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　 　　磁场对银河星团的大规模影响尚不清楚。来自MeerKAT射电望远镜的图像表明，这样的磁场可以使从银河星团中大量黑洞喷出的粒子的喷射流弯曲。 乔迪普·巴吉(Joydeep Bagchi) PDF版本超质量黑洞(SMBH)比太阳重数百万至数十亿倍，几乎在所有大质量星系的中心潜伏。在我们的宇宙邻居中，大多数银河系SMBH处于非活动状态。然而，一些非常活跃，在整个电磁波谱释放巨大的能量作为物质落入它们在重力作用下1 - 3。活跃SMBH的一些壮观表现是射电星系-射出两个强大的，高度准直的物质射流的星系，它们发射无线电波。这些无线电射流被认为是发射，聚焦和形状由磁场4 - 6，但该方法的直接证据是有限的(见go.nature.com/3xvingm)。现在，在Chibueze等人在Nature上的论文。图7报告了在银河星团中这种射流与磁场之间相互作用的观察结果。 在射电星系中，许多观察到的辐射是由电子产生的，这些电子以接近光速的速度喷射到银河系SMBH附近。周围气体中的磁场使这些粒子遵循圆形路径，并在此过程中发出无线电波。这些场还将粒子聚集在一起，并将它们聚焦成两个狭窄的射流。如果不受干扰(例如，当位于银河系星团之外)，这些射流通常在散发前会延伸至数十万个视差(1个视差约为3光年)。在极少数情况下，它们甚至可以跨越数百万个视差8 [8] -大约是银河系大小的100倍。因此，这些喷流是其宿主星系附近环境的极其敏感的探测器。 　　Chibueze及其同事使用南非的MeerKAT射电望远镜获得了星系团Abell 3376中的射电星系MRC 0600-399(和附近的射电星系)的高分辨率图像。MeerKAT由64个天线共同组成，是世界上最灵敏的射电望远镜之一。图像显示，MRC 0600399的射流急剧弯曲了近90°(图1)，如先前所见9。它们还揭示了射流偏转点两侧的无线电发射扩散区域，称为双镰刀结构。作者使用最先进的计算机模拟来证明，如果射流以超音速行进并撞击无法穿透的强有序磁场的弯曲层，则可以解释弯曲的射流和双镰刀结构。 　　 　　图1 |射流与磁场之间的相互作用。 Chibueze等人[7]使用MeerKAT射电望远镜观测了星系团Abell 3376中的星系MRC 0600‑399（及其附近的星系）。这两个星系产生无线电射流-发射无线电波的强大物质射流。 MeerKAT图像显示，MRC 0600‑399的射流弯曲了近90°，并在射流偏转点的左侧和右侧揭示了无线电发射的扩散区域（以紫色显示），称为双镰刀结构。 MRC 0600‑399和附近的星系包含在冷气云中。作者认为，这朵云正在高速运动，并且星团中的热气压力会导致强大的有序磁场悬垂在云周围。他们认为，弯曲的射流和双镰刀结构是由射流与该强磁性层相互作用产生的。 （日本国立天文台町田麻美的构想。） 　　该强磁性层的起源与正在进行的团簇构建过程有关。对星团Abell 3376的无线电和X射线观察发现，一对巨大的电弧追踪了星团外围9处强大的冲击波激发的带电粒子的无线电发射(请参见论文7中的图1a )。这些冲击波是由物质(包括星系和冷气体)在重力作用下落入星团并通过剧烈的碰撞和合并释放能量而引起的。 Abell 3376的X射线图像显示出一个奇怪的，类似彗星的结构，由冷气云组成，包括MRC 0600399及其附近的射电星系，以及长长的气尾9(请参见论文1a图7a))。Chibueze等。有人提出，气团以超音速从阿贝尔3376的中心喷出，而团簇中的热气在此快速移动的团簇上的压力会产生气尾。他们还暗示，这种压力会导致前面提到的强磁性层围绕气云的边界悬垂，这就是所谓的冷锋10(图1)。如果没有这种保护磁性层中，云会迅速蒸发，冷锋不会形成11，12。 如果作者的解释是正确的，那将是一个了不起的发现，因为它暗示着在诸如Abell 3376这样的高度受破坏的星系团环境中存在着相对强的有序磁场(强度为几十微高斯)。 ，已在团簇中心的气体中检测到相对较弱的磁场(只有几个微高斯)13比Abell 3376受到的干扰少。到目前为止，事实证明，检测和测量团簇以及之间的空间中的磁场极具挑战性星系，以及宇宙磁场的起源仍然是个谜。因此，在集群环境中此类场的任何观测证据都是有价值的。 　　但是，对于弯曲射流还有另一个合理的解释，称为弹弓模型。在这种情况下，MRC 0600399和附近的射电星系以超音速从中心弹出后，便朝着Abell 3376的中心退回。MRC 0600399的无线电射流仅受到与银河系运动方向相反的气态风的压力而弯曲。尽管此替代模型可以解释弯曲的射流，但不能解释特殊的双镰刀结构，这表明射流正在与一层有序的强磁场相互作用。当前工作的一个限制是射流相互作用区域中的磁场强度不是直接测量的，而是从数值模拟中获得的。 Chibueze及其同事发现的最令人兴奋的方面是，在银河中心对SMBH的射流的观测可能有助于解释人们对星系团形成中涉及气体动力学的认识不足的过程。无线电波极化的灵敏测量可以确认磁场边界层中磁场的强度和有序性。此外，发现其他严重变形的射流的例子可能使科学家能够例如测量SMBH向射流注入的总能量，了解磁场在射流稳定中的作用并确定内部气体的磁场强度集群。在接下来的几年中，有史以来最灵敏的射电望远镜将揭示宇宙中许多壮观的过程，而这是光学仪器无法看到的。 点击查看：更多有关天文学文章 查看生物学分类文章 使用文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 　　来源于：nature

托马斯·杰斐逊 ( Thomas Jefferson)国家加速器设施　　　　　　杰斐逊实验室的实验厅A是该实验室连续电子束加速器设施中四个核物理研究领域之一。信用：美国能源部的杰斐逊实验室　　核物理学家已经在美国能源部的托马斯·杰斐逊国家加速器实验室进行的实验中对中子“皮”的厚度进行了一种新的，高度精确的测量，该测量涵盖了铅核，并且刚刚发表在《物理评论快报》上。结果表明，中子皮厚度为0.28百万纳米，对中子星的结构和大小具有重要意义。　　在宇宙中每个原子的心脏形成核的质子和中子有助于确定每个原子的身份和特性。核物理学家正在研究不同的原子核，以更多地了解这些质子和中子在原子核内部的作用。Lead Radius实验合作组织称为PREx(在铅的化学符号Pb之后)，正在研究质子和中子如何在铅原子核中分布的精细细节。　　“问题在于中子在铅中的哪个位置。铅是一个很重的原子核-存在额外的中子，但就核力而言，质子和中子的均等混合效果更好，”肯特·帕施克(Kent Paschke)教授说。弗吉尼亚大学和实验联合发言人。　　Paschke解释说，只有几个质子的轻核通常内部具有相等数量的质子和中子。随着原子核变得越来越重，它们需要更多的中子而不是质子来保持稳定。具有20个以上质子的所有稳定核的中子要比质子更多。例如，铅有82个质子和126个中子。测量这些额外的中子如何分布在原子核内是了解重原子如何组合在一起的关键输入。　　帕施克说：“铅原子核中的质子在一个球体中，我们发现中子在它们周围的一个更大的球体中，我们称之为中子皮。”　　PREx实验结果发表在2012年《物理评论快报》上，提供了使用电子散射技术对该中子皮肤进行的首次实验观察。根据这一结果，双方开始着手在PREx-II中对其厚度进行更精确的测量。该测量是在2019年夏季使用美国能源部科学办公室用户设施连续电子束加速器设施进行的。与第一个实验一样，该实验根据铅中子来测量铅核的平均大小。　　中子很难测量，因为物理学家用来测量亚原子粒子的许多灵敏探针都依赖于通过电磁相互作用来测量粒子的电荷，电磁相互作用是自然界中四种相互作用之一。PREx利用不同的基本力即弱核力来研究中子的分布。　　“质子带有电荷，可以利用电磁力进行映射。中子没有电荷，但是与质子相比，它们具有较大的弱电荷，因此，如果使用弱相互作用，则可以确定中子的位置。 ” 帕斯克解释说。　　在实验中，精确控制的电子束被撞入低温冷却的铅薄片中。这些电子沿运动方向旋转，就像足球传球上的螺旋线一样。　　束中的电子通过电磁或弱相互作用与铅靶的质子或中子相互作用。虽然电磁相互作用是镜像对称的，但弱相互作用不是。这意味着通过电磁相互作用的电子会这样做，而与电子的自旋方向无关，而通过弱相互作用进行相互作用的电子在自旋处于一个方向时会比另一个方向优先出现更多。　　“利用散射中的这种不对称性，我们可以确定相互作用的强度，从而告诉我们中子所占据的体积大小。它告诉我们中子与质子的位置。” 麻省大学阿默斯特分校的实验联合发言人兼教授克里希纳·库玛(Krishna Kumar)说。　　测量需要很高的精度才能成功进行。在整个实验过程中，电子束自旋每秒从一个方向翻转到相反的方向240次，然后电子通过CEBAF加速器行进将近一英里，然后精确地放置在目标上。库马尔说：“平均而言，在整个运行过程中，我们知道左右光束相对于彼此的位置在10个原子的宽度之内。”　　收集并分析了从铅原子核上散落而保持完整的电子。然后，PREx-II合作将其与2012年以前的结果以及铅核的质子半径(通常称为其装药半径)的精确测量结合在一起。帕施克说：“电荷半径约为5.5飞米。中子的分布略大于5.8飞米，因此中子皮为0.28飞米，即约0.28纳米。”　　研究人员说，这个数字比某些理论所建议的要厚，这对中子星的物理过程及其大小具有影响。“这是对中子皮肤的最直接观察。我们正在发现一个所谓的刚性状态方程，该状态方程高于预期压力，因此很难将这些中子压入原子核。因此，我们发现了密度原子核内部比预期的要低一点。”帕施克说。　　库马尔说：“我们需要知道中子星的含量和状态方程，然后才能预测这些中子星的特性。” “因此，我们通过铅原子核的测量为该领域做出的贡献使您可以更好地推断中子星的性质。”　　PREx结果暗示的出乎意料的僵硬状态方程与最近获得诺贝尔奖的激光干涉仪引力波天文台(LIGO)实验碰撞的中子星的观测有着密切的联系。LIGO是旨在检测引力波的大型物理天文台.“随着中子星开始互相缠绕，它们发出引力波，LIGO会检测到这些引力波。当它们在近一秒的时间内接近时，一个中子星的引力将另一个中子星变成一个泪滴-它实际上变得像美式橄榄球一样长圆形。如果中子皮较大，则意味着橄榄球具有某种形状;如果中子皮较小，则意味着橄榄球具有不同的形状。由LIGO进行测量。”库马尔说。“ LIGO实验和PREx实验做了非常不同的事情，但是它们由这个基本方程式(即核物质的状态方程式)联系在一起。”点击查看：更多有关物理学文章更多医学分类文章使用文档翻译功能使用图片转文字功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：phys

　　凯马氏菌的寿命长达19天-但一些科学家质疑进行此类研究的必要性。　　尼迪·苏巴拉曼 　　猴-人类嵌合体的胚泡。学分：昆明科技大学，纪维志　　科学家首次成功地培育了包含人类细胞的猴子胚胎，这是在迅速发展的领域中引起伦理学问询的最新里程碑。　　在4月15日发表在Cell 上的这项工作中，研究小组向猴子胚胎注射了人类干细胞，并观察了它们的发育。他们观察到人和猴细胞在一个培养皿中分裂并一起生长，受精后至少有3个胚胎存活到19天。“总体信息是，每个胚胎都包含人类细胞，它们的增殖和分化程度不同。”加利福尼亚州拉霍亚萨尔克生物研究所的发育生物学家胡安·卡洛斯·伊斯皮苏瓦·贝尔蒙特说，工作。研究人员希望，某些人类与动物的杂交体(称为嵌合体)可以提供更好的模型来测试药物，并用于种植人体器官进行移植。该研究小组的成员最早于2019年2证明他们可以在受精后的20天之内在一个盘中种植猴子胚胎。2017年，他们报道了一系列其他杂种：由人细胞生长的猪胚胎，由人细胞生长的牛胚胎和由小鼠细胞生长的大鼠胚胎。但是最新的研究使发展生物学家分歧。有人质疑使用紧密相关的灵长类动物进行此类实验

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　　善奎金，#1，2 善，扬金，#3 赞郁金，2，4 善阂卢武铉，2，4 叶金哈，2，4 宗Lyul李，2，4 Haejeong许，1 Dong-亨卓，2，5 菊SEOG李，6 雍酥嗯金，2，3和 金千金2，4 　　 摘要： 　　大约一半的结直肠癌(CRC)患者经历疾病复发和转移，这些个体由于其临床和生物学多样性而常常对治疗无反应。在这里，我们旨在确定由一个小的基因组组成的预后标志，以精确地预测CRC异质性。我们使用从130名CRC患者的主要组织样本中产生的RNA-seq数据进行了转录组分析。开发了基于复发相关基因的预后指数(PI)，并在两个较大的独立CRC患者队列中进行了验证(n = 795)。使用Kaplan-Meier图，对数秩检验，Cox回归分析和RT-PCR分析评估了PI与CRC患者的预后之间的关联。在130例CRC患者中进行转录组分析，发现了两种与系统性复发相关的不同亚型。途径富集和RT-PCR分析显示PI系统中包含11个基因标记，这是CRC的重要预后指标。多变量和子集分析表明，PI是一个独立的危险因素(HR = 1.812，95%CI = 1.342–2.448，P <0.001)具有预测价值，可识别对辅助化疗反应最差的低危II期患者。最后，与先前报道的共识分子亚组(CMS)进行的比较分析表明，根据PI分类的高危患者发现，与CMS4相似的独特分子特性与不良预后相关。这种基于11个基因特征的新型PI预测因子可能代表了一种替代诊断工具，可用于识别高危CRC患者并预测应答最差的患者进行辅助化疗。 　　关键词：癌症基因组学，预后标志物，结直肠癌 1. 介绍 　　大肠癌(CRC)是全球第三大最常见的癌症，也是癌症死亡的第四大诱因1。尽管病理分期是预后和确定CRC 2辅助化疗治疗的金标准，但很少有研究可作为特定阶段复发的预测工具。手术完全切除后，大量的结直肠癌患者的复发，大约一半患者的III期疾病复发在5年内3，4。有关II期CRC辅助治疗的国际指南建议，从观察到采用单药或联合治疗的化疗方案，应视高风险特征的存在而定，包括低分化的组织学，淋巴血管浸润，神经周浸润， <12个淋巴结的恢复，肠梗阻，局部穿孔或切缘阳性5。已经进行了一些前瞻性研究来探讨辅助化疗在II期CRC中的作用，但辅助治疗的价值仍存在争议5。当前的国家综合癌症网络指南并未明确定义高危II期结肠癌，因为许多具有高危特征的患者没有复发，而有些患者被认为是中等风险6。 　　但是，根据世界卫生组织(WHO：http : //www.who.int/cancer/en/)的报告，结肠癌是男女中最普遍的癌症类型之一，占50%的患者患有这种类型的癌症的人会在疾病过程中发生转移，主要是在肝，肺或两者之间。目前，转移性切除CRC的患者的分离的肝和/或肺转移仍是潜在固化的唯一选择6，7。但是，即使将切除术与现代辅助性全身治疗方案相结合，这种治疗也只能治愈20%的患者，并且由于肿瘤的进展和扩散而大多无效。因此，迫切需要对CRC的更好的分子理解，以便早期和准确的患者预后，从而使精确的药物得以治愈8。 　　复发可分为局部和全身两种。局部复发定义为在吻合处，肠系膜或淋巴结或腹膜处发生的疾病9。在这里，我们研究了使用多个队列的CRC患者中与全身复发相关的公认遗传指标，这些指标占据了大多数复发，无论手术的治愈潜力如何。为了探索与CRC全身复发相关的所有可能基因，我们对转录组数据进行了全基因组调查，并试图区分具有与CRC复发相关的独特生物学特征的CRC亚组。通过实验分析，我们还验证了基因签名和CRC复发之间的强关联。 2. 材料和方法 2.1. 患者和组织样本 　　我们分享了以前研究的组织样本中的RNA-seq数据，这些样本仅从130名CRC患者(作为训练集)的结肠或直肠原发部位获得，以寻找差异表达的基因及其功能，以了解其病理特征。淋巴管和神经周浸润10。在2008年至2015年之间，所有患者均在Asan医疗中心(韩国首尔市AMC)接受了治疗，其中分别有72例和58例无系统性复发和系统性复发的患者(补充表S1))。在II期疾病患者中，高危人群使用5-FU /亚叶酸钙进行治愈性手术后的术后辅助化疗，而年轻患者有时使用FOLFOX。否则，对于晚期III和IV期患者，建议单独或联合使用FOLFOX，FOLFIRI和生物制剂。如前所述11进行术后辅助化疗或术后放化疗。在这项研究中，系统性复发被认为是系统性疾病的CRC复发，并且在诊断时被认为是转移性CRC(即IV期)。 　　在征得每个患者的同意后，所有的肿瘤样品均获得了组织样品捐赠并接受了检查。根据《赫尔辛基宣言》，该研究方案已获得阿山医学中心机构审查委员会(注册号2018-0087)的批准。 2.2. RNA提取，RNA序列实验和数据处理 　　如先前所述进行RNA提取和RNA-seq实验12。智人的参考基因组序列数据是从美国国家生物技术信息中心(NCBI)基因组数据库(程序集ID：GRCh38)获得的。将Kallisto应用于组织样品，以对参照基因组的读数进行定位和定量(版本0.43.1)。为了估计基因表达水平，为每个样品计算了每百万转录本(TPM)映射的读取值。在R语言环境(版本3.2.5)中使用分位数归一化对TPM数据进行归一化。补充表S2中介绍了AMC队列中RNA-seq数据的测序范围。RNA-seq生成的数据集可在NCBI Gene Expression Omnibus公共数据库中获得，数据序列号为GSE50760和GSE107422。 2.3. CRC患者的公共数据集 　　为了开发和验证预测CRC疾病复发的分类器，我们收集了两个大型的CRC患者公开数据集：基因表达数据来自法国国立国会抗癌组织(CIT)计划CIT队列(GSE39582，n  = 566)13，基因表达数据来自从皇家墨尔本医院，西部医院，澳大利亚彼得·麦卡勒姆癌症中心和H. Lee Moffitt癌症组织的组织中检索到的新鲜冷冻肿瘤标本美国中心(AUS队列，GSE14333，n  = 229)14。使用Affymetrix人类基因组U133 Plus 2.0平台生成了CIT和AUS队列的所有基因表达数据。这些患者队列的详细信息已在先前的文献12中进行了描述，所有患者队列(包括AMC队列)的基线特征在补充表S1中进行了说明。在这项研究中，无病生存期(定义为从手术到首次确诊复发的时间)被认为是主要终点。根据IV期患者的严重倾向(44.6%)，在我们的训练队列中无法进行足够的生存分析。 2.4. 统计分析 　　为了确定与CRC的系统性复发高度相关的基因列表，我们对AMC队列的转录组数据应用了点双序列相关性测试，并选择了与疾病复发具有显着相关系数的基因(| r |> 0.3和P  <0.001) 。使用由与复发相关的基因组成的基因表达数据矩阵，进行以中心相关系数作为相似性度量和完全连锁聚类方法的分层聚类分析。根据样本群，将CRC患者分为两个亚组，在这两个亚组之间，使用Fisher精确检验评估疾病复发频率的差异。使用Ingenuity Pathway Analysis工具进行了功能富集分析。 　　为了开发用于与CRC每个患者的预后指数(PI)，我们通过使用用于从CIT队列的基因的Cox回归系数一个先前开发的策略12，15，16。每个患者的PI计算为每个基因的分数，这是由通过其相应的系数(即，PI =Σ考克斯基因的系数的基因的表达水平乘以衍生的总和ģ我 ×基因的表达值ģ我)。然后，以风险评分的中位数截止为阈值，将患者分为两组(即复发的高风险或低风险)。从CIT队列获得的每个基因的系数直接应用于来自AUS队列的数据，以将患者分为高风险和低风险组。 　　Kaplan–Meier方法用于计算复发时间，并使用对数秩统计来评估两组之间的生存差异。使用多变量Cox比例风险模型评估PI与已知临床病理因素之间的预后关联。应用了后退步骤程序来优化具有最多信息量的变量17的多元模型。为了估计亚组之间基因表达差异的重要性，对每个基因进行了两次样本t检验。R语言环境软件(3.5.1版)主要用于统计分析，其中生存分析是使用APPEX平台18进行的。 　　为了比较PI显示的亚组与先前报道的共有分子亚型(CMS)19之间的比较分析，我们采用了CMS联盟提供的CMS分类器进行分层。在AMC和AUS队列中，CRC患者分为四种CMS亚型。在CIT队列的情况下，CMS分类数据可作为调查的补充材料，在本研究中用于比较分析19。 2.5. 实时逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)分析 　　为了确定基因与CRC全身复发之间的关联，根据RN Plus迷你试剂盒(QIAGEN#74136)从AMC队列中排除的CRC患者中分离出RNA(1μg)。将分离的RNA样品用Superscript II逆转录酶(Invitrogen，Carlsbad，CA)在42°C下反转录1 h，在85°C下反转录5 min，并使用定量RT-PCR和补充表中所述的引物组进行扩增S3。对于定量RT-PCR，使用2×SYBR Green Supermix(Bio-Rad，Hercules，CA)和CFX96TM光学模块(Bio-Rad Inc.，Foster City，CA)通过以下扩增方案分析100 ng cDNA：在95°C下进行3分钟，然后在95°C下进行40个循环20 s，在(56–60°C)下进行20 s退火，然后在72°C下进行20 s延伸。扩增编码β-肌动蛋白的基因作为对照。通过比较阈值循环(Ct)方法分析靶mRNA的相对定量。 3. 结果 3.1. 通过转录组谱分析鉴定CRC中两种不同的预后亚型 　　我们首先使用AMC队列的数据评估了系统性复发与基因表达之间的相关性。当估计疾病复发与基因表达水平之间的相关系数时(点-二重相关检验，P  <0.001，| r |> 0.30)，共鉴定出1160个与系统性复发相关的表达变化的基因特征。使用这些基因，我们进行了层次聚类分析，将CRC样本分为两个子类(聚类1和2;图2。图1a)。1a)。比较两个样本组之间的全身复发率，组1的复发率(69.09%，55中的38)显着高于组2的复发率(26.67%，75中的20)。CRC簇之间疾病复发的差异具有统计学意义(Fisher's精确检验，优势比为6.049，95%置信区间(CI)= 2.675–14.261，P  <0.001;图。1b)。探索了1160个基因的表达模式，我们发现了一个独特的基因子集，其在样品簇1中的表达比在簇2中的表达更高(图1中有152个基因用紫色虚线围住了)。图。1)。1个)。在这些基因中，许多与EIF2或CRC转移信号通路有关的基因都被显着富集(图2)。(图。1)，1个)，表明我们新发现的CRC亚型可能反映了预后不良CRC的独特分子特征。 　　 　　图1.AMC队列中系统性复发相关基因的基因表达谱(n  = 130)。 　　a总共选择了1160个基因的表达模式与大肠癌(CRC)的疾病复发显着相关的基因进行聚类分析(点-二元相关性检验，P  <0.001，r  <-0.3或r  > 0.3)。通过分层聚类，将患者分为两个子类。b比较第1组和第2组的复发频率。使用Fisher精确检验获得P值和置信区间(CI)。 3.2. 两种预后性CRC亚型的分子特征 　　为了探索在CRC复发期间活跃的生物学特征，对1160个与复发相关的基因进行了功能富集测试。当寻找显着相关的先前建立的途径时，毫不奇怪，与先前观察到的结果一致，参与EIF2和CRC转移信号通路的基因被显着富集(补充图S1)。(图。1)。1个)。与这些途径一起，许多重要的规范途径，如IL-6，AMPK，ERK / MAPK，IL-8，JAK / Stat，PDGF，mTOR和CDK5信号传导途径，在预后较差的情况下得到了显着激活。样本群1.相反，在群1中干扰素，PTEN，凋亡，p53和ATM信号通路被显着抑制，表明各种生物学过程可能密切影响CRC的侵袭性临床行为(补充图S1)。当汇总这些途径中包括的基因时，仅涉及1160个基因中的127个(补充表S4)，而其余基因则不相关。我们在随后的下游分析中应用了这127个基因。 3.3. PI系统的开发及其验证 　　为了生成CRC复发的最佳预测模型，我们评估了其他CRC队列中127个基因的预后价值。当将Cox比例风险模型应用于CIT队列中每个基因的表达以及CRC患者的无复发生存时，只有17种独特探针中的11个基因显示出与CRC复发的强烈预后相关性(Cox回归分析，P  <0.01;补充表S5)。使用11个基因中每个基因的Cox回归系数计算CIT队列中每个患者的PI。使用PI的中位数截止值，将CIT队列中的CRC患者分为高风险或低风险亚组(图2)。(图2a)。2a)。根据PI分类的高危患者的复发率显着高于低危亚组(对数秩检验，P  <0.001;图。图2b)。2b)。为了验证PI系统，将CIT队列得出的系数值直接应用于AUS队列的基因表达数据，其中将患者分为高风险和低风险组。在对数秩检验分析中，两个亚组之间的复发率显着不同(P  <0.001;图。图2c)。 　　 　　图2大肠癌(CRC)患者分层与预后指数(PI)。 　　一个酒吧，阴谋基于CIT队列的11基因签名PI的。每个条形图表示单个患者的风险评分。b Kaplan–Meier曲线显示了由11个基于基因的PI分层的CIT队列中两个亚组的复发时间。c由源自CIT队列的PI分层后的AUS队列中两个亚组的Kaplan–Meier曲线。d比较随机生成的分类器和基于11个基因的PI。显示在随机分类器中使用对数秩检验获得的P值的置信区间(CI)图。每个点表示平均P-价值。上方和下方的条分别表示重要性的95%CI的上限值和下限值。从1000次重采样事件中获得了95%的CI。每个红点表示PI分类器的重要性级别。所有值均以-log10转换量表表示，显着性阈值为P  <0.05 　　为了验证PI系统是否偶然显示出显着的预后价值，我们生成了11个基于基因的随机分类器，并将其与PI的预后意义进行了比较。使用用于开发PI的相同程序，我们使用1160个基因中的11个随机选择的基因创建了一个分类器(图。(图。1)1个)，并证实其具有预后意义。我们将随机分类器的生成迭代了1000次。与PI系统和随机生成的分类器相比，CIT和AUS队列中PI的显着性水平在CI范围之外对于随机分类器而言具有显着性(图。(图2d)，2d)，表示该PI不是偶然生成的。 　　为了进一步验证PI与CRC全身性复发之间的关联，我们还独立于AMC队列，将RT-PCR分析应用于其他CRC样本。在该分析中评估了纳入PI的11个基因中的四个(EIF4A2，ITGB1，RHOC和BID)，它们在AMC队列中的复发和无复发亚组之间在表达上有统计学上的显着差异。比较11例有疾病复发的CRC患者和8例无复发的CRC患者的基因表达水平时，三个基因(即EIF4A2，ITGB1和RHOC)在复发亚组之间表现出显着差异，并且与AMC队列中的RNA-seq数据呈正相关(补充图S2a-c)。RT-PCR样品之间BID表达的差异无统计学意义，但基因表达的变化与AMC队列中的疾病复发事件呈正相关(补充图S2d)。总的来说，这些结果支持了参与PI的基因与CRC系统性复发之间的关联。 3.4. CRC复发的已知临床因素与基于11个基因的PI系统之间的关系评估 　　分期是确定CRC患者预后的金标准20。为了调查PI的预后独立性，我们结合了CIT和AUS队列的临床数据，并根据AJCC分期系统进行了亚组分析。当将基于PI的分层应用于合并队列中的I–III期患者时，II和III期疾病的高危患者的复发率显着低于低危患者(P  =第二阶段为0.008，第三阶段为P  <0.001;3b，c)。尽管在第一阶段观察到了将高危CRC复发患者明确分类的趋势，但我们并未观察到亚组间疾病复发的任何统计学显着差异(P  = 0.117;图。图3a)。3a)。为了进一步估计PI的独立预后效用，我们还将Cox回归分析应用于PI和CRC中已知的临床病理危险因素。在单因素分析中，CRC复发的重要预后指标包括AJCC分期，肿瘤位置，化疗，CMS亚型和PI(表(表格1)。1个)。当进行多变量分析时，即使采用了变量选择程序(风险比(HR)= 1.812，95%CI = 1.342–2.448，P  <0.001;表P)，PI仍然显示出疾病复发的统计学意义。表格1)。1个)。在验证队列中，DNA错配修复(MMR)数据仅在CIT队列中可用，其中我们将Cox回归分析进一步应用于PI和其他风险因素，包括MMR状态。在使用CIT队列的单变量和多变量分析中，PI强有力地显示出疾病复发的统计学意义(HR = 1.709，95%CI = 1.194–2.447，P  = 0.003;补充表S6)，证明了PI系统的预后相关性作为CRC复发的独立风险预测因子。 　　 图3在该队列中按AJCC分期与CIT和AUS队列相结合的患者的无病生存期(DFS)的Kaplan-Meier图(n  = 795)。 a–c(a)I期，(b)II期和(c)III期患者基于预后指数(PI)的子集分析。PI预测因子在III期患者中具有预测性。通过对数秩检验获得P值。d–g根据PI预测因子预测两个亚组对化疗的反应。PI的II期患者的Kaplan-Meier图将(d)低风险和(e)高危亚组分类，而PI的III期患者将(f)低风险和(g)分类)说明了高风险的亚组。PI评分对(d)低危II期CRC患者辅助化疗具有显着的预测价值。根据患者是否接受化疗(CTX)绘制数据。P值通过对数秩检验获得 表1大肠癌无病生存的单因素和多因素Cox回归分析（结合CIT和AUS队列） HR危险比，CI置信区间，CMS共识分子亚型，PI预后指标 a使用后退步骤程序来优化具有最多信息量的变量的多变量模型 b图2b中的预测结果，c用于分析 　　 　　因为联合队列中有辅助化疗数据，所以我们检查了PI是否可以预测将受益于辅助化疗的CRC患者。已于AJCC II期患者(执行的分析Ñ  = 353)，对他们来说，辅助治疗是有争议5，和III期患者(Ñ  = 292)，谁经历延长生存以下辅助化疗21，22。当根据PI将II期患者分为高危和低危亚组并独立评估疾病复发的差异时，接受辅助化疗的II期低危患者的临床反应明显差于那些未经治疗(P  = 0.015，图图3d)，3D)，而在高危II期患者亚组中未观察到相关性(P  = 0.161，图9)。图3e)。3e)。当将Cox回归模型应用于II期患者时，PI与辅助化疗的相互作用达到了统计学上的显着水平(P  <0.001，补充图S3a)。与Kaplan–Meier图和对数秩检验一致，低风险组中辅助化疗的估计HR为2.426(95%CI = 1.158–5.081;P  = 0.018)，保留了显着的预测价值，而HR高危组的风险为1.571(95%CI = 0.832–2.967;P  = 0.163)。在另一项III期患者的亚组分析中，辅助化疗明显改善了高危和低危患者亚组患者的无病生存期，但未显示任何统计学意义(每个P > 0.05，图 3f，克)。我们还将Cox回归模型应用于III期患者，以检查PI是否与辅助化疗相互作用。在该测试中，PI与辅助化疗的相互作用达到统计学上的显着水平(P  = 0.034)，但是在III期患者的辅助化疗中未发现PI分类的显着预测价值(补充图S3b)。综上所述，PI系统在II期和III期CRC患者中均显示出显着的预后潜力，尤其是在II期CRC患者中确定辅助化疗的可能性。 点击查看：文章下部分总结内容 更多医学分类文章 免费使用文档翻译功能 成为福昕翻译会员，文档翻译免费翻到爽！ 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：pubmed.nih

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查看上部分内容已有研究表明，脂质和支链氨基酸（BCAAs）在引起T2DM中胰岛素抵抗方面可能具有协同作用，但对它们对β细胞功能的影响知之甚少[ 127 ]。几个研究已经报道在肥胖和2型糖尿病[升高的血浆支链氨基酸128，129 ]。据报道，在啮齿动物中，BCAAs刺激胰岛素分泌并激活mTORC1，这与β细胞的质量和功能有关[ 130 ]。mTORC1的是自噬的负调节[ 131 ]，和热量限制调制自噬，该过程已知调节脂质代谢[ 132，133，134，135]。有矛盾的报告，以人减肥后的BCAA水平的变化是否与本身或糖尿病状态[减肥134，135 ]。生长和分化因子15（GDF-15）涉及营养应激，并且在T2DM和CVD [升高136，137 ]。此外，成纤维细胞生长因子21（FGF-21）由肝脏分泌，并在胰腺中高表达。FGF-21强烈与肥胖症和2型糖尿病脂质和葡萄糖代谢[的调节器相关联138，139，140 ]。它选择性促进脂肪细胞中的葡萄糖摄取，从而促进TG存储在脂肪细胞和脂肪酸氧化在其它组织中[补充瘦素和脂联素的功能140，141，142]。FGF-21水平在2型糖尿病患者，可能暗示其功能[电阻117，138，143 ]。在啮齿动物中，FGF-21能刺激脂联素，其表现出神经酰胺酶活性，降解毒性神经酰胺和提高胰岛素敏感性[ 144，145，146 ]。此外，据报道FGF-21的肝表达，以增强细胞过程，导致脂肪组织[褐化147，148 ]。值得注意的是，褐色脂肪组织通过葡萄糖和脂质的氧化而有助于调节身体的新陈代谢和能量消耗，在女性中更为丰富[ 149]。此外，已经表明，在肥胖症中，FGF-21使VLDL-TG的吸收从白色脂肪组织转移到棕色脂肪组织[ 150 ]。有趣的是，发现FGF-21通过加速由CD36和LPL功能介导的脂肪组织摄取来调节小鼠肝脏VLDL-TG的分泌[ 150 ]。对细胞应激和分化的通用生物标记物的鉴定。将理解β细胞衰竭和在T2DM恢复的基本机制中的光的缺乏的β细胞特异性标志物功能障碍[有用136，138，139 ]。需要进一步的工作来了解GDF-15，FGF-21和BCAA与人类脂质代谢和β细胞功能有关的确切功能。6.胰腺内脂肪和胰腺形态尽管胰腺是糖尿病最重要的器官，但对它的研究仍然有限。胰腺的临床和观察研究自然集中在胰岛功能本身，而是腺泡细胞的内分泌功能相关性很少被认为是[ 151，152，153，154 ]。胰腺体积小在T2DM，与胰腺边界[显着不规则性155，156 ]。腺泡细胞质量反映了胰岛的总体积，胰岛和导管系统贡献了约5％。此外，胰腺的脂肪含量中度升高在T2DM [ 25，27，157 ]，胰腺体积负相关[155 ]。最近，我们已经证实，胰腺内脂肪含量的正常化可通过最大β细胞容量的正常化恢复β细胞功能[ 158 ]。T2DM患者的死后胰腺研究表明，外分泌组织的纤维化与β细胞减少和α细胞质量增加有关[ 159 ]。在ZDF大鼠，脂肪替代腺泡细胞的发展成纤维化[ 160 ]，可能导致胰岛和β细胞功能障碍[破坏153，160，161，162 ]。此外，衰老过程中老鼠的腺泡细胞转分化为脂肪细胞，这是通过c-Myc转录因子的表达调控的[ 163]。这些报告的腺泡细胞变化是与β细胞功能丧失相关还是继发于β细胞功能丧失是一个重要的问题。在T2DM发生过程中胰岛素分泌不足可能解释了由于胰岛素对胰腺组织缺乏营养作用而导致的胰腺体积萎缩[ 164 ]。值得注意的是，胰腺体积是在人1型糖尿病（T1DM）小时胰岛素分泌不存在[ 165，166 ]。在高浓度的胰岛素例如经验丰富的营养作用由下列一餐胰腺组织可能是相当大的[ 164，167 ]。胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平低在T1DM，老化，和T2DM [ 168，169，170，171 ]。IGF-1受体与胰岛素受体具有高度同源性，并且胰岛素与IGF-1受体的交叉反应性在高胰岛素浓度下引起组织生长作用。T2DM中腺泡细胞量的损失可能与IGF-1和胰岛素的缺乏有关。需要进一步研究潜在的分子机制，尤其是IGF-1和c-Myc的作用，以了解胰腺形态与T2DM发病机制的相关性。据报道，在具有T2DM的人类供体的腺泡细胞中脂质滴更常见[ 86 ]，而CD36脂肪酸转运蛋白的较高表达与胰岛素分泌不良有关[ 39 ]。最近，我们证明了T2DM的缓解和β细胞功能的恢复与胰腺形态的逐渐正常化有关（图3）[ 172 ]。去除多余脂肪后胰腺体积的增加表明，这可能是由于餐后胰岛素激增和其他因素引起的。胰腺组织的再生是已知的，这可以解释在糖尿病缓解期间观察到的胰腺体积增加[ 173]]。β细胞和腺泡细胞之间脂肪酸毒性作用的潜在机制是否相似尚需在人类中阐明。最终，这可以为维持β细胞功能并保持正常胰腺健康提供新策略。图3. 2型糖尿病缓解2年后胰腺形态和β细胞功能的恢复。代表应答者的胰腺形态的表面渲染图像（A），胰腺体积（B），分形维数（C）和最大胰岛素分泌（D），基线，5个月，12个月和24个月时与非糖尿病对照组相比。水平虚线表示非糖尿病对照的水平。与每个时间点的基线配对的数据表示为胰腺体积和分形维数的平均值（SD），以及胰岛素分泌的中位数（IQR）。*响应者与非糖尿病比较者组。†响应者vs基线。该图经《柳叶刀》杂志糖尿病和内分泌学[ 172 ]许可发表。7. T2DM的脂蛋白代谢和CVD风险患有T2DM面CVD的风险显着地增加，由于无序脂蛋白代谢[ 32，174，175 ]。历史上，动脉粥样硬化的风险归因于富含甘油三酸酯的VLDL的肝分泌增加，HDL胆固醇的减少以及致密的小LDL颗粒的增加[ 175 ]。然而，与传统使用的LDL胆固醇水平相比，ApoB被认为是确定CVD风险更有用的因素[ 176 ]。据报道，罹患T2DM的风险是由脂蛋白颗粒的大小决定的，而不是由脂质含量决定的，因此是由脂蛋白分泌和肝脏清除的动力学决定的[ 177]]。目前还增加了脂蛋白的影响（一），它被发现是心血管疾病[危险因素利息178，179 ]。载脂蛋白（载脂蛋白B / ApoE基因）是用于脂蛋白[装配和间隙重要50，180，181 ]。报道缺乏脂蛋白残余的清除可能与干扰经由载脂蛋白C-III [高肝表达的ApoB / ApoE基因受体的结合182，183 ]。但是，最近有报道说，ApoC-III可以促进LPL活性，而不受ApoE介导的脂蛋白清除的影响[ 184 ]。有矛盾的报告作为与ApoE的血浆水平是否可以预测CVD [ 185，186]。但是，应该认识到，并不是循环中的所有LDL颗粒都带有ApoE，因此ApoE的水平不一定反映整个脂蛋白群体的致动脉粥样硬化性质。载脂蛋白E基因和载脂蛋白C-III的多态性进行了报道，以增加发展中国家T2DM和心血管疾病，这需要进一步调查的风险[ 181，187 ]。此外，胰腺胰岛内ApoC-III的高表达导致小鼠β细胞衰竭[ 53 ]。因此，ApoC-III表达的下调可用作增强脂解，减少β细胞损伤和预防CVD风险的治疗靶标。女性有2型糖尿病的风险较低和心血管疾病比男性[ 13，14 ]。然而，一旦T2DM的发展，风险上升到男性[很高的水平188，189 ]。男性的VLDL-TG血浆水平高于女性[ 190 ]，表明肝脂蛋白输出和清除率存在差异。足够的皮下脂肪储存能力可能可以安全清除女性肝脏输出的脂肪。但是，一旦这些存储区发炎或达到最大容量以安全存储多余的脂肪，女性尤其容易受到过多脂质的损害。女性瘦素和脂联素的含量较高与这些标志物在发生T2DM和CVD中的保护性一致[ 17，113，149 ]。欧洲糖尿病研究协会（EASD）和欧洲心脏病学会（ESC）的最新指南建议使用他汀类药物降低男女T2DM患者的脂质分布并预防CVD死亡率，尽管男女之间的潜在差异突出显示[ 191 ]。8.减肥后T2DM的缓解机制减肥的研究强调了对β细胞功能的多余脂肪可能有害影响25，26，27 ]。在T2DM，肝脂蛋白出口与高胰内脂肪蓄积和β细胞功能[损失有关的26，27，43 ]。减少了肝和胰腺内脂肪是糖尿病缓解与去除此代谢应激[的后恢复功能的β细胞的能力最终依赖性的先决条件27，43 ]。此外，还发现体重的增加和缓解的丧失与肝脏VLDL-TG的产生和血浆VLDL-TG浓度的大幅增加有关（图2）。）。这些数据与被提出来解释T2DM [病因和可逆性的“双循环”的假设一致28，192。从肝脏输出的脂蛋白中已知对β细胞有毒的棕榈酸的这种特定富集与对β细胞功能障碍的致病作用一致。体重减轻，脂蛋白出口，和重量的稳定性的程度是主要的预测因子缓解[ 43，193 ]。还需要其他研究减肥后长期维持体重的分子机制的研究。脂肪和骨骼肌活组织检查的RNA测序表明，酰基肉碱可以决定减肥后的体重恢复[ 194]。这一结果与我们最近发现的体重减轻和失去缓解期间VLDL-TG内棕榈酸增加的发现是一致的[ 43 ]，也与CerS6依赖的C16：0神经酰胺对体重增加的调节功能相一致。小鼠[ 47 ]。总体而言，这些数据突出了未来治疗肥胖和T2DM的新颖方法。减肥手术长期以来可有效地使血糖正常化并实现T2DM的缓解[ 195 ]。我们已经表明，手术后糖尿病逆转的基本生理学与饮食减肥相同，并且与肝脏和胰腺中异位脂肪的去除有关[ 157 ]。的机制的一般相似性也已经报道由他人[ 196，197 ]。虽然在β细胞功能轻微改善手术后一周内发生，长期正常化需要更长的时间来从胰腺[去除多余油脂157，198]。手术后立即餐后胰高血糖素样肽1（GLP-1）的水平升高不太可能有助于观察到的空腹血浆葡萄糖快速正常化。这很可能是有关鉴于GLP-1水平没有饮食减肥后，尽管类似的血糖改善[更改手术程序本身，119，199 ]。与此相反，以下的膳食重量减轻的生长素释放肽的水平增加，但不肥胖治疗手术后[ 119，193，195 ]。两者合计，体重减轻后GLP-1和ghrelin均未引起糖尿病的缓解，这些激素水平的升高分别反映了对手术和饥饿影响的反调节机制。长期超负荷的营养导致β细胞的丧失分泌胰岛素的专业功能，去除脂毒性的环境会降低毒性脂质的吸收，恢复胰岛β细胞功能[ 22，28 ]。去除代谢应激以下体重减轻后β细胞功能的展示返回不与β细胞死亡或“细胞凋亡” [兼容10，24，98 ]。β细胞的再生是另一种过程，可以解释缓解后β细胞的恢复，据报道有些药物具有这种增殖作用。然而，β细胞复制或增殖的证据是缺乏成人[ 108，200，201]。适当的饮食对于DNL调节和代谢健康至关重要。包含碳水化合物的高电平的饮食是已知会增加DNL率，而生酮饮食具有相对的效果[ 202，203 ]。限制蛋氨酸的低热量饮食可延缓小鼠的糖尿病发展[ 204 ]。此外，限制BCAA可以改善小鼠和人类的代谢健康[ 205 ]。考虑到BCAA对β细胞的胰岛素分泌刺激作用[ 130 ]，在肥胖症和T2DM中观察到的高水平的BCAAs可能表明有害的长期作用或对其功能的抵抗性类似于肥胖症中FGF-21的作用[ 128，129，138 ]。最近有报道说，限制BCAA会加重生酮作用，并引起小鼠线粒体的氧化功能障碍[ 206 ]。从理论上讲，生酮饮食可能是一种有用的方法，可以燃烧多余的卡路里并通过细胞利用较少的能量，尽管随机对照试验仅显示了较小的影响[ 207 ]。但是，应该进行更多的研究来评估这种极端饮食的不良代谢影响，包括高循环NEFA及其潜在的脂毒性作用[ 203 ]。β细胞工作量假说也已经提出以解释在β细胞量功能障碍和下降在T2DM [ 64，208 ]。这主要是基于对肥胖症中β细胞增加胰岛素分泌的最终需求，最终导致β细胞死亡或功能障碍。该假设还解释了在肥胖症和2型糖尿病患者中，β细胞增加体重的能力方面，亚洲人和白种人之间的种族差异。下面的减肥正好符合若的“脂毒性”的背景下讨论的工作量假说和功能障碍β细胞，而不是死亡[对糖尿病和胰岛β细胞功能的回归缓解最近的报告10，158]。限制热量摄入不仅可以减轻β细胞遇到的长期营养负担，还可以消除刺激物，从而产生过量的循环胰岛素。这在触发细胞过程中至关重要，该过程有利于能量的利用而不是通过脂肪生成基因的下调和肝脂质代谢的正常化来进行存储。进一步研究以了解减肥后β细胞恢复的确切机制对于持续缓解T2DM至关重要。9.研究胰腺和脂质介导的β细胞功能异常的新方向在正常生理条件下，棕榈酸能刺激β-细胞分泌在胰岛素[ 61，62，209 ]。然而，长期β细胞暴露于这种刺激作用会引起应力，这是脂肪毒性或β细胞功能障碍[的触发器23，59 ]。慢性刺激β细胞可能会通过改变肝脂蛋白代谢和脂肪组织生物学而间接导致β细胞功能障碍和CVD的发展。因此，健康的β细胞功能对于预防T2DM和维持正常的心血管健康至关重要[ 7]。从长远来看，目前增加胰岛素分泌的药物疗法（例如磺酰脲类）可能对β细胞有害。未来的治疗方法应以消除脂毒性环境为目标，从而支持β细胞恢复正常功能。在诊断为T2DM时，大多数β细胞（60–70％）已经丧失功能。虽然这一过程需要近十年，目前尚没有方法来T2DM现有的开发过程中的非侵入性评估胰腺的进行性恶化上升的血糖水平[的105，210 ]。我们的工作表明，β细胞和胰腺体积下降不全者与糖尿病病程[高水平的胰腺内脂肪和增加相关26，155。合理地推测，T2DM中胰腺形态异常是由引起β细胞功能异常（“脂毒性”）的相同机制驱动的，而肝DNL可能是引发因素[ 43]。]。DNL途径可以在T2DM进展期间的早期进行调节。尽管它已经被广泛接受，但用于解释β细胞功能异常的“脂毒性”假说尚未得到证实，特别是在人体研究中[ 57 ]。需要进一步的研究以鉴定潜在的毒性脂质种类或组合，并确定它们如何精确地诱导细胞功能障碍。进入人体胰腺组织至关重要，尤其是在利用先进的成像技术时[ 211]]。精确切割的胰腺切片上的先进成像质谱（IMS）技术对于胰岛附近胰组织内脂质种类的原位定位非常有用。在这方面，时间-飞行二次离子质谱（TOF-SIMS）系统可以在亚细胞分辨率[获得脂质物种的完整的个人资料很有用212，213 ]。它可用于确定脂肪细胞内部以及单个β细胞或腺泡细胞内脂质滴中脂质的化学结构。MALDI（TOF / TOF）成像也可用于脂质结合蛋白受体（CD36）的共定位[ 214]。IMS数据可通过高分辨率电子和共聚焦显微镜成像确认。流式细胞术成像，metabolimetry，和活细胞成像是互补技术，也可能是有用的[ 215，216，217 ]。另外，沿袭追踪研究可能会为鉴定胰腺组织内β细胞，α细胞和脂肪细胞的起源提供启发[ 218 ]。脂肪组织的过度扩张改变了脂肪细胞的生物学特性，降低了其脂肪因子的分泌能力。这种不健康的状况将激活促炎性巨噬细胞，后者会产生包括肿瘤坏死因子α（TNFα）和白介素6（IL-6）在内的炎性细胞因子[ 219]。可以检测出脂肪组织炎症早期迹象的非侵入性成像技术可用于评估脂肪储存的能力，将其作为发展T2DM和CVD的危险因素。此外，了解脂肪组织扩张的分子基础对于建模其功能至关重要。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）是脂肪细胞成熟的转录调节子并介导这些细胞因子和胰岛素分泌[调节的功能的要素220，221 ]。发现脂环素5（PLIN5）是脂肪细胞的另一种转录调节因子，它以cAMP依赖性方式调节人和小鼠胰岛中的胰岛素分泌，并防止对β细胞的脂毒性损伤[ 222，223 ]。胰岛素过多分泌可能通过改变肝脂蛋白代谢并促进脂肪组织的不健康扩张而间接导致β细胞功能障碍并最终发展为CVD。需要人类和动物研究的结合，以了解脂质种类对β细胞功能的毒性以及上述转录因子对脂质代谢和β细胞存活的作用。最终，这可能会引领新策略的发展（图4），以预防和缓解T2DM（目前的钝器减肥方法除外）。需要通过开发新的体内成像技术来早期监测胰腺健康。此外，有毒脂质种类的定位对于通过开发先进的离体成像方法在细胞和亚细胞水平上了解潜在的机制至关重要。此外，在T2DM的发展过程中对脂蛋白和脂质相关部分的潜在氧化翻译后修饰的鉴定将为将来的先进靶向治疗打开新的窗口。图4. 开发用于治疗2型糖尿病的新疗法的新研究方向。T2DM：2型糖尿病；GDF-15：生长分化因子15；FGF-21：成纤维细胞生长因子21；C-myc：细胞性骨髓瘤病致癌基因；β细胞：β细胞；CD36：簇分化36；DNL：新生脂肪形成；ApoB：载脂蛋白B；ApoE：载脂蛋白E；ApoC-III：载脂蛋白C-III；LP（a）：脂蛋白（a）；VLDL-TG：极低密度脂蛋白甘油三酸酯；PPARγ：过氧化物酶体增殖物激活受体-γ；PLIN5：周磷脂5。10.结论胰腺是肝脂质的关键调节剂，健康的胰腺功能对于调节全身代谢至关重要。腺泡细胞量的减少和β细胞功能的丧失是与T2DM中胰腺内脂肪过多相关的两个主要病理过程。因此，早期的非侵入性诊断方法可用于维持胰腺健康，预防T2DM和相关的心血管并发症。“脂毒性”的经典定义不应该局限于脂肪酸的有害作用。它应该扩展到包括其他脂质种类的作用，包括与脂质相关的标志物和信号分子。尽管间接证明了T2DM中β细胞功能具有脂毒性作用，但仍需要更多工作来鉴定潜在毒性脂质物种的性质和功能。先进的原位成像在亚细胞分辨率下鉴定和共定位脂质物种将是无价的。通过使用中和抗体或配体可以减少或调节细胞对这些有毒产物的摄取，这将为开发新的治疗策略提供参考。例如，减轻T2DM的新治疗策略应集中在减肥后受到调控的关键病理生理途径上。有效的策略应首先减少过量的胰岛素并改变脂毒性环境。使用胰岛素分泌增强药物会增加剩余β细胞的代谢负担，可能导致不可逆的损害。值得注意的是，应将肝脂蛋白输出途径作为目标，以确保多余卡路里的安全储存。这可以通过饮食或药物手段，通过靶向关键调控元素（即DNL，ApoC-III，LPL）来实现。遗传，细胞和转化研究以及先进的体内成像和质谱技术将在未来增加我们对脂肪组织不健康扩张和β细胞功能障碍背后机制的了解。应该利用它来设计新颖的策略，以促进脂肪从异位部位转移出来并减少细胞对有毒脂质的暴露。在这方面，FGF-21在调节过量甘油三酸酯的摄取和脂肪组织的选择性扩张方面具有很大的作用，并且可能潜在地导致有吸引力的治疗选择。参考部分因文字数量限制无展示，可至原网站进搜索行查阅点击：查看更多医学文章 查看更多生物学文章 试用免费文章翻译功能 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由 悉尼大学 悉尼大学领导的国际科学家团队揭示了谷氨酸转运蛋白是我们细胞中最重要的分子机器之一的形状，有助于解释我们的脑细胞如何相互交流。 谷氨酸转运蛋白是我们所有细胞表面上的微小蛋白质，可关闭和关闭化学信号，这些化学信号在确保所有细胞间对话顺利进行中起着重要作用。他们还参与神经信号传递，新陈代谢以及学习和记忆。 研究人员使用低温电子显微镜（cryo-EM）捕获了转运蛋白的精美细节，表明它们看起来像嵌入细胞膜中的“扭曲升降机”。 这项世界首创的发现开辟了一个全新的可能性领域，研究转运蛋白的缺陷是否可能是诸如阿尔茨海默氏病等神经系统疾病的原因。 研究结果发表在《自然》上。 博士说：“我第一次看到这张照片是惊人的。它揭示了这种转运蛋白的工作原理，并解释了多年的研究成果。” 是该研究的主要作者的学生Ichia Chen。 多任务转运车 研究人员能够通过使用冷冻-EM（一种高度敏感的显微镜）分析成千上万个被困在冰薄层中的图像来“拍摄”谷氨酸转运蛋白的结构，这使这项研究成为可能。 使用电子束拍摄生物分子，Cryo-EM可以使肉眼看不见的东西可