ NP的表征　　PEG-PCL NP和PEG-PCL-IR780-TPZ NP的形态如图2A和B所示。PEG-PCLNP的平均大小非常接近PEG-PCL-IR780-TPZ NP的大小。如图2C所示，PEG-PCL-IR780-TPZNP的平均流体动力学直径约为135 nm，略大于PEG-PCL NP的平均流体动力学直径(125 nm)。吸收光谱表明，PEG-PCL在NIR窗口中没有明显的峰(图2D)。但是，PEG-PCL-IR780-TPZ NP的紫外-可见光谱有两个峰，归因于TPZ和IR780，证明TPZ和IR780成功地被PEG-PCL NP包封。图S1和S2分别显示了不同浓度下IR780和TPZ的吸收曲线。根据较早的数据，对IR780和TPZ的标准吸光度与浓度曲线进行了定量(图S3和S4)。 PEG-PCL-IR780-TPZNPs中IR780(3.28%，70.23%)和TPZ(3.33%，71.28%)的载药量和包封效率被计算了。考虑到药物输送系统(DDS)的稳定性是体内应用的先决条件，因此在37°C下将血清或PBS与PEG-PCL-IR780-TPZ NP混合以模拟体内生理条件。如图2E所示，在8天的时间内，大小没有明显变化，说明了PEG-PCL-IR780-TPZ NP作为DDS的出色稳定性。药物释放是智能DDS的重要角色。据报道，过量的ROS会损害PEG-PCL，从而导致随后的货物释放。作为NIR光敏剂的IR780能够产生单线态氧(一种类型的ROS)。我们推测了PEG-PCL-IR780-TPZNP在暴露于808 nm激光的照射下是否能迅速释放IR780。如图2F和图S5所示，在没有激光照射的情况下，未检测到IR780和TPZ从PEG-PCL-IR 780-TPZNPs中释放出来，表明PEG-PCL-IR780-TPZ NPs在循环中相当稳定。 相反，在808 nm激光的照射下，PEG-PCL-IR780-TPZ NP迅速分解，从而牢固有效地释放了IR780和TPZ。　　因字数限制，文章未完点击查看：更多有医学分类文章更多生物学分类文章使用文档翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：pubmed

pdf文档在日常工作与学习中是最常使用的一种文档格式，而现在日常生活中难避免的接触英文、外文资料，怎么快速把英文pdf文档翻译成中文？今天分享个简单方案“两步一翻”一看就会。第一步：打开福昕翻译官网，选择翻译功能【文档翻译】。第二步：在文档翻译页面，点击【免费上传】按钮上传文档。 一翻：文档上传后， 确认下翻译需求和翻译语言，最后点击【开始翻译】。“两步一翻”就可以快速得到译文，这样的操作即快速又方便。译文可操作在线阅读和下载，下图是在线阅读译文的截图，高保真译文下载保留原文档格式和排版，点击查看【高保真译文对比】。

炎症在胰岛素抵抗和精神分裂潜在作用：双向孟德尔随机研究本杰明·佩里 ，斯蒂芬·伯吉斯(Stephen Burgess)汉娜·琼斯(Hannah J.Jones)，斯坦·扎米特(Stan Zammit)，雷切尔·阿普特格罗夫(Rachel Upthegrove)，艾米·梅森(Amy M. Mason)，Felix R. Day，克劳迪娅·兰伯格(Claudia Langenberg)，尼古拉斯·韦勒姆(Nicholas J.Wareham)彼得·B·琼斯(Peter B.Jones)戈兰·坎德克(Golam M. Khandaker) 发布时间：2021年3月12日 　　1 剑桥大学临床医学院精神病学系，英格兰剑桥大学，　　2 剑桥郡和彼得伯勒NHS基金会信托，剑桥，英格兰，剑桥大学，剑桥大学，英格兰，英国剑桥，大学医院Bristol NHS基金会信托和布里斯托大学，布里斯托尔(Bristol)，英国布里斯托尔大学，5个学术中心心理健康，人口健康科学，布里斯托尔大学布里斯托尔，布里斯托尔，英格兰，6MRC神经精神遗传学遗传学和基因组学中心，卡迪夫大学，卡迪夫，威尔士，伯明翰大学伯明翰大学，英国，8家公共卫生和小学Care，剑桥大学，剑桥，英国，9剑桥大学MRC流行病学组　　临床医学学院，剑桥，英国 摘要背景胰岛素抵抗易于心脏差异障碍，这是具有精神分裂症的共同组合的，是精神分裂症中显着过量死亡率的关键贡献者。合并症的机制仍然尚不清楚，但观察性研究分别在精神分裂症和心肌差异障碍中具有隐蔽的炎症。我们的旨在审查是否存在遗传证据，即胰岛素抵抗和7个相关的心细素质性状可能因精神分裂症而导致有因而，以及表达是否支持炎症，作为心脏异构障碍和精神分裂症的常见机制。 方法和调查结果我们使用来自大多数欧洲成年人的基因组 -宽协会研究的摘要数据来自大型成分（葡萄糖和胰岛素相关的特征（魔术）的荟萃分析，具有高达108,557名参与者;糖尿病遗传学复制和元分析（图）特色至435,387名参与者;全球脂质遗传遗传群系（GLGC）具有高达173,082名参与者;遗传调查的人类学性状（巨头）具有高达339,224名参与者;精神科学基因组学联盟（PGC），高达105,318名参与者;和心脏队列基因组流行病学的老化研究（收费）联盟，最多可达204,402名参与者）。我们进行了两个样本的单一和多变量孟德尔随机化（MR）分析测试（i）10个心脏素质性状（禁食胰岛素，高密度脂蛋白和代表胰岛素抵抗表型的静脉，和7个相关的心细素状性状：低密度脂蛋白，空腹血糖，糖化血红蛋白，瘦素，体重指数，葡萄糖耐量和2型糖尿病）可能是因脑血症的因果关系;（ii）炎症可能是这些表型的共同机制。我们控制了一套详细的敏感性分析，以测试有效的MR分析的假设。我们没有找到统计上的重要证据，以支持心肌异质特征和精神分裂症之间的因果关系，反之亦然。然而，我们报告了遗传预测相关的炎症相关的胰岛素抵抗表型（升高的凝胶胰岛素（升高的凝胶胰岛素（枸杞比或= 2.95,95％CI，1.38-634，Holm-Bonferroni校正的P值（P）= 0.035）和较低的高密度脂蛋白（WALD比率或=0.55,95％CI，0.36-0.84; p = 0.035））与精神分裂症有关。这些关联的证据在调整C-后，这些关联的证据衰减到多变量MR分析中的零点。反应性蛋白质，原型炎症标记:(禁食胰岛素沃尔德比或= 1.02,95％CI，0.37-2.78，P = 0.975），高密度脂蛋白（沃尔德比或= 1.00,95％CI，0.85-1.16; p = 0.849），表明可以通过炎症充分解释联想。一种潜在的研究是来自我们用作曝光代理的遗传变体的全系列基因产品是未知的，因此我们无法评论外部的潜在生物逻辑机制炎症，也可能是相关的。 结论我们的研究结果支持炎症作为胰岛素抵抗和精神分裂症的常见原因的作用，这可能至少部分解释为什么在临床实践中通常共同发生特征。炎症和免疫途径可以代表用于预防或治疗精神分裂症和合并胰岛素抵抗的新型治疗靶标。需要未来的工作来了解炎症如何有助于精神分裂症和胰岛素抵抗的风险。 作者摘要 为什么这项研究完成了？ l 糖尿病如糖尿病的心肌异构疾病高于精神分裂症的人群比在一般人群中高达30％，并且是患有精神分裂症人民的10至15年缩短的预期寿命的主要原因。l 胰岛素抵抗，糖尿病前体，有时可检测到他们的年轻人对精神病的第一集，这表明慢性生活方式和临床因素，例如吸烟，物理不活跃和药物副作用可能无法完全解释合并症。l 炎症一直与精神分裂症和心肌差异疾病一致，因此可能是精神分裂症和心肌障碍疾病的常见机制。这可能有助于至少部分解释为什么有人精神分裂症还具有较高的心肌酶障碍，超过常用的生活方式/临床因素。 研究人员做了什么并找到了什么？ l 为了检查胰岛素抵抗和7个相关的心细素质性状是否会导致精神分裂症风险，或反之亦然，我们进行了双向，两种样品，单位和多变量和多变量的孟德尔随机激励（MR）分析。 MR方法使用遗传变体作为可修改的暴露的代理，以解除逆转因果关系和未测量混淆的问题。l 为了测试假设，即炎症可能是精神分裂症和心肌差异疾病的常见机制，我们还研究了与炎症相关的遗传变体的子集以及心脏素质的特征。我们还将多变量MR（MVMR）用作灵敏度分析，以调整C反应蛋白（CRP），初原炎蛋白（CRP），作为系统炎症的一般下游标记。l 在校正多种测试之后，总体而言，心脏差异性状特征和精神分裂症之间的因果关系中没有明显的证据，反之亦然。然而，我们发现证据表明，支持炎症相关的胰岛素抵抗表型与精神分裂症的因果关系。l 在调整CRP后，在MVMR分析中完全在MVMR分析中衰减了炎症相关的胰岛素抵抗表型与精神分裂症的证据，建议这些关联可能是通过炎症的基础。 这些发现是什么意思？ l 这些结果表明，心脏叶片性状性状不太可能在精神分裂症的发病机制中具有因果作用，反之亦然。然而，我们的结果表明，荷荷与精神分裂症和胰岛素抵抗的风险有关，这可能至少部分解释为什么它们在临床实践中常见。l 治疗或预防炎症可以是用于预防和/或治疗精神分裂症和共血管胰岛素抵抗的推定治疗选择。l 未来，需要更多的研究来了解侵入炎症的生物机制可能会如何增加精神分裂症和胰岛素抵抗的风险。 介绍精神分裂症是一种复杂的行为和认知综合征，其特征主要受到感知和认知的中断[1]。它的寿命患病率约为0.4％[2]，但具有显着的全球性疾病负担[3]。心尖紊乱高于精神分裂症比一般人群更常见的常见程度高达30％[4]，是这些患者过早死亡的主要贡献者[5]。他们在精神分裂症中的普遍性增加是通常归因于抗精神病药的不良反应[6]或生活方式因素，如身体不活动和饮食不佳[7]，但这不太可能是整个故事。虽然上述因素导致累积风险随时间[8]，但最近的案例对照研究的荟萃分析表明，凸起的空腹胰岛素，升高甘油三酯和低高密度脂蛋白（HDL）胆固醇的表型，指示胰岛素抵抗[9-11]和相对较年轻的抗精神病药患者合并，患有一集心理症（FEP）[12,13]，并且横向于年轻人的精神病症状[14]。因此，内部抗性，这是2型糖尿病（T2DM）和肥胖的显着风险因素，可能与精神分裂症有因果关系或分享病理物理学机制。该领域的大多数现有研究是横截面，因此无论心细镜障碍是否是疾病的原因或后果（即，逆向Cau-saly）。例如，1纵向研究发现，没有证据表明儿童胰岛素抵抗与晚期青春期后精神病风险的证据[14]。此外，虽然有多种潜在的混淆，但仍然是对横截面和纵向研究的限制的剩余混杂，但仍然是相关的。 Mendelian随机化（MR）分析可以通过在概念中随机继承的遗传变异作为可修饰的暴露的uncounded代理来解决这些限制，以检查曝光是否可能对疾病结果具有因果效应[15]。心细镜和精神分裂症的研究人员是有限的，专注于一套非常有限的心肌曝光，并报道了混合发现[16,17]。据我们所知，缺乏研究广泛的心脏差异性特征和Schizophre之间的关联先生。这些研究可能有助于确定这些身体和精神疾病的常见可能因果危险因素和病理生理机制。炎症可能是患有心肌障碍疾病和精神分裂症的病理物理学相关。循环炎症标志物的较高含量与精神病和心脏异构障碍都有关，横向和纵向纵向和纵向[18-20]。先生研究炎症，特别是C反应蛋白（CRP）和白细胞介素-6（IL-6）和精神分裂症之间的潜在因果关系[21,22]。 CRP和IL-6也涉及胰岛素抵抗的发病机制[23]，并且可以夸大胰岛素抵抗对年轻成人心理风险的影响[14]。然而，为了我们的知识，研究先生研究了炎症是否可能与胰岛素抵抗和精神分裂症有关，例如，通过调解或常见的因果机制。因此，我们已经进行了一项研究，以检查有关炎症，胰岛素抵抗和精神分裂症之间的潜在关系的4个情景的研究（1）炎症是胰岛素抵抗和鞘磷氏菌属之间的常见原因（混淆）; （2）胰岛素抵抗介导炎症和精神分裂症之间的关联;或相反亦然; （3）炎症是精神分裂症和胰岛素抵抗之间的常见原因（混血剂）; （4）精神分裂症介导炎症和胰岛素抵抗之间的关联。有关所提出的机制，请参阅S1用于定向非循环图（DAG）的方法。首先，我们进行了MR分析以测试是否有10个与胰岛素抵抗的心肌素质性状（禁食胰岛素，甘油三酯，HDL，低密度脂蛋白（LDL），空腹血糖（FPG），体重指数（BMI），葡萄糖耐量，瘦素，糖化血红蛋白（HBA1C）和T2DM可能因精神分裂症而导致。为了测试关联的方向，我们使用基因预测的心细素质性状水平作为暴露和精神分裂症作为结果，反之亦然。接下来，我们检查炎症是否可以使用MR分析与每个心肌特性的遗传变体相连的MR分析来连接胰岛素抵抗和精神分裂症的共用机制。炎症变异也与炎症的标志物相关。最后，我们使用多变量MR（MVMR）分析来控制CRP的心肌异构性遗传关联，一种丙型型一般炎症标志物，我们用作全身炎症的一般措施。 方法选择与心肌异构性状相关的遗传变异和精神分裂症对于禁食胰岛素，甘油三酯和HDL，我们使用了一组53个单核苷酸聚合物（SNP），报告与最近的META基因组 - 范围协会研究（GWAS ）188,577个欧洲成年人，调整为BMI [11]。在我们的研究中，我们包括SNP达到相应特征的基因组显着性。还获得了来自近期大型GWA的6个相关的连续（FPG，HBA1C，LDL，BMI，瘦素和葡萄糖TOLIB）和1个二进制（T2DM）心肌素质性状的6个相关的连续（FPG，HBA1C，LDL，BMI，Leptin（T2DM）心肌标签（S2-S10 ods）。根据40,675例和64,643例欧洲管制，我们从最近的精神科基因组织联盟（PGC）和64,6433次，从最近的Gwas获得精神分裂症的总结统计数据。在暴露和结果样品之间的样品重叠程度可能是低的，因为从不同的联盟获得了暴露和结果数据[25]。 伦理声明我们的研究是对上述公共数据的次要分析。根据原始GWAS议定书的所有参与者寻求知情同意，并由原始GWA作者获得GWA的所有道德批准。统计分析作者在2019年潜在构思的分析计划，但没有正式存放在存储库或数据库中。计划以外的所有描述的分析除以下外，分析：a）以较严格的意义阈值分析炎症相关的SNP（参见下面炎症相关的SNPS部分的分析）;b）MVMR分析，包括CRP（参见下面的炎症的“调整”部分）。根据主要分析的发现，对这些分析进行了构思和进行，进一步探测炎症可以解释结果。我们获得摘要级数据（SNPRS编号，β-系数或对数量（或），标准误差或95％置信区间（CIS），效果等位基因，其他等位基因，P值，效果等位基因频率，样本量，来自每个GWA的案例/控制数量。如果在结果数据集中不可用特定仪器SNP，我们使用LDLink [26]使用链接不平衡（LD）标记（R2> 0.8）找到代理SNP [26]。基于匹配的等位基因，等位基因统一，由此产生的仪器被群集为LD以确保独立（分开10,000kb对，R2 <0.001）。在回文SNP的情况下，使用等位基因频率信息可以推断前向股线。我们进行了双向分析（即，以精神分裂为曝光和心脏差异特征为结果）来检查结合方向。使用TwoSampleMR包（V0.5.4）[27]进行统计分析（r基金会，统计计算，维也纳，奥地利）[28]。我们的主要MR分析方法是逆差率加权（IVW）回归，其中至少两种暴露SNP可用于分析。如果有一种曝光SNP用于分析，我们使用了沃尔德比例。我们还进行了加权中位数和MR-EGGER回归分析（S11方法）。对于精神分裂症的二进制结果，连续曝光的估计（禁食胰岛素，HDL，甘油三酯，LDL，FPG，BMI，HBA1C，葡萄糖耐量和瘦蛋白）代表了Log-odds转化为ORS的比率，代表每标准曝光的平衡（SD）和95％CIS风险的增加。对于二进制曝光（T2DM），估算值代表每单位的精神分裂症增加T2DM的log-odds。对于连续的心态代谢结果，β-系数表示精神分裂症的降价每单位的暴露的SD增加，具有标准误差（SES）。我们进行了几种敏感性分析，以检查我们的结果有效性。使用Cochran Q测试检查每种分析中包含的SNP中的异质性。我们使用MR-Egger回归拦截检查了水平型Pleiotropy，以及更强和稳健的方法来检测水平型胸部和异常值，“先生普利奥罗因残留和和异常值”（MR-Presso）[29]。使用MR-Presso，我们使用全局测试来检查水平型计算机，从而在明显的情况下，使用该方法校正通过异常删除的IVW估计（S11方法）。我们使用i2statistic [30]检查了SNP曝光关联中的测量误差。根据加强先生研究（STROBE-MR）指南[31]（S1清单）以及加强流行病学（STROBE）陈述[32]的观察研究报告（S2清单）的报告。使用与炎症相关的SNP分析接下来，我们仅使用与炎症相关的SNP来分析MR分析，因为每个心肌差异的危险因素是精神分裂症的结果的乐器变量。我们这样做是为了测试这些SNP可以代表涉及炎症的机制的假设。这可以通过例如常见的因果基础（S1方法中的面板A）或通过垂直（介导）膜[27]（S1方法中的面板B）。我们使用Phenoshannerv2（剑桥大学，英国）[33]检查与每个心肌差异危险因素相关的每一个SNP，以鉴定与炎症的量度相关的SNP，定义为细胞因子的血液浓度/计数（如趋化因子，干扰素，白细胞介素，淋巴因子或肿瘤坏死因子），急性期蛋白（例如，CRP）或免疫细胞（例如，中性粒细胞和淋巴细胞）。主要是，在基因组宽的意义（P <5×10-8）中，我们认为炎症相关的SNP以最大化特异性。我们还通过在较少严格的标称意义阈值（P<1×10-4）下包括炎症相关的SNP来进行敏感性分析，以增加与炎症相关的SNPS的敏感性[34]（S12-S17方法）。使用相同的方法，我们鉴定了与炎症相关的精神分裂症SNP（S18方法），并用作MR分析中的仪器变量作为结果作为结果。调整炎症作为后HOC敏感性分析来估计上述任何相关的关联是否可以通过炎症解释，我们使用53个SNPS进行MVMR分析[34,35]用于禁食胰岛素，甘油三酯和HDL，代表胰岛素抵抗表型，如将精神分裂症暴露为结果，在调节这些53个SNP与CRP的关联之后。我们选择了CRP，因为它是一种广泛使用的全身炎症的下游衡量标准，并且可以获得来自CRP的大型GWA的公开数据。基于204,402名参与者的最近大型GWA获得了CRP的总结统计数据[36]。对于CRP作为MVMR中的暴露，我们使用的所有独立（10,000kb对，R2 <0.001）SNP，报告称为CRP条件相关并位于CRP编码区内（S19方法）。多重测试的校正利用Holm-Bonferroni校正方法估计统计显着性[37]，对每个分析阶段测试的曝光数进行核心。 结果MR分析使用与胰岛素抵抗和其他心脏异质特征相关的所有遗传变异使用主要IVW分析方法，我们没有找到基因预测水平与精神分裂症的基因预测水平与精神分裂症之间的关联的重要证据。使用加权中值方法进行遗传预测水平的基因预测水平（加权中值或= 1.26; 95％CI，1.06-1.50;校正P = 0.090）和HDL（加权中值或= 0.79; 95％CI， 0.65-0.95;纠正p = 0.126），具有精神分裂症未存活校正多次测试（表1）。表1.使用所有SNP的心肌素质性状和精神分裂症MR分析。 风险因素SNPS，No.a方法赔率比（95％C.I.）p值纠正p值空腹胰岛素9IVW.1.13(0.76–1.70)0.5481.000加权中位数0.98(0.68–1.41)0.9201.000鸡蛋先生9.24(1.82–46.97)0.0280.280甘油三酯9IVW.1.16(0.86–1.56)0.3341.000加权中位数1.26(1.06–1.50)0.0090.090鸡蛋先生1.31(0.84–2.03)0.3081.000HDL.14IVW.0.94(0.71–1.23)0.6491.000加权中位数0.79(0.65–0.95)0.0100.126鸡蛋先生0.67(0.45–0.99)0.0670.670空腹等离子体葡萄糖18IVW.1.07(0.87–1.31)0.5221.000加权中位数1.01(0.84–1.23)0.8871.000鸡蛋先生1.13(0.74–1.74)0.5841.0002型糖尿病27IVW.0.93(0.78–1.12)0.4701.000加权中位数0.93(0.80–1.09)0.3751.000鸡蛋先生1.03(0.66–1.62)0.8951.000体重指数81IVW.1.05(0.89–1.24)0.5541.000加权中位数1.07(0.92–1.24)0.3831.000鸡蛋先生1.43(0.97–2.10)0.1031.000HBA1C.36IVW.1.01(0.76–1.32)0.9561.000加权中位数1.12(0.82–1.51)0.4831.000鸡蛋先生1.33(0.79–2.23)0.2951.000葡萄糖耐受性7IVW.0.98(0.85–1.14)0.8001.000加权中位数1.10(0.87–1.15)0.9931.000鸡蛋先生1.85(0.95–3.32)0.0940.940LDL.74IVW.0.99(0.93–1.05)0.6791.000加权中位数0.97(0.90–1.03)0.3221.000鸡蛋先生0.98(0.90–1.07)0.6921.000瘦素4IVW.1.97(0.90–4.31)0.0910.910加权中位数1.18(0.66–2.11)0.5791.000鸡蛋先生3.29(0.56–17.22)0.3581.000HDL=高密度脂蛋白; HBA1C =糖化血红蛋白;LDL =低密度脂蛋白; IVW =逆方差加权回归;SNP=单核苷酸多态性聚集独立后剩余的SNPs数量B使用HOLM-Bonferroni方法进行校正的每种分析方法（IVW，加权中值和MREGGER），用于10个心肌标记的方法，估计为每种SD的精神分裂症估计或每单位的精神分裂症（每单位增加T2DM的曝光量的单位增加）。 MR分析使用与炎症相关的胰岛素抵抗和其他心肌酶特征的遗传变异分析在测试仅针对心脏异质特性的基因组显着的显着炎症相关的SNP后，我们发现炎症相关的遗传预测的禁食胰岛素（WALD比率或= 2.95; 95％CI，1.38-634;校正P = 0.035）的证据证据HDL（WALD比率或= 0.55; 95％CI，0.36-0.84;校正P = 0.035），具有精神分裂症。我们不能包括任何用于甘油三酯，瘦素或葡萄糖耐受的基因组与炎症相关的变体。在我们的敏感性分析中，以炎症相关的心细素变异在不太严格的意义阈值下，证据持续存在炎症相关的遗传预测的禁食胰岛素（IVW或=1.74; 95％CI，1.08-2.98;校正P = 0.030 ）和HDL（IVW或=0.78;95％C.I.，0.62-0.92;用精神分裂症矫正p= 0.036.此外，我们发现了转基因炎症相关甘油三酯协定的表达（IVW或=1.24;95％C.I.，1.07-1.55;用精神分裂症校正p= 0.036（表2;图1和图2）。 调整炎症与精神分裂症的炎症相关SNP的MVMR分析表明，在控制这些变体的遗传关联，在基因组和名义上的炎症相关的SNP的分析中，在控制这些变体的遗传关联之后完全减弱的单一可变的关联。意义水平。控制CRP对基于所有遗传变体的MR估计有疏忽影响（图3，S1和S2结果）。 使用精神分裂症作为暴露进行双向测试在校正多次测试后，我们没有发现精神分裂症和任何心肌特征之间的统计学意义的MR关联（S3结果，S1图）。同样，在校正多次测试后，我们没有发现炎症相关的精神分裂症变体的统计学上显着的炎症相关的精神分裂症变体与心肌特性进行了多种测试（S4结果，S1图）。 测试水平胸膜使用MR-EGGER回归拦截测试，我们发现了全SNP分析中BMI和HDL潜在水平曲线的证据，但没有证据表明炎症相关的SNP分析中的任何心肌异常暴露。然而，使用MR-Presso，我们发现证据表明，水平的Pleiotropy可能对全SNP分析（全局测试的P值为P值为所有�0.020）的所有心肌曝光产生的估计，以及炎症相关的SNP中的LDL和T2DM分析。遵循MR-Presso校正后，甘油三酯与精神分裂症在全SNP分析中的基准相关的证据（MR-PressoIVWβ= 0.23，SE 0.06，P = 0.008），但纠正了其他曝光的IVW估计没有显着改变。在双向分析中，MR-Presso和MR-EGGER回归截取的SUG染色的水平胸膜复合物影响HDL，BMI和LDL的结果（所有P <0.05）。追求异常更正，有证据表明精神分裂症对BMI（β= -0.04，S.02，P = 0.014）的弱保护作用。 MR-Presso另外揭示了影响禁食胰岛素，甘油三酯和T2DM的结果的水平肺活灭（P用于MR-Presso全球测试，S5-S12结果），但纠正的IVW估计没有显着改变。 　　点击查看：查看文章下部分内容更多医学分类文章使用文档翻译功能使用专业医疗翻译　　免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。　　来源于：plos

PDF文档的特点在于不易被改变，适合阅读、跨平台、发布文件等场景使用，是大多数人日常使用的文件格式。其中不易改变即是其优点在有些场景下同时也是缺点，比如需要翻译时，许多翻译软件是不支持PDF格式翻译的，不过不用担心，福昕翻译可以一键翻译pdf，使用超高效的文档翻译。首先第一步，灰常重要请打开您的电脑，然后打开 福昕翻译然后点击【文档翻译】功能，将需要翻译的PDF文档上传开始翻译：上传后就是下图这样，系统自动识别原文语言，确认译文语言就可了，没有特殊要求点击【开始翻译】，您将快速得到译文。 查看译文：翻译后点击文件详情右侧的【阅读】按钮或点击右上角【我的翻译】，可以操作在线阅读译文,还可以下载译文。不管您的文件是几页、几十页、上百页，使用福昕翻译，一键翻译pdf文档快速得到译文，点亮左上角的五角星，下次翻译不用找。

Cancer aided by greasy traitors 油腻叛徒助长癌症 如果免疫抑制性调节性T细胞辅助，癌症可以逃避免疫系统的破坏。这些细胞取决于肿瘤环境中的脂质产生途径，这种脆弱性可用于靶向它们。卡罗琳·佩里（Caroline Perry）＆乌尔夫·H·贝尔 称为调节性T细胞（T reg细胞）的免疫细胞是选择性抑制免疫反应的T细胞的一个子集。他们通过抑制促炎性T细胞的激活以及分泌抗炎因子来做到这一点。这种使免疫反应迟钝的方法很有价值，因为它可以防止免疫系统打开人的身体，这是自身免疫疾病中发生的一种功能失调。但是，T reg细胞可以通过抑制攻击癌症的免疫细胞（例如CD8 T细胞（也称为杀伤性T细胞））使肿瘤受益。 Lim等人在《自然》（Nature）杂志上发表的文章确定了肿瘤微环境中T reg细胞的代谢依赖性，这一发现揭示了T reg细胞在那里的运作方式。免疫疗法被用于临床，以克服肿瘤逃避的杀伤性T细胞。该方法可以包括针对T reg细胞的抗体治疗。尽管这种疗法增强了抗癌免疫反应，但它可能对体内其他地方的T reg细胞产生负面影响，有助于保持免疫系统的平衡。结果，接受这种治疗的人经常会患上自身免疫性疾病。因此，主要的未满足需求是免疫疗法，该疗法仅靶向肿瘤附近的“坏” T reg细胞，同时不影响有益的T reg细胞。 为了找到一种方法来分离不需要的T reg细胞，Lim及其同事使用了一种小鼠，该小鼠患有一种称为黑素瘤的肿瘤。他们将从肿瘤附近提取的T reg细胞的基因表达谱与从动物体内其他地方提取的T reg细胞的基因表达谱进行了比较。仅肿瘤相关的T reg细胞表达基因，其表达受一组称为固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）的转录因子控制。这些蛋白质驱动编码产生脂质的酶的基因的表达，例如脂肪酸和胆固醇（图1），这是包括细胞信号传导和细胞膜构建在内的过程所必需的。 图1 |肿瘤微环境中调节性T细胞（T reg细胞）的关键途径。 Lim等人报告说，当免疫系统的T reg细胞接近肿瘤时，有两种脂质合成途径起作用。 a，一种途径产生脂肪酸，并需要SREBP转录因子蛋白，该蛋白可促进脂肪酸合酶（FASN）的表达。该途径使T reg细胞活化和成熟，这取决于膜蛋白CD44和GITR。 b，另一种途径称为甲羟戊酸途径，也需要SREBP，一种酶。这种途径中称为HMG-CoA还原酶（HMGCR）的药物是降胆固醇他汀类药物的目标。甲羟戊酸分子中增加了磷酸基团（P）的途径酶甲羟戊酸激酶（MVK）在自身炎症性疾病甲羟戊酸激酶缺乏症（MVKD）中发生了突变。通过这种途径制备的香叶基香叶基焦磷酸（GGPP）分子通过称为异戊二烯化的步骤与蛋白质结合。这是由香叶基香叶基转移酶（GGT）催化的，该酶可以被抑制剂（GGTI）靶向。 c，蛋白质PD-1的表达大概需要一个异戊二烯基化的蛋白质（因为PD-1表达需要GGPP）。 PD-1阻止其他免疫细胞靶向癌症，并阻断促炎蛋白干扰素-γ（IFN-γ）的表达。 为了测试这种产生脂质的转录标记在功能上是否重要，Lim及其同事使用了基因工程小鼠，其中SREBP介导的基因表达途径在T reg细胞中被特异性关闭。这组作者监测了移植到动物皮肤下的肿瘤细胞的生长情况，发现与两种具有功能性SREBP的动物相比，这种SREBP的中断导致两种形式的癌症产生了更好的抗肿瘤免疫反应。 没有接受肿瘤移植但缺乏SREBP介导的基因表达的小鼠没有显示出自身免疫性疾病的迹象。这表明肿瘤环境外部的T reg细胞正常运行，而无需SREBP介导的基因表达。即使操纵这些动物发展出类似于人多发性硬化症的自身免疫性脑病，它们的疾病严重程度也与具有正常T reg细胞的小鼠相同。该结果表明，在肿瘤环境中，T reg细胞需要SREBP介导的基因表达，但对于其他T reg细胞却是必需的。 为什么肿瘤T reg细胞需要SREBP介导的脂质产生？癌症从周围环境中提取脂质，并利用这些分子为其能量和生长提供燃料。从理论上讲，肿瘤周围脂质的稀缺可能意味着肿瘤T reg细胞必须产生自己的脂质。但是，对SREBP的这种要求不仅仅是满足T reg细胞的细胞增殖和能量需求。 Lim及其同事确定了SREBP的两个关键角色（图1a，b）。首先，他们表明肿瘤T reg细胞需要SREBPs才能产生脂肪酸合酶，一种脂肪酸合成酶。如果缺少该酶，则与具有该酶的T reg细胞相比，肿瘤T reg细胞不会完全成熟，失去效力并显示出减弱免疫反应的能力。 其次，Lim等。证明，为了使T reg细胞在肿瘤环境中发挥其通常的抗炎作用，它们依赖于所谓的甲羟戊酸途径（图1b）。此SREBP依赖性途径可产生胆固醇以及其他分子，包括香叶基香叶基香叶基磷酸（GGPP）。 GGPP通过称为异戊二烯化的过程与蛋白质结合。 GGPP的添加改变了目标蛋白的化学性质，与其他类型的蛋白质修饰（例如磷酸化和乙酰化）改变修饰的蛋白质的方式几乎相同。 Lim和他的同事提供了证据，证明甲羟戊酸途径通过GGPP的产生与编码称为PD-1的免疫抑制蛋白的基因的表达有关。推测PD-1表达所需的异戊二烯化蛋白尚不清楚。然而，作者证明，没有GGPP，肿瘤T reg细胞不会上调编码PD-1的基因。他们表明PD-1是“稳定”肿瘤T reg细胞所必需的：用能阻断PD-1功能的抗体治疗荷瘤小鼠会导致通常与T reg细胞不相关的基因表达，例如编码促炎蛋白干扰素-γ（图1c）。产生γ-干扰素的T reg细胞不能屏蔽肿瘤免受免疫系统的攻击。 在癌症的背景下发现的T reg细胞群体在代谢上脆弱，这一事实具有深远的启示。这可能为开发毒性较低的免疫疗法（选择性地靶向破坏性T reg细胞）的方法指明了方向。目前正在进行的数百项临床试验正在研究如何增强抗癌免疫反应，毫无疑问，通过靶向Lim及其同事强调的途径来破坏肿瘤T reg细胞的尝试无疑将引起人们的兴趣。 特异性抑制甲羟戊酸途径的药物已经在临床上用于对抗心血管疾病。例如，他汀类药物是一类降低胆固醇的药物，自1980年代以来已被数百万人使用。确实，正在服用他汀类药物的肿瘤患者的死亡率较低-对于包括多发性骨髓瘤，食道癌和胰腺癌的癌症观察到这一发现。中断甲羟戊酸途径作为治疗癌症的想法正在得到支持，因为已经发现，与正常细胞相比，一些肿瘤细胞对在该途径下游产生的分子的需求增加。令人惊讶的是，推测T reg细胞可能有助于这些早期的临床观察。甲羟戊酸途径的抑制剂或GGPP介导的烯丙基化的抑制剂也许会在未来的抗癌治疗中发挥作用。 脂肪酸合酶在肿瘤T reg细胞功能中的关键作用是一个有趣的发现，因为其他研究表明，对乙酰辅酶A羧化酶1的抑制作用（该酶在同一途径中是脂肪酸合酶上游的一步）与Lim及其同事使用的相同的自身免疫性脑病小鼠模型，可增强T reg细胞的形成和功能。这些发现表明，通过中断SREBP依赖性脂肪酸合成来破坏T reg细胞功能的作用是上下文相关的。在肿瘤环境之外，破坏脂肪酸合酶没有作用，而抑制乙酰辅酶A羧化酶1实际上赋予了T reg细胞功能的好处。 Lim及其同事的研究具有超越癌症领域的意义。一种罕见的自身炎症性疾病，称为甲羟戊酸激酶缺乏症，是由编码甲羟戊酸激酶的基因，该酶在甲羟戊酸途径中起作用。人们认为该疾病是由蛋白质异戊烯基化缺陷引起的，但是对潜在病因缺乏清晰的机制理解，阻碍了开发有效治疗方法的努力。 Lim及其同事的证据提出了PD-1或T reg细胞是否可能与这种疾病有关的问题。这种可能性值得进一步调查。Lim等人的研究。强调需要了解代谢途径与免疫系统功能调节之间的关系。正如这项工作所显示的那样，这种见解在治疗癌症的努力中可能至关重要。 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学文章 使用pdf文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nature

通过 马克·德坎布雷熊案？2021年可能只剩下多头 2021年的股市前景如何？ 青山隆/盖蒂图片社 告别，2020年。您好，2021年。根据分析师为标普500指数设定的雄心勃勃的年终目标，明年，超人风格将在美国股市上呈上升趋势，甚至有可能上升。MarketWatch调查本报告的任何股票市场分析师都没有预见到当前水平的回落，许多投资者已经认为这一水平是崇高的，因为投资者正进入一个世纪以来最严重的大流行和新的复苏的关键阶段。在当选总统拜登，谁需要的办公室1月20日宣誓实行总统制。尽管人们担心对特斯拉（Tesla Inc.）TSLA等一些公司的估值，尤其是大型资本化技术公司的价值进行了完美定价 ， + 0.29％， 较华尔街的忧虑对市场泡沫的范例，许多人认为股市明年会只在一个方向：天空。分析师对股市的牛市已经精疲力尽的想法不屑一顾，而是提供了2021年年终收益的估计，并且在某些情况下，预计未来12个月市场将大涨。摩根大通（JPMorgan Chase）的杜布拉夫科•拉科斯-布亚斯（Dubrovko Lakos-Bujas）可以说是标准普尔500指数更引人注目

肥胖相关炎症中的单不饱和脂肪酸（上）6.3. 细胞模型-外源MUFA的作用油酸可保护HepG2细胞（人类肝癌细胞系）免受SFA诱导的脂毒性，降低ER压力，ROS生成以及激活炎症标志物（NLRP3，IL-6，MCP-1和IL-1β）[149] ]。在原代鼠肝细胞中，源自LD的细胞内MUFA与SIRT1（NAD依赖性蛋白脱酰基酶sirtuin /1 /沉默信息调节剂1）结合，从而通过PGC-1α激活PPARα。油酸也是直接的PPARα激动剂[150]。这些机制抑制了NF-κB的活性（图3）[151,152]，至少部分解释了MUFA对肝脏炎症的吸收。在3T3-L1鼠前脂肪细胞系中，油酸处理可能通过PPARγ激活[154,155]增加脂联素基因的表达[153]。脂联素诱导IL-10分泌，抑制IL-6和TNF-α分泌[153]，具有减轻体内局部炎症的潜力。脂联素还可以通过增强M2巨噬细胞极化来减少外周炎症（图3）[154-161]。用HFD喂养的小鼠制备的骨髓来源的巨噬细胞具有炎前特性，包括巨噬细胞M1极化和IL-6和TNF-α分泌增加（图3）[162]。用棕榈油酸酯处理这些巨噬细胞可以将巨噬细胞的极化转变为M2（图3）[162]。棕榈酸酯还激活AMPK，导致NF-κB核易位减少（图3）。这会增加一些抗炎因子的表达，例如MGL2，IL-10，TGFβ1和MRC1 [162,163]。小鼠脂肪基质血管部分和含油酸酯的骨髓原代培养物的孵育可抑制LPS诱导的IL-1β分泌[45,164]。在这种情况下，AMPK被激活，进而抑制了NLRP3的激活（负责IL-1β的成熟）（图3）[45,164]。关于原代大鼠胰岛细胞的报道也类似[165]。MUFA在其他几种细胞系中也显示出保护作用。例如，油酸盐可保护小鼠肌肉C2C12细胞免受棕榈酸酯诱导的胰岛素抵抗和内质网应激[166]。在源自肾上皮的小鼠足细胞中，SFA激活与内质网应激相关的细胞死亡途径。油酸盐可逆转这种作用[167]。在与棕榈酸酯相比，棕榈酸酯可降低人类内皮EAHy926细胞系的促炎性IL-6，IL-8和MCP-1分泌，并下调NF-κB（通过PPARγ刺激）[168]。 图3.单不饱和脂肪酸具有抗炎作用。 SFA（饱和脂肪酸）激活TLR4（Toll样受体4）以诱导NF-κB（核因子-κB）核易位表3.（NOD样受体家族，含3个吡啶原）和pro-IL-1β （前白介素1β）表达，导致IL-1β分泌和巨噬细胞M1极化。MUFA（单不饱和脂肪酸）可以通过直接结合GPR120（G蛋白偶联受体120）或PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）以及AMPK（AMP活化蛋白激酶）磷酸化来分别抑制NF-κB和NLRP3活化。 通过抑制巨噬细胞M1极化，MUFA增强了M2极化。该数字是通过Servier Medical ART生成的。 4. 硬脂酰辅酶A去饱和酶-1在炎症中的作用7.1.人体相关性研究鉴于SCD1是参与MUFA合成的主要酶，一些作者假设SCD1的表达和/或活性增加可能与患者炎症状况的改善有关。在一项针对年轻人的研究中[169]，在SCD1基因上游的rs2060792（A / G）单核苷酸多态性（SNP）与循环中的SFA棕榈酸酯和硬脂酸酯水平之间存在明显的相关性。带有主要等位基因的欧洲女性棕榈酸酯含量较高，而硬脂酸酯含量较低。有趣的是，这种SNP与肥胖症和较高的循环促炎因子CRP水平呈正相关，特别是在女性中。在一项分析来自肥胖个体的人内脏脂肪组织的手术样品的研究中，SCD1和IL-6启动子中组蛋白甲基化（H3K4me3）的富集与BMI升高有关。这种组蛋白甲基化富集模式与较低的SCD1表达和较高的促炎性TNF-α和IL-6表达相关[170]。然而，在超重的成年人中，高棕榈酸酯水平的血浆浓度反映了SCD1的高活性，与发炎性脂肪肝疾病的发生有关[171]。 SCD1活性增加可能是由于高循环浓度的底物棕榈酸酯触发的补偿机制所致[20,172]。在这些人体研究中获得的结果并不总是表明SCD1活性与炎症之间存在严格的相关性。这表明内源性合成水平不是MUFA调节炎症状态的唯一因素。 7.2.动物遗传模型人类和动物饮食研究都明确指出MUFA对炎症状态具有有益作用。鉴于MUFA是SCD1活性的产物，这种酶的缺失会降低MUFA的利用率（并增加SFA的积累），从而导致炎症增加。缺乏SCD1的小鼠是研究内源性MUFA合成对脂质代谢和炎症过程影响的有用工具。由于自然发生的基因组缺失，所以asebia小鼠模型缺乏SCD1。如在SCD1基因敲除小鼠中一样，无足彩动物表现出眼睛发炎，皮脂腺缺乏和真皮层瘢痕内没有毛发[173,174]。在皮肤特异性SCD1基因敲除小鼠中，毛囊周围促炎基因IL-6，TNF-α和IL-1β的表达增加[175,176]。通过引起卵泡细胞死亡，这种炎症导致脱发[177]。像SCD1基因敲除小鼠一样，阿斯比亚小鼠也免受HFD诱导的肥胖，肝脂肪变性和葡萄糖耐量异常的影响[178-180]。然而，与野生型小鼠相比，它们表现出复杂的炎症特征，包括循环炎症前标志物，例如IL-6和IL-1β[181]。脂肪组织特异性SCD1基因敲除小鼠可以预防西方饮食引起的肥胖和脂肪肝[74]。与野生型小鼠的WAT相比，它们的WAT表现出更低的MCP-1和TNF-α浓度，即使它们在HFD（60％大卡脂肪，主要是猪油）上饲养时也是如此。肠上皮细胞特异性SCD1敲除小鼠的结肠和回肠内促炎性标记IL-6和TLR4升高[182]。有趣的是，富含油酸盐的饮食可以挽救这些特定于肠细胞的效应[183]。有趣的是，肠上皮细胞特异性SCD1敲除小鼠在空肠中TLR4受体的表达减少，这表明它具有抗发炎的作用[182]。肝脏特异性SCD1基因敲除小鼠的肝脏中促炎性标志物IL-1β和TNF-α升高[184]。这些基因敲除小鼠模型的脂肪生成标记ACC，FAS和SREBP-1c的表达降低。棕榈酸酯合成减少的潜力可能会减弱SCD1耗竭的炎症作用。 7.3.蜂窝模型一些研究解决了SCD1在炎症细胞模型中的特定作用。鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞系中SCD1基因的沉默或失活加剧了SFA的作用，增加了促炎标记物TGF-β，IL-6和MCP-1的表达，并降低了抗SFA炎性IL-10 [185,186]。在EndoC-βH1人胰腺β细胞系中观察到相似的结果。沉默SCD1可加重棕榈酸酯对炎性标志物表达的脂毒性作用，有趣的是，油酸酯和棕榈油酸酯治疗可挽救这些效应[187]。孵化RAW从全SCD1基因敲除小鼠分离的原代脂肪细胞中获得的具有条件培养基的264.7巨噬细胞会降低TNF-α和IL-1β炎性细胞因子的表达[188]。小鼠原代巨噬细胞中的SCD1沉默使TLR4受体高度敏感，从而加剧了炎性细胞因子（IL-1β，MCP-1和IL-6）的基因表达[189]。 TLR4超敏性被认为是由于膜磷脂中SFA比例增加[189]。其他技术方法可以洞悉SCD1过表达的作用。在人类原代肌管细胞中，SCD1的过度表达阻止了棕榈酸酯诱导的内质网应激和IL-8基因表达[190]。间充质基质细胞（MSC）可以从患者的后骨髓中制备[191]。用T0901317（LXR激动剂）处理这些MSC细胞后，SCD1和LXRα表达增加。这种治疗减少了棕榈酸酯诱导的Caspase 3/7激活以及促炎性IL-6和IL-8的表达。当将MSC细胞与特定的SCD1抑制剂CAY10566一起孵育时，LXR激动剂的作用被消除。这表明，至少在这些患者的骨髓基质细胞中，SCD1参与了棕榈酸酯诱导的炎症和细胞凋亡的预防[191]。 最近，使用从G蛋白偶联受体120（GPR120）缺陷小鼠中分离的原代肝细胞进行了一项研究。该受体与MUFA，特别是棕榈油酸酯相互作用[192]。棕榈酸酯对GPR120的激活涉及通过降低NF-κB活性来解决棕榈酸酯诱导的炎症。有趣的是，在这些细胞中，观察到了SCD1表达与GPR120活性之间的相关性[193]。抑制细胞中的SCD1会导致炎症增加。这可能是由于较低的细胞内MUFA浓度和较高的细胞内SFA浓度共同造成的。 5. 结论如本文全文所述，饮食中的脂肪摄入对炎症具有不可否认的影响。有证据表明，通过生活方式干预可以预防慢性低度炎症。富含SFA的西方饮食可诱发慢性炎症，并增加发生与肥胖相关的代谢紊乱的风险，例如心血管疾病，2型糖尿病和肝脂肪变性。相反，地中海饮食尤其是富含油酸盐的饮食有利于抗炎，并降低了代谢综合征的发展风险。确实，人类和动物饮食研究都表明，用MUFA替代SFA可以激活有益的抗炎机制（M2巨噬细胞极化，脂肪细胞IL-10分泌，抑制NLRP3炎性体）并逆转SFA对脂肪组织的有害作用。 ，肝组织和β细胞。这里介绍的许多机制可以解释饮食中油酸盐和高水平循环MUFA的保护作用。因此，在饮食中添加MUFA可能是减少慢性炎症并随后改善总体代谢状况的潜在营养保健途径。根据膳食MUFA的有益作用，一些研究表明，抑制SCD1会加剧SFA的有害作用。这可能是由于SFA水平（SCD1底物）的增加。因此，SCD1是降低细胞内SFA浓度有利于MUFA的有趣治疗靶标。但是，其他研究表明抑制SCD1可能会产生有利的结果。 SCD1缺失可保护小鼠免受富含SFA的HFD的有害作用，甚至改善人和动物的代谢状况。在这种情况下，SCD1缺失的保护作用不能归因于生物体中的MUFA活性。实际上，我们和其他人已经表明，SCD1缺失会抑制脂肪形成[74,76,77,79,182]。这可以归因于抑制SREBP-1c的醇化，降低其转录活性[77]。SCD1活性的这一方面值得进一步研究，以更好地了解其在炎症中的特定作用。 作者贡献：G.R.然后A.L.撰写了手稿。肯德基和C.M.编辑了手稿。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金来源：G.R。由国家历史研究基金会（NSREC）资助，由艾登（Lueur d'espoir pour Ayden）和A.L.基金会资助。 缩略语ACC 乙酰辅酶A羧化酶AGPAT 酰基甘油3-磷酸-O-酰基转移酶AMPK AMP激活的蛋白激酶apoA-I 载脂蛋白A-1apoB-100 载脂蛋白B-100ATP 三磷酸腺苷BMI 身体质量指数ChREBP 碳水化合物反应元素结合蛋白CPT-1 肉碱棕榈酰转铁酶1CRP C反应蛋白DGAT 甘油二酯酰基转移酶DNA 脱氧核糖核酸ELOVL E超长链脂肪酸的延伸ER 内质网FABP 脂肪酸结合蛋白FAS 脂肪酸合成酶FAT/CD36 脂肪酸转位酶/分化簇36FATP 脂肪酸转运蛋白FFA 游离脂肪酸GPAT 甘油3-磷酸酰基转移酶GPR120 G蛋白偶联受体120HCD 高碳水化合物饮食HDL 高密度脂蛋白HFD 高脂饮食hMSC 人间质间质细胞HOMA-IR 胰岛素抵抗的稳态模型评估IFN-γ 干扰素IKK‐IkB 核因子κB的IκB激酶抑制剂IL-1β 白介素-1βIL-10 白介素-10IL-18 白介素-18IL-1R 白介素-1受体IL-4R 白介素-4受体IL-6 白介素-6IL-8 白介素-8LD 脂质滴LDL 低密度脂蛋白LPS 脂多糖LXR 肝X受体MCP-1 单核细胞化学吸引蛋白-1MGL2 巨噬细胞半乳糖N乙酰半乳糖胺特异性凝集素2MRC1 巨噬细胞甘露糖受体1前体mTORC1 雷帕霉素复合物的哺乳动物靶标1MUFA 单不饱和脂肪酸NF‐kB 核因子κBNLRP3 类似于NOD的受体家族，pyrin结构域PGC-1β 过氧化物酶体增殖物激活的受体1βPI3K 磷酸肌醇-3-激酶PKB 蛋白激酶BPPARa 过氧化物酶体增殖物激活的受体αPPARδ 过氧化物酶体增殖物激活的受体δPPARγ 过氧化物酶体增殖物激活的受体γPUFA 多不饱和脂肪酸ROS 活性氧种类SAT 皮下脂肪组织SCD 硬脂酰辅酶A去饱和酶SFA 饱和脂肪酸SNP 单核苷酸多态性SRB1 清道夫受体B类1型SREBP-1 甾醇调节蛋白结合蛋白-1TG 甘油三酸酯TGF-β 转化增长因子TLR Toll样环境受体TNF-α 肿瘤坏死因子-αTNFR 肿瘤坏死因子受体VAT 内脏脂肪组织VADL 超低密度脂蛋白WAT 白色脂肪组织 参考文献（只处展示部分文献）1. B.H.古德帕斯特；克里希纳斯瓦米，S。哈里斯（TB）；Katsiaras，A .;Kritchevsky，S.B .；西蒙西克（E.M.）；内维特Holvoet，P .；新人A.B.肥胖，区域性脂肪分布和老年男性和女性的代谢综合征。拱。实习生。中2005，165，777-783，doi：10.1001 / archinte.165.7.777。2. Sherling，D.H .; Perumareddi，P .；亨内肯斯（C.H.）代谢综合征。 J.心血管药2017，22，365–367，doi：10.1177 / 1074248416686187。3. Saklayen，M.G.代谢综合征的全球流行。 Curr。高血压。Rep.2018，20，12，doi：10.1007 / s11906‐018‐0812‐z。4. Lee，B.C .; Lee，J。肥胖诱导的胰岛素抵抗发展中脂肪组织炎症中的细胞和分子参与者。 Biochim。等等。 2014年1月，1842，446–462，doi：10.1016 / j.bbadis.2013.05.017。5. G，Grandl；Wolfrum，C.止血，内皮细胞应激，炎症和代谢综合征。 Semin。免疫病理2018年40、215–224，doi：10.1007 / s00281‐017‐0666‐5。6. Arroyo-Johnson，C .；明西（K.D.）全球肥胖流行病学。胃肠酸。临床北。上午。 2016，45，571–579，doi：10.1016 / j.gtc.2016.07.012。7. 美国安东诺普洛斯； Tousoulis，D。肥胖悖论的分子机制。心血管Res。 2017，113，1074-1086，doi：10.1093 / cvr /cvx106。8. Tchernof，A .； Despres，J.P.人类内脏肥胖症的病理生理学：最新动态。生理学。 Rev. 2013，93，359–404，doi：10.1152/ physrev.00033.2011。9. Despres，J.P .； Lemieux，I。腹部肥胖和代谢综合征。 Nature 2006，444，881–887，doi：10.1038 /nature05488。 10. Engin，AB什么是脂质毒性？进阶经验中生物学2017，960，197–220，doi：10.1007 /978‐3‐319‐48382‐5_8。11. A.吕肯（J.J. Y.Arumugam；格拉茨（J.F.）;新罕布什尔州丹顿脂肪酸摄入的急性调节涉及脂肪酸转位酶的细胞再分布。 J.Biol。化学2000，275，14501–14508，doi：10.1074 / jbc.275.19.14501。12. B.Ason；卡斯特罗·佩雷斯（J. Tep，S.；Stefanni，A .； Tadin-Strapps，M.；罗迪，T。汉克迈尔，T。哈伯德，B .；萨克斯（A.B.）迈克尔·弗拉纳根（W.等。 ApoB siRNA诱导的肝脂肪变性对脂肪酸转运蛋白5（Fatp5）的丢失具有抗清除作用。脂质2011，46，991–1003，doi：10.1007 / s11745‐011‐3596‐3。13.温格，R.H。脂毒性疾病。安努礁。用。 2002，53，319–336，doi：10.1146 /annurev.med.53.082901.104057。14. Summers，S.A.神经酰胺的胰岛素抵抗和脂毒性。编脂质水库。 2006，45，42–72，doi：10.1016 /j.plipres.2005.11.002。15. 范·赫尔彭（NA）Schrauwen-Hinderling，V.B.脂质在非脂肪组织中的积累和脂毒性。生理学。行为。2008年94，231–241，doi：10.1016 / j.physbeh.2007.11.049。16. A.R. Saltiel; Olefsky，J.M.将肥胖与代谢疾病联系起来的炎症机制。 J.临床。调查。 2017，127，1-4，doi：10.1172 / JCI92035。17. Xydakis，上午案例C.C.琼斯（P.H.）霍格芬，R.C .;刘明Y;史密斯（E.O.）；纳尔逊（K.W.）；巴兰坦（C.M.）肥胖者的脂联素，炎症和代谢综合征的表达：通过热量限制快速减肥的影响。 J.临床。内分泌醇。代谢2004，89，2697–2703，doi：10.1210 / jc.2003-031826。18. Karczewski，J。 Sledzinska，E .；巴图罗，A .; Jonczyk，我。 Maleszko，A .； Samborski，P .; Begier-Krasinska，B。 Dobrowolska，A.肥胖与炎症。欧元。细胞因子网络。 2018，29，83–94，doi：10.1684 / ecn.2018.0415。19. 魏斯河； Dziura，J .；T.S. Burgert; W.V. Tamborlane；塔克萨里（S.E.）； Yeckel，C.W .;艾伦（K.）罗珀斯萨瓦省莫里森，J。等。儿童和青少年的肥胖症和代谢综合征。N. Engl。 J. Med。 2004，350，2362–2374，doi：10.1056 / NEJMoa031049。20. Nieuwdorp，M。E.S. Stroes；迈耶斯（J.C.） Buller，H.代谢综合征中的高凝性。 Curr。 in药2005，5，155–159，doi：10.1016 /j.coph.2004.10.003。21. 丹多纳（P.） A.Aljada； Bandyopadhyay，A。炎症：胰岛素抵抗，肥胖与糖尿病之间的联系。趋势免疫。 2004，25，4–7，doi：10.1016 / j.it.2003.10.013。22. 丹多纳（P.） A.Aljada；乔杜里（A. Mohanty，P .； Garg，R.代谢综合症：基于肥胖，糖尿病和炎症之间相互作用的综合观点。发行2005，111，1448–1454，doi：10.1161 / 01.CIR.0000158483.13093.9D。23. 唐Y冯恩;徐阿兰慧英C反应蛋白和衰老。临床经验Pharmacol。生理学。 2017，44，9–14，doi：10.1111/ 1440-1681.12758。24. 加贝角库什纳，I。急性期蛋白和其他系统性炎症反应。 N. Engl。 J.Med。 1999，340，448–454，doi：10.1056 / NEJM199902113400607。25. 塞罕（C.N.）炎症的消退阶段：新型内源性抗炎和可解决脂质介体和途径。安努免疫牧师2007，25，101–137，doi：10.1146 / annurev.immunol.25.022106.141647。26. Rodier，F .； Campisi，J。细胞衰老的四个面孔。 J.细胞生物学。 2011，192，547–556，doi：10.1083 / jcb.201009094。27. Cevenini，E .；蒙蒂，D。 Franceschi，C.炎症老化。 Curr。 in临床营养食品代谢护理2013，16，14-20，doi：10.1097 / MCO.0b013e32835ada13。28. Weissmann，G。它很复杂：从Metchnikoff到Meryl Streep的发炎。 Faseb J.2010，24，4129-4132，doi：10.1096/ fj.10-1101ufm。29. 小默多克;劳埃德（Lloyd）慢性炎症和哮喘。笨蛋Res。2010，690，24–39，doi：10.1016 /j.mrfmmm.2009.09.005。30. 钱伯斯（J.C.） Eda，S .；巴塞特（P.）卡里姆（Y.汤普森（S.G.） J.R. Gallimore;佩皮斯（M.B.） Kooner，J.S。与欧洲白人相比，英国的印度裔亚洲人的C反应蛋白，胰岛素抵抗，中枢性肥胖和冠心病风险。发行2001，104，145–150，doi：10.1161 / 01.cir.104.2.145。31. 纽约州Donath；肖尔森（美国） 2型糖尿病是一种炎症性疾病。纳特免疫牧师2011，11，98-107，doi：10.1038 / nri2925。32. Hotamisligil，G.S.炎症和代谢异常。 Nature 2006，444，860–867，doi：10.1038 /nature05485。33. Murray，P.J。巨噬细胞极化。安努生理学家。 2017，79，541–566，doi：10.1146 /annurev‐physiol‐022516‐034339。34. Chinetti-Gbaguidi，G .； Staels，B。代谢紊乱中的巨噬细胞极化：功能和调节。Curr。 in脂质体。2011，22，365–372，doi：10.1097 / MOL.0b013e32834a77b4。35. 黄胜Rutkowsky，J.M .；斯诺德格拉斯（R.G.）小野摩尔，K.D .;施耐德（D.A.）;纽曼（J.W.）;亚当斯（美国） Hwang，D.H.饱和脂肪酸可激活TLR介导的促炎信号通路。 J.脂质研究。 2012，53，2002–2013，doi：10.1194 / jlr.D029546。36. Sun，S.C.免疫和炎症中的非规范性NF-κB途径。纳特免疫牧师2017，17，545–558，doi：10.1038 / nri.2017.52。37. 基尔万，上午；莱尼根（Yen。俄勒冈州奥赖利; F.C. McGillicuddy；罗氏（Roche）代谢炎症的营养调节。阅读更多文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi

肥胖相关炎症中的单不饱和脂肪酸（结论）Gaetan Ravaut，AlexandreLégiot和Karl-F伯杰龙和凯瑟琳·穆尼尔*CERMO-FC研究中心，蒙特利尔魁北克大学（UQAM）生物科学系脂质分子代谢实验室，加拿大QC H3C 3P8； ravaut.gaetan@courrier.uqam.ca（G.R.）; legiot.alexandre@courrier.uqam.ca（A.L.）; bergeron.karl-frederik@uqam.ca（K.F.B.）摘要：肥胖是代谢综合征的重要方面，通常与慢性炎症有关。在这种情况下，参与能量稳态的器官（例如肝脏，脂肪组织，肌肉和胰腺）的炎症会导致巨噬细胞的募集和激活，从而分泌促炎性细胞因子。白细胞介素-1β的分泌，持续的C反应蛋白血浆水平和NLRP3炎性小体的活化是这种炎症的特征。硬脂酰-CoA去饱和酶-1（SCD1）酶是脂质代谢和脂肪储存的主要调节剂。这种酶催化从饱和脂肪酸（SFA）底物生成单不饱和脂肪酸（MUFA）-脂质滴中储存的甘油三酸酯的主要成分。在这篇综述中，我们描述了特定类别的脂肪酸（饱和和未饱和）的分子效应，以更好地理解不同饮食（西方饮食与地中海饮食）对代谢环境中炎症的影响。考虑到富含MUFA的地中海饮食的有益作用，我们还提供了有关SCD1活性在SFA诱导的慢性炎症调节中作用的最新数据。关键词：单不饱和脂肪酸（MUFA）；硬脂酰-CoA去饱和酶-1（SCD1）;慢性炎症;饱和脂肪酸（SFA）；代谢综合征 1. 代谢综合征炎症肥胖是导致代谢综合症发展的主要因素，其特征是代谢并发症包括内脏肥胖，高血压，高循环胆固醇和血糖升高[1-3]。这种病理学组合通常会导致胰岛素抵抗和2型糖尿病，并伴有持续的炎症[4,5]。在北美，体重指数（BMI）高于30的人被视为肥胖。这约占北美人口的36％，全球约13％[6]。肥胖症的特征在于脂质在脂肪组织中的过度积累。当这种积累发生在内脏脂肪中时，就会变得有害[7]。实际上，腰围（间接测量内脏脂肪堆积）与特定代谢疾病的发展有关，包括心血管疾病，高胆固醇血症和2型糖尿病[8]。当脂肪组织中过多的脂质积累发生时，异位积累（脂肪变性）就会出现在其他组织（例如肝脏和肌肉）中[8-10]。饱和脂肪细胞通过脂肪酸转位酶（FAT /CD36），血浆脂肪酸结合蛋白（FABPpm）和脂肪酸转运蛋白（FATP）的作用将游离脂肪酸释放到血液中。这些循环的游离脂肪酸随后被其他器官（尤其是肝脏和肌肉）捕获，从而导致脂肪变性[11,12]。非脂肪细胞中长链脂肪酸的积累会导致有毒脂质的形成，例如神经酰胺和胆固醇酯[13]。这些脂质会诱发脂中毒，导致有害的代谢后果，包括内质网（ER）应激和炎症[14,15]。几项人群研究表明，肥胖患者经常发生轻度和慢性炎症[16]。其特点是由脂肪组织产生的促炎性细胞因子（尤其是白介素-6（IL-6））和趋化因子MCP-1的循环水平增加。因此，单核细胞被募集到脂肪组织中，诱导其他细胞因子如IL-1β的分泌并增强炎症状态[17,18]。为了应对细胞因子水平升高，肝脏分泌C反应蛋白（CRP），C反应蛋白是与包括2型糖尿病和心血管疾病在内的几种代谢疾病相关的炎症的关键标志[19-22]。 CRP还通过激活NF-κB信号传导通路促进疾病发展，这直接与促炎性细胞因子的表达有关[23]。 2.炎症的分子机制炎症有两种主要类型：急性和慢性。感染或受伤后会出现急性炎症。这种类型的炎症涉及多核中性粒细胞，其特征是受损组织周围出现肿胀和热量。 Toll样受体（TLR）的激活会触发炎症因子的表达，例如细胞因子，前列腺素，血小板活化因子，炎症小体复合物，CRP和NF-κB[24]。解决这种炎症需要几个条件：消灭炎症原因，中和促炎标记（细胞因子和前列腺素）以及清除中性粒细胞。这些事件通常会在几天内发生，从而自然而然地导致这种类型的炎症[25]。第二种类型的炎症，即慢性炎症，会随着时间的流逝而持续，对健康的危害更大。它通常出现在饮食习惯和久坐的人中，与肥胖的发展密切相关[26,27]。它也存在于不同的病理学中，例如阿尔茨海默氏病和哮喘，以及与代谢不平衡相关的几种疾病，例如动脉粥样硬化，心血管疾病和2型糖尿病[28-31]。它通常被称为微炎症或代谢炎症，它涉及复杂的机制，涉及整个人体各组织（例如肝脏和脂肪组织）之间的串扰。通常，这种低度炎症是在免疫系统识别出细胞应激时出现的[32]。因此，单核细胞被募集并渗入组织，成为巨噬细胞[24]。在诸如肥胖的炎性病症中，在受影响的器官中可以发现两个不同的巨噬细胞亚群。这些与不同的功能关联。所谓的M1巨噬细胞显示出极端的促炎状态。它们表达高水平的促炎性受体，例如TLR，肿瘤坏死因子受体（TNFR）和白细胞介素-1受体（IL-1R），并且对NF-κB转录因子的表达具有强大的激活作用，从而表达pro-炎性细胞因子。相反，Μ2巨噬细胞具有抗炎作用，其特征在于其白介素4受体（IL-4R）的表达更高，其激活下调了炎性介质，如TNF-α和IL-6。它们还显示出转录因子PPARγ和PPARδ的激活，从而导致抗炎细胞因子如IL-10的更高表达[33]。因此，组织中存在的炎症水平取决于浸润的M1和M2巨噬细胞之间的平衡。这种平衡可以通过饮食和荷尔蒙状态进行调节，并受PPARγ转录因子的调节[34]。在慢性炎症的背景下，已经发现了许多潜在的炎症触发因素。 TLR4通过循环长链饱和脂肪酸而被激活[35]。因此，IKK-IκB信号级联反应导致NF-κB核移位，从而激活了几种促炎性细胞因子和白介素的转录[36]。观察到高循环水平的促炎细胞因子如TNF-α，MCP-1，TGF-β和IFN-γ以及白介素IL-6，IL-1β，IL-18和IL-8表现出炎症状态的患者[37]。TLR4激活还与炎症小体（负责炎症反应激活的多蛋白复合物）形成中的几种蛋白质的表达增加有关。特别是对于NLRP3（类似于NOD的受体家族，含3个吡啶域），一种炎性小体复合物，涉及与慢性和低度炎症相关的几种疾病[38,39]。NLRP3被认为是一种细胞内受体，负责激活炎症反应。多种因素可以激活NLRP3，包括细胞内ATP浓度升高，活性氧（ROS），线粒体氧化的DNA和溶酶体去稳定化[40]。低细胞内钾或高钙浓度也可以激活它，这是对细胞应激的反应[40]。随着NLRP3的激活，NLRP3复合物的半胱天冬酶1亚单位将促白介素裂解为成熟的IL-1β和IL-18，这是低度炎症的关键循环标志物[41]。 NLRP3被认为是导致慢性炎症诱导和发展的关键因素。实际上，破坏脂肪组织中的NLRP3可以降低肥胖小鼠的促炎细胞因子浓度，并恢复其胰岛素敏感性[42]。慢性炎症发展的另一种机制涉及在脂肪组织中过度储存甘油三酸酯（TG）脂质。久坐不动的生活方式和不良的饮食习惯加剧了这种TG储量的不平衡。在小鼠中，TG过多地储存在白色脂肪组织（WAT）中会诱发促炎性脂肪因子（如IL-1β，TNF-α，MCP-1和IL-6）的分泌，从而引发全身性代谢性炎症[43]。此外，过多的TG储存会增加脂解作用，并增加细胞内和循环中游离脂肪酸（FFA）的量（图1）。这些脂肪酸可作为压力诱导分子，被TLR4捕获，诱导NF-κB活化，进而诱导巨噬细胞NLRP3表达（图1）。此外，细胞内FFA可能损害线粒体和溶酶体完整性，产生ROS（图1）[44]。 FFA还可以使细胞内能量传感器丝氨酸-苏氨酸激酶AMPK失活。在这种情况下，IL-1β的分泌（通过激活NLRP3炎性小体）增加，导致胰岛素敏感性降低[45]。几位作者甚至提出，在代谢性炎症的背景下，AMPK的激活可以被认为是一种抗炎标记[46,47]。图1.脂肪细胞和巨噬细胞之间的串扰导致炎症增强。 SFA（饱和脂肪酸）超负荷产生的FFA（游离脂肪酸）激活TLR4途径，导致MCP-1（单核细胞）脂肪细胞通过NF-κB（核因子-κB）核转运分泌化学引诱蛋白-1），IL-6（白介素-6）和TNF-α（肿瘤坏死因子α）。 TNF-α激活募集的巨噬细胞上的TNFR（肿瘤坏死因子受体），与TLR4途径结合，触发NF-κB核输入和NLRP3的产生（类NOD受体家族，含3个吡啶域），pro-IL-。 1β和pro-IL-18。 ATP（三磷酸腺苷）和ROS（活性氧）积累的结果导致溶酶体破坏，触发NLRP3活化并导致IL-1β/ IL-18成熟和分泌。这个数字是由BioRender生成的。 3.脂质代谢概述脂肪酸分子在结构上非常多样，因此涉及几种不同的生物学功能。例如，磷脂是细胞膜的组成部分，而TG主要参与能量存储。生物体中有两种脂质来源：饮食摄入和从头合成。在人类中，饮食中的脂质（例如胆固醇，甘油三酸酯）以及长链饱和和不饱和脂肪酸会以胶束的形式被肠内小肠细胞吸收。同时，短链和中链脂肪酸（碳链长度为2至10）可以直接穿过肠细胞膜并到达血流[48,49]。肠上皮细胞以乳糜微粒的形式将脂质分泌到淋巴和血液循环中。然后，肝脏使用提取的脂质组装包含载脂蛋白B-100（apoB-100）的极低密度脂蛋白（VLDLs），捕获部分乳糜微粒。分泌的循环VLDL将其脂质转移到生物体的其余部分，在此过程中变成低密度脂蛋白（LDL）。与该系统平行，肠上皮细胞和肝细胞分泌载脂蛋白A-1（apoA-I），与未捕获的鞭毛蛋白复合形成高密度脂蛋白（HDL）[50]。高密度脂蛋白的主要已知功能是隔离来自周围器官的胆固醇并将其带入肝脏[51]。有几种机制可以使脂质摄入细胞。胆固醇通过B型跨膜清道夫受体（SRB1）捕获[52]，而整合到脂蛋白中的TG被脂蛋白脂酶在上皮细胞表面水解。然后，产生的FFA被细胞通过不同的转运蛋白（例如脂肪酸转运蛋白（FATP）和脂肪酸转位酶（FAT / CD36））吸收。内部化的FFA被迅速酯化为脂肪酸CoA，然后可以转化回TG。该酯化过程涉及各种脂肪酰基转移酶，例如GPAT（甘油3-磷酸酰基转移酶）和DGAT（二酰基甘油O-酰基转移酶）。新形成的TG随后被整合到细胞内脂质小滴（LDs）中，并在那里储存[53]。 LDs存在于所有真核细胞中。在正常情况下，脂质优先存储在脂肪细胞中，形成非常大的LD。在脂肪细胞饱和的情况下（如肥胖症），脂质可以储存在其他细胞中，例如肝细胞和肌细胞，形成较小的LD [54]。这种异位贮藏常常导致代谢紊乱及其相关的炎症。生物体中脂质的另一个来源来自从头脂质合成，也称为脂肪生成。这个过程发生在大多数细胞中，但在人类中，它主要发生在肝细胞（图2）和脂肪细胞中[55]。脂肪生成从葡萄糖水解产生的乙酰辅酶A合成长链饱和脂肪酸（棕榈酸酯）。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FAS）的共同作用可催化这种合成。随后，饱和脂肪酸（SFA）通过脂肪酸延长酶（ELOVL）延长[56]和/或通过硬脂酰CoA去饱和酶（SCD）进行去饱和，从而形成单不饱和脂肪酸（MUFA）[57]。图2.肝脏中甘油三酸酯的产生。乳糜微粒将脂肪酸（主要是棕榈酸酯和油酸酯）带入肝脏，并由GPAT（甘油3-磷酸酰基转移酶），AGPAT（1-甘油甘油-3-磷酸-O-酰基转移酶）和DGAT（二酰基甘油）使用-O-酰基转移酶）产生甘油三酸酯。另外，也可以从图1重新合成脂肪酸（硬脂酰CoA去饱和酶-1）和ELOVL6（脂肪酸延长酶6）。甘油三酸酯被组装成LD（脂滴）和/或与apoB-100（载脂蛋白B-100）结合成VLDL（极低密度脂蛋白）分泌。该数字是通过Servier Medical ART生成的。 SCD是MUFA形成的限速酶。它们被整合到ER膜中，并受到营养状况和食欲的激素调节剂如胰岛素的高度调节[58,59]。 SCD在SFA的硬脂酸酯（C18：0）和棕榈酸酯（C16：0）中引入了delta-9去饱和作用，分别形成了MUFA的油酸酯（C18：1n-9）和棕榈油酸酯（C16：1n-7）。这些MUFA是TG（优先储存的脂肪酸）[60]，胆固醇酯（细胞膜成分，类固醇激素和胆汁酸的前体）[61]和蜡酯（防止蒸发失水的化合物）的主要成分。 [62]。它们也构成构成细胞膜的磷脂的大部分[57]。因此，SCD被认为是脂质稳态的关键调节剂，特别是在脂肪形成占主导的肝脏和脂肪组织中。 SCD活性的调节与代谢综合征及其相关的炎症状态的发展有关。因此，一些研究建议针对SCD，以治疗代谢综合征的各个方面，包括2型糖尿病和心血管疾病[63-65]。在人类中，有两种SCD亚型，即SCD1和SCD5。 SCD5主要在大脑中表达，而SCD1更广泛地表达[66,67]。在小鼠中，由于已鉴定出四种同工型（SCD1-4），因此情况更为复杂。它们都与人SCD1共享85％的氨基酸同源性，而SCD5似乎是灵长类特有的。小鼠SCD1主要在生脂器官如肝脏和脂肪组织中表达。 SCD2主要在大脑中表达，而SCD3在Harderian，包皮和皮脂腺中发现。仅在心脏中报道了SCD4表达[68-72]。 4. 硬脂酰-CoA去饱和酶-1SCD1是最具特征的SCD同工型。 SCD1将85％的硬脂酸酯和51％的棕榈酸酯（来自饮食和脂肪生成来源）转化为MUFA [68]。许多研究已经在SCD1基因敲除小鼠中进行了免疫印迹实验，以更好地了解其在代谢过程中的作用。全局SCD1敲除小鼠中，该生物的每个细胞均缺乏SCD1，表现为缺乏皮脂分泌和泪液表面活性剂[73]。皮脂的缺乏会导致皮肤干燥，头发少，并导致局部抑制SCD1作为治疗痤疮的潜在方法。高糖饮食（HCD）[76]和高脂饮食（HFD）[74，74]可以保护全球SCD1基因敲除小鼠免受肥胖[74]，胰岛素抵抗[75]和脂肪肝疾病[61]的侵害。 75]。这些小鼠的血浆酮体水平升高，而循环中的胰岛素和瘦素水平降低[75]。通过葡萄糖耐量试验确定，血糖也得到改善。从脂质氧化的上调和脂质合成基因的下调可以看出，整体基因敲除小鼠的代谢谱比野生型小鼠更有益。[74,76]。由于整体敲除小鼠的差异，肝脏中SCD1特异性缺失的小鼠仅受到保护，免受HCD（而不是HFD）的有害影响。在HCD下，与对照组相比，肝特异性敲除小鼠肝脂肪酶基因表达降低，血浆TG降低[76]。可以预期的是，这些小鼠的肝脏脂肪变性和相关的代谢并发症（例如高胆固醇血症）减少。这与SREBP-1的激活减少（通过蛋白质成熟和核定位水平来衡量）以及脂解转录因子PPARα和线粒体摄取酰基转运蛋白肉碱O-棕榈酰转移酶1（CPT1）的蛋白质表达增加相一致。全球SCD1缺陷小鼠的肝脏[77]。然而，在HFD下，肝特异性敲除小鼠会发展为肝脂肪变性和胰岛素抵抗[78]。 HFD对肝脏特异性基因敲除小鼠的脂肪变性作用可能是由于饮食中存在SFA，可以将SFA饱和并整合到TG中，然后通过仍然表达SCD1的肠细胞整合到乳糜微粒中。然后，乳糜微粒可被肝脏捕获，导致肝脂肪变性和相关的肝功能障碍[76,79]。SCD1的表达主要受脂肪生成转录因子SREBP-1c控制[77,80]。在餐后情况下，血脂和血糖的升高会诱导胰岛素分泌，这是最重要的脂质合成代谢激素之一。胰岛素激活PI3K-PKB-mTORC1信号通路，从而诱导SREBP-1c的核易位并激活与脂肪形成有关的酶（包括SCD1）的表达[81]。饮食和激素因素（例如胰岛素和葡萄糖）激活了其他脂肪生成转录因子。SCD1，FAS和ELOVL6等生脂基因的表达是由肝脏X受体（LXR）触发的，该受体被胰岛素激活，并由自身被葡萄糖激活的碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）激活[82]。 SREBP-1c是脂质代谢（尤其是LXRα亚型）的主要LXR靶标之一，它驱动SCD1的表达[83]。此外，MUFA（SCD活性的产物）可以通过AMPK磷酸化来调节脂肪形成[84,85]。磷酸化的AMPK抑制了mTORC1复合物[86]，从而减少了SREBP-1c的核易位以及诸如SCD1的生脂基因的表达。 5. 饱和脂肪酸在炎症中的作用5.1.人体研究—饮食中SFA的作用饮食中强烈影响动物有机体中脂质的类型[87]。饮食中的SFA对代谢健康有害，因为它们在肥胖，代谢综合症和慢性炎症的发生中起重要作用[88]。实际上，饮食中高水平的SFA本身可以被认为是促炎因素。几项研究描述了食用富含SFA的西方饮食与人类肥胖，肝脂肪变性和2型糖尿病之间的明确相关性[89-91]。富含SFA的饮食的急性摄入会触发人类皮下脂肪组织中炎症的发生，包括参与促炎性趋化因子和细胞因子合成的几种基因的表达增加[92]。此外，与不饱和脂肪酸丰富的饮食相比，富含SFA的饮食增加了脂肪在脂肪组织中的存储[90]。脂肪细胞发育更大的LD，因此含有更多的TG。这种增加的细胞内TG池导致脂肪细胞分泌瘦素的增加[93]。此外，高水平的瘦素与IL-1β，IL-6和TNF-α的巨噬细胞分泌增加有关[94,95]。一项临床试验表明，单次1000kcal膳食中所含脂肪含量为60％（主要是SFA）会导致血浆IL-6浓度升高[96]。这种类型的全身性炎症与导致冠心病的血管损伤有关[96]。 5.2.动物研究-膳食SFA的作用与对人体的观察一致，用富含饱和脂肪的饮食喂养啮齿动物会增加肝脏和血浆的TG水平，并增加循环IL-6的浓度[97,98]。动物还会出现葡萄糖耐量异常，而肝脏中巨噬细胞的募集增加[97,99]。这表明炎症是饮食引起的代谢变化的结果。的确，在15周内喂食含有大部分SFA的HFD的小鼠肝TLR4的表达增加[98]。这些动物的血浆IL-6，TNF-α和MCP-1浓度也升高，而抗炎细胞因子IL-10的血浆浓度降低[98]。富含SFA的HFD引起的小鼠由于棕榈酸酯和硬脂酸酯的积累而导致肌肉脂肪变性[100]。 SFA也可以诱发中枢神经系统的炎症。用HFD（主要由SFA组成）喂养8周的小鼠的大脑显示出高浓度的炎症标记物（IL-6，IL-1β和TNF-α）和低水平的IL-10 [101]。富含SFA饮食的小鼠在短短4周内显示出NF-κB活化增强，并且通过下丘脑中的TLR4活化，炎症性标记（IL-1β，TNF-α和IFN-γ）的表达达到以及在血浆中[102,103]。至少在小鼠中，这种炎症甚至可能导致肥胖。持续的HFD诱发的弓形核（下丘脑的一个特定区域，调节能量动态平衡，触发小胶质细胞募集并促进安全神经元的死亡）的炎症[104]。 5.3.细胞模型-外源SFA的作用含有几种脂肪酸混合物的饮食实现了体内研究，这些脂肪酸在消化过程中至少会部分转化。这使这些研究结果的解释复杂化。因此，已使用外源脂肪酸处理培养的细胞来确定预期在餐后循环中发现的特定SFA的作用。脂肪细胞模型可以深入了解脂肪组织内发生的体内机制。 3T3-L1前脂肪细胞和大鼠原发性附睾脂肪细胞与棕榈酸酯一起孵育24小时可诱导TNF-α和IL-6分泌[105]。这种治疗还增加了单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的释放[106,107]，它具有诱导巨噬细胞在体内募集以及极化成M1促炎状态的潜力。胰腺β细胞（1.1B4人细胞系和大鼠原代细胞）暴露于棕榈酸酯会增加IL-6和IL-8的分泌以及ROS的产生。它还与胰岛素分泌受损有关[108,109]。该过程有可能至少部分地解释为什么富含脂肪的饮食会导致2型糖尿病的发展。在小鼠小胶质细胞BV2中，棕榈酸酯处理4小时会诱导IL-1β，IL-6和TLR4基因表达，以及NF-κB诱导[103]。在RAW264.7小鼠巨噬细胞细胞系中，月桂酸（12碳链SFA）可以直接结合TLR4并激活NF-κB的核易位。随后，这会激活促炎性细胞因子，特别是TNF-α的表达[110,111]。用棕榈酸酯处理RAW 264.7细胞可抑制转录因子PGC-1β的表达，该因子间接激活NF-κB的核易位[112]。这导致培养基中炎性细胞因子TNF-α和IL-1β的分泌增加。有趣的是，当这种媒介是如果将其添加到培养的3T3-L1前脂肪细胞中，PI3K-PKB途径的激活会受到损害，提示胰岛素敏感性降低[113]。还已经在体外研究了SFA对肌肉细胞的作用。通过脂质滴大小观察到，用棕榈酸酯处理C2C12小鼠肌管细胞可增加脂质储存[114]。与其他细胞类型一样，这种细胞内脂质蓄积会引起脂质毒性（ROS和ER应激升高）和胰岛素抵抗（PKP信号传导中断）。它还会触发NF-κB核移位，从而导致促炎性细胞因子如TNF-α的表达[114]。 6. 单不饱和脂肪酸在炎症中的作用6.1.人体研究—饮食MUFA的作用尽管SFA会增加炎症，但不饱和脂肪酸通常会产生相反的效果。多不饱和脂肪酸（PUFA），尤其是omega-3类脂肪酸，对健康具有有益的作用。确实，一些人口研究表明，与富含SFA的西方饮食相比，富含omega-3PUFA的饮食至少部分地通过减少炎症来发挥有益的代谢作用[115-117]。MUFA对炎症的影响的文献报道较少，但是越来越多的证据将MUFA与抗炎状态联系起来[92]。膳食脂质在肠道中被吸收，然后转运至整个生物体，从而影响器官代谢。更高的MUFA消耗量会增加整个体内的MUFA水平，并同时降低SFA和PUFA [118]。因此，我们体内存在的脂质类型可以通过营养调节。地中海饮食的影响已在人类中进行了研究，包括数项随机交叉研究（表1）[119–121]。这种饮食的特点是大量食用鱼，橄榄油，水果和蔬菜以及全谷物。在这种饮食中，脂肪占大卡所吸收的三分之一，几乎被60％的MUFA和20％的SFA吸收[122]。相比之下，西方饮食中的总脂肪量相似，但MUFA的比例要低得多（MUFA为36％，SFA为33％）[119]。与其他饮食相比，地中海饮食与降低血压，改善血糖和血脂水平有关[123-125]。地中海饮食降低了患心血管疾病的风险，甚至导致肠道微生物组发生了有益的变化：增加了类细菌，小肠杆菌和费氏杆菌属，已知它们可以改善总体代谢健康并预防动脉硬化和血栓形成（表1）[121,126]。实际上，橄榄油是地中海饮食中的主要成分之一，已被表征为可改善宿主微生物生态系统的生源物质（表1）[120]。有趣的是，在食物中添加橄榄油（一种自然富含SCD1产品油酸酯的油）与肥胖症和代谢综合征的发生率低相关，因此，慢性炎症和死亡率降低了[127,128]。此外，食用地中海饮食的人通常表现出较低水平的全身性炎症，这在食用西方饮食或富含碳水化合物的饮食时通常会出现（表1）[129-132]。食用地中海饮食3到4周也与脂联素（一种具有抗炎作用的脂肪因子）的分泌增加有关[94,133]。当用橄榄油喂养受试者时，对炎症也有类似的观察结果（表1）[131,134,135]。用富含橄榄油的饮食喂养3到2年不等的受试者的循环单核细胞（参与炎症反应的单核细胞）水平较低。此外，与同期接受西餐的受试者相比，其血浆促炎细胞因子水平（例如TNF-α，MCP-1，IFN-γ，CRP，IL-18和IL-6）要低时间[131,136–138]。与一次性口服含牛乳霜的脂肪乳剂（25％的油酸酯和26％的棕榈酸酯）相比，橄榄油的乳剂（70％的油酸酯和15％棕榈酸酯）产生更有利的脂质血浆分布，包括富含MUFA的TG的较高血浆浓度。有趣的是，在同一研究中，作者将小鼠BV2小胶质细胞与来自这些受试者的纯化血浆脂蛋白一起孵育。治疗后，在富含MUFA的TG存在下，培养的细胞从M1炎症状态转变为M2抗炎状态[139]。另一项关于离体人类血液单核细胞的研究证实了这一观察结果[140]。查看更多文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi

发布时间：2020年12月14日，美国东部时间上午5:33 来源于：MarketWatch 随着英国脱欧谈判再次扩大，英镑飙升 2020年12月12日，路人在德国东部德累斯顿的Altmarkt拍照。 纵梁/法新社/盖蒂图社欧洲股市周一与美国股票期货一起走高，投资者对COVID-19疫苗的进展感到鼓舞，并希望华盛顿出台刺激方案。英国脱欧谈判没有崩溃也提高了人们的情绪。Stoxx欧洲600指数 XX：SXXP 上周该指数下跌了1％，打破了连续五周的涨势，该指数上涨了0.8％。德国DAX DX：DAX 和法国CAC 40 FR：PX1 分别上涨0.9％。FTSE 100指数 UK：UKX的 涨幅较小，英镑/美元上涨了0.2％，至1.3372美元，英镑/美元仅上涨了0.2％。英国首相鲍里斯·约翰逊（Boris Johnson）和欧盟委员会主席乌尔苏拉·冯·德·莱恩（Ursula von der Leyen）周日达成协议，将“加倍努力”以达成脱欧后的贸易协议。两人表示，随着12月31日的法律期限迫在眉睫，讨论将继续。约翰逊指出双方都“相距甚远”，但他表示英国不会“放弃谈判”。“因此，在最坏的情况下，今天早上没有英国脱欧协议的全球风险重设，投资者可以像早晨那样暂时放松晨吐，” Axi全球首席市场策略师斯蒂芬•英尼斯（Stephen Innes）在给客户的报告中表示。其他地区，美国股票期货 ES00 YM00 NQ00 爬上去。彭博社援引消息人士的话说，由两党组成的美国国会议员周一将提出一项由两部分组成的9080亿美元刺激计划。其中一部分将包括一笔价值1600亿美元的交易，其中包括最棘手的国家和地方援助以及企业的责任盾，而另一部分则是价值7480亿美元的一揽子交易，其中涉及的争议较小。财政部长史蒂芬·姆努钦（Steven Mnuchin）和众议院议长南希·佩洛西（Nancy Pelosi）周日在电话中讨论了经济刺激方案，并同意在周一再次发言。投资者在COVID-19疫苗新闻中发现了优势。制药公司Pfizer PFE的候选人 瓶 英国：0Q1N 及其合作伙伴BioNTech BNTX由于该国的大流行死亡人数接近30万人， 因此现在正进入美国的分销地点。首次疫苗接种可能会在接下来的几周内进行。阿斯利康AZN的股票 英国：AZN 跌幅超过6％。该制药集团在周末表示，将收购位于波士顿的Alexion Pharmaceuticals ALXN 以390亿美元的现金和股票。该交易将提高这家英国制药公司在免疫学和罕见疾病领域的地位。也正值阿斯利康与牛津大学一起开发COVID-19疫苗的后期阶段。 葛兰素史克GSK股票 英国：GSK 也下跌了1％。英国制药集团周五表示，它将推迟与法国制药公司赛诺菲SNY合作开发的COVID-19疫苗的发布。 法国：SAN 直到2021年底，在首次试验后，老年患者的反应不足。随着圣诞节临近，欧洲也继续在大流行中挣扎。随着COVID-19案件继续攀升，德国计划进入硬禁，只有圣诞节例外。欧洲春季爆发的震中中心地带-意大利-已超过英国，成为该地区因该病死亡人数最高的国家。Vivendi FR：VIV的股票 法国媒体集团周一表示已与贝塔斯曼（Bertelsmann）进行独家谈判，以收购德国媒体集团的Prisma Media部门，该公司股价上涨了1％。随着油价上涨，主要的石油公司正在帮助推动欧洲股市的上涨。荷兰皇家壳牌RDS UK：RDSA和BP BP UK：BP的股票均上涨1％以上。 点击：查看更多国外财经文章 查看巴菲特致股东的信免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。

来源于：The Motley fool在股票市场进行投资时，合理预期平均年收益率约为10％，尽管有些投资者在市场上表现出色并且做得更好。不过，将资金增加一倍或获得100％的回报是一项艰巨的任务。但是，这并不意味着不可能。实际上，以下三位Motley Fool贡献者（和成功的投资者）的技巧揭示了几种在2021年将1000美元变为2000美元的方法。 图像来源：GETTY IMAGES。疯狂就像疯狂查克·萨莱塔（Chuck Saletta）：在我的投资生涯中，只有一次，我能够在一年的时间内获得高于100％的内部收益率。即使在那时，也只有一个账户，并且有一个非常杠杆的，基于期权的投资策略，不适合任何人的全部投资组合中的很大一部分。另外，我一直无法复制成功的事实，因为这告诉我那些回报更多是由于运气而不是其他任何因素。 话虽如此，如果你要告诉我，我需要在一年之内翻一番$ 1000，那么我希望在该主题上有所变化，以期获得成功的希望。毕竟，选择的优势在于它们提供了杠杆作用，因此，当事情进展顺利时，这些成功就被放大了。当然，这种杠杆作用的缺点是，当事情出错时，它们的确会出错。 该战略的基石是将期权的杠杆作用与与华尔街盛行的智慧背道而驰的赌注相结合。将它们混合在保证金帐户中，以发挥更大的杠杆作用，然后希望实现以下目标：l 你是对的，华尔街是错的l 在选项的到期日期允许的时间范围内证明您正确无误l 在那之前没有市场对您不利，这迫使您提早平仓如果这听起来像是多个级别的疯狂事件全部包裹在一个完全不稳定的程序包中，那么您是绝对正确的-是的。再说一遍，就是在考虑一种可靠的投资策略，可以在一年内使您的资金翻倍。像我一样，您可能会偶尔获得一次或几次幸运，但是运气和希望并不是在市场上赚钱的可持续方式。 毕竟，仅仅30年之后，每年增加一倍的1000美元投资就价值超过1万亿美元。如果有可能在一年内可靠地将您的资金增加一倍，那么到现在，将有一大批60岁以上的亿万富翁投资者到处乱跑。并没有告诉您真正的障碍有多高。 寻找可以利用大趋势的小公司基思·诺南（Keith Noonan）：如果要增加一千美元的投资，我的搜索范围将缩小到那些看起来准备从潜在的革命性技术趋势中成型有望从中受益的潜在小型公司。这是一种公认的冒险方法，通常涉及健康（或不健康，取决于您的观点）投机。并不是每个投资者都适合。但是，这是我获得成功的一种，也是我计划将来继续使用的一种。那么，为什么要选择小型科技股呢？首先，我认为技术行业是寻求风险回报的耐风险投资者的唯一最佳起点。对于小型公司而言，从较低的基础水平开始，通常也相对容易地快速实现相对销售额的快速增长。商业获胜将成为大型公司的注脚，可以为较小的参与者提供爆炸性的股票收益。 为了给自己提供一个更好的机会来支持小盘股赢家，我将寻找那些由于物联网，5G和电信等趋势的发展而有可能看到业务活动激增或业绩前景改善的公司。增强现实。这些潜在的革命性技术运动都仍处于发展的早期阶段，并且很可能会产生巨大的成功。这些获胜者中有许多可能还不是家喻户晓的人物，而且我认为支持一些年轻，鲜为人知的玩家可能会收获巨大的回报，尽管这意味着承担更多风险。我距离退休还有数十年的时间，并计划在未来很多年内继续投资于市场，因此，关于一些雄心勃勃的增长赌注没有得到解决的想法，现在我并不为我担心。我也投资于更安全，投机性较低的公司，并且即使在优先考虑增长的情况下，也相信采用均衡的方法来构建投资组合。 如果您要在股票上投资1,000美元，并希望在一年时间内使投资翻倍，那么您应该理解，能够提供这种回报的股票通常面临较高的风险。您可以采取一些措施来提高机会，例如专注于能够利用强大趋势发展趋势的小型公司，但是如果12个月内没有成功，请不要感到震惊。使用一些投机性的小型科技股可能会赢得巨大的胜利，但是您可能会感谢自己也支持一些更安全的选择。利用确定的赌注克里斯蒂·比伯（Christy Bieber）：我的两位同事都提供了可行的方法，但有风险，可以使您的钱增加一倍。我有一些不同之处：不会错过的100％surefire方法。这就像利用您的401（k）比赛一样简单。如果您的公司与您的退休帐户供款相匹配，那么您只要投入足够的资金来赚取匹配的资金，就可以立即获得100％的回报。例如，如果您的雇主提供100％的供款，最多不超过您工资的4％，而您投入了1,000美元，则立即变为2,000美元（即刻或当您的比赛归属时）。 当然，不利的一面是，并非所有人都能通过雇主匹配获得401（k）。如果是这样，您将无法利用这个简单的机会。但是，您仍然可以通过投资税收优惠帐户来获得一些免费资金。如果您在IRA中存入$ 1,000，而您处于22％的税率范围内，则无需对供款金额征税，最多可节省$ 220。由于您的投资仅需花费780美元，但最终却获得了1,000美元，因此您可以立即获得无风险的28％的投资回报。不是100％，但令人印象深刻。如果您的收入足够低，无法索取储蓄者的信用，那么这笔交易就更好了。作为单一申报人，您可以申请抵免额，该抵免额最多为退休金的前2,000美元的50％，对于已婚联合申报人，则可抵扣其抵税额为4,000美元。假设您以单一申报人的身份向IRA投资最多2,000美元，且税率在12％之内。您将获得$ 1,000的信用额。扣除IRA缴款后，您还可节省240美元的税单。因为您的税款总共减少了1,240美元，所以您的2,000美元的投资只需要花费760美元-但是您的IRA中有2,000美元。因此，现在您的钱增加了一倍以上。现在，从理论上讲，您始终可以选择将2,000美元投资于疯狂的期权交易或利用趋势的小型股票-如果您愿意把握机会再将其翻倍。10只股票可能是股市崩盘的最大赢家当投资天才戴维（David）和汤姆·加德纳（Tom Gardner）有投资秘诀时，它可以为您倾听。毕竟，他们运行了十多年的时事通讯Motley Fool Stock Advisor使市场翻了两番。*大卫和汤姆（David and Tom）刚刚透露了他们认为目前对投资者来说十大最佳选择……虽然时机并不是全部，但汤姆和大卫（Tom）和大卫（David）的股票精选历史表明，尽早开始他们的最佳创意是值得的。点击：查看双语译文文章 查看巴菲特致股东的信 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。

来源：medical x press作者：医学快报的Bob Yirka 贷方：PNG / CC0公共领域拉瓦尔大学的一组研究人员发现了证据，证明可以通过编辑神经细胞中的关键基因来发展阿尔茨海默氏病。该小组在上传到bioRxiv预印本服务器的论文中，描述了他们进行的涉及编辑基因的实验以及从中学习到的知识。先前的研究表明，与阿尔茨海默氏病有关的因素之一是脑细胞中β-淀粉样蛋白（一种蛋白质）的积聚。先前的研究还表明，某些人患有一种名为A673T的基因变异，即表达该基因的人患普通痴呆症的可能性比普通民众低四倍。在这项新工作中，研究人员研究了编辑人脑细胞以使人们获得A673T基因变体的可能性，从而减少了他们患上阿尔茨海默氏病的机会。研究小组指出，A673T突变与其同源基因的不同之处在于，那些不通过单个DNA字母表达它的人，这表明添加该突变可能相对容易。他们接下来尝试使用CRISPR技术编辑脑细胞。尽管这一尝试被证明是相对成功的，但该技术的其他方面也促使研究人员尝试另一种方法-原始编辑。这种相对较新的技术可以将一个基本字母直接转换为另一个。使用这项技术，研究人员发现他们能够在体外编辑大约40％的脑细胞。他们指出，该量可能不足以阻止β-淀粉样蛋白的积累，因此不足以减缓阿尔茨海默氏病的发作。但是更多的研究可能会导致更好的结果。研究人员还指出，对人脑细胞的这种编辑需要早期诊断，因为到出现症状时，进行基因编辑以防止β-淀粉样蛋白堆积可能为时已晚。他们指出，未来的工作可能只涉及编辑那些仍被认为有患疾病风险的人的DNA，而这些人还很小。 点击：查看更多研究文章 高保真文档翻译免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。

来源于：NIH发表于 2020年11月17日由弗朗西斯·柯林斯博士标题：插图显示带有血小板凝块的血管（黄色）。红细胞（红色），中性粒细胞（紫色）和称为aPL的Y形抗体（白色）在血管中循环。信用：斯蒂芬妮·金/密歇根州医学 对于患有严重COVID-19的人来说，最令人困扰的并发症之一是异常的血液凝结，使他们处于使人中风或心脏病发作的风险中。一项新研究表明，导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2并非单独导致血凝块。该病毒似乎释放出神秘的抗体，这些抗体错误地攻击人体自身的细胞而导致血凝块。美国国家卫生研究院（NIH）支持的一项研究在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）上发表，该研究在172例接受COVID-19住院的患者的血液样本中至少发现了一种自身免疫抗磷脂（aPL）抗体。那些破坏性自身抗体水平较高的人也有其他麻烦的迹象。它们包括大量粘性的，促进血凝块的血小板和NET，DNA和蛋白质网，称为中性粒细胞的免疫细胞会在不受控制的感染中喷出来诱捕病毒，但这会导致炎症和凝血。这些观察结果以及实验室和小鼠研究的结果表明，控制这些自身抗体的治疗可能有望阻止在COVID-19患者中产生血栓的一系列事件。我们的血管通常会在产生凝血因子和抗凝血因子之间取得平衡。这种平衡使我们能够随时准备在受伤后封闭血管，但除此之外，也可以使我们的血液保持正确的稠度，以使中性粒细胞和血小板不会在错误的时间粘连并形成凝块。但是以前的研究表明，SARS-CoV-2可以使平衡趋向于促进血凝块的形成，引发了关于哪些因素也被激活以进一步推动这种危险的失衡的疑问。要了解更多信息，由NIH国家心脏，肺和血液研究所新招募的Lasker学者Yogendra Kanthi和他的密歇根大学同事Jason S. Knight带领的一组医师科学家研究了各种类型的aPL自身抗体。这些自身抗体是骑士实验室对一种称为抗磷脂综合征的获得性自身免疫性凝血病的研究的主要重点。在患有这种综合征的人中，aPL自身抗体会攻击包括在血管内的细胞在内的细胞表面的磷脂，从而导致凝血增加。这种综合征在其他自身免疫性或风湿性疾病（如狼疮）患者中更为常见。还已知包括COVID-19在内的病毒感染会导致aPL抗体的瞬时增加。研究人员想知道，那些通常在COVID-19中短寿命的aPL抗体是否会引发类似于抗磷脂综合征的疾病。研究人员表明情况确实如此。在实验室研究中，与COVID-19患者的自身抗体一起培养时，健康人的中性粒细胞释放的NET数量是后者的两倍。这与先前在已建立抗磷脂综合症患者的自身抗体的此类研究中所见非常相似。重要的是，他们在实验室的研究进一步表明，使用双嘧达莫数十年来预防血液凝结的药物，可能有助于阻止抗体触发的COVID-19中NET的释放。研究人员还使用小鼠模型来确认来自COVID-19患者的自身抗体实际上导致了血凝块。同样，这些发现与小鼠研究中最严重形式的抗磷脂综合征患者的抗体作用的研究结果十分相似。尽管还需要进行更多的研究，但研究结果表明，针对自身抗体以限制NET形成的治疗可能会改善重症COVID-19患者的治疗效果。研究人员指出，需要进一步的研究来确定首先触发自身抗体的原因以及它们在从COVID-19中恢复的那些抗体中持续多长时间。研究人员已经开始将患者纳入一项中等规模的临床试验中，以对住院COVID-19的患者的抗凝血药双嘧达莫进行测试，以了解其是否可以预防危险的血凝块。这些观察结果也可能影响ACTIV-4试验的设计，该试验正在门诊，住院和恢复期患者中测试各种抗栓剂。Kanthi和Knight建议，对受感染的患者进行aPL抗体测试可能也很有用，以帮助鉴定和改善可能有较高血凝块风险的患者的治疗。希望这一研究路线最终将导致避免严重COVID-19患者这种非常麻烦的并发症的新方法。参考：[1]住院COVID-19的患者血清中的血栓前自身抗体。左Y，埃斯蒂斯（Estes SK），阿里（Ali RA），甘地（AA），雅拉瓦西（Yallavarthi S），施H（Sule G），高克曼（Gockman）K，麦迪逊（Madison）JA，左男（M），亚达夫（Yadav），王J，伍德亚德（W），莱扎克（Lezak）SP，卢戈戈（Lugogo）NL，史密斯（Smith），莫里西（J. ，Kanthi Y，Knight JS。科学翻译医学。2020年11月2日：eabd3876。 点击：查看更多医学文章 查看文献翻译文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。