SARS-CoV-2穗蛋白在人类宿主细胞中激发细胞信号转导：对COVID-19疫苗可能后果的暗示通过铃木雄一郎和塞尔吉·吉奇卡（Sergiy G.Gychka） 1 美国华盛顿哥伦比亚特区乔治敦大学医学中心药理生理学系，美国200072 Bogomolets国立医科大学病理解剖学N2系，01601基辅，乌克兰;* 应与之联系的作者。收到：2020年12月15日接受：2021年1月8日发行时间：2021年1月11日 摘要：世界正遭受由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019年冠状病毒疾病（COVID-19）大流行。 SARS-CoV-2使用其刺突蛋白进入宿主细胞。目前正在开发将刺突蛋白引入人体内以诱发病毒中和抗体的疫苗。在本文中，我们注意到人类宿主细胞对刺突蛋白敏感地应答以引发细胞信号传导。因此，重要的是要意识到新的COVID-19疫苗产生的刺突蛋白也可能影响宿主细胞。我们应该仔细监测这些疫苗的长期后果，尤其是当将它们接种给其他健康个体时。有必要进一步研究SARS-CoV-2刺突蛋白对人细胞的影响以及适当的实验动物模型。关键词：细胞信号转导；病毒;肺炎; SARS-CoV-2;刺突蛋白疫苗 1. 介绍世界正遭受由严重的急性呼吸综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的2019年冠状病毒大流行（SARS-CoV-2），这是一种正向单链RNA病毒[1,2]。截至2020年12月，全球有8000万人感染了SARS-CoV-2，造成180万人死亡。 SARS-CoV-2使用其病毒膜融合蛋白（称为刺突蛋白）结合血管紧张素转化酶2（ACE2）作为“受体”，以进入人类宿主细胞[3,4]，引起严重的肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）[5]。患有心血管疾病的老年患者特别容易出现严重的COVID-19病状，在某些情况下甚至会导致死亡，而年轻健康的人对产生严重症状的抵抗力很大[1,6,7]。随着COVID-19继续造成严重的健康，经济和社会问题，全世界都在等待有效疫苗的广泛推广，以结束这种流行病。I类病毒融合蛋白SARS-CoV-2峰值蛋白对于启动病毒与宿主细胞表面受体之间的相互作用，通过协助病毒与宿主细胞融合促进病毒进入宿主细胞至关重要膜。该蛋白由两个亚基组成：包含ACE2受体结合域（RBD）的亚基1（S1）和在融合过程中起作用的亚基2（S2）[3,4]（图1）。 SARS-CoV-2刺突蛋白是开发COVID-19疫苗的主要目标。图1. SARS-CoV-2刺突蛋白的结构。刺突蛋白由亚基1（S1）和亚基2（S2）组成。 S1亚基包含与宿主细胞膜ACE2结合的受体结合域（RBD）。 S2亚基负责融合。在我们先前在第3节和第5节中描述的研究中，我们使用了全长S1（Val16-Gln690），该区域描绘了蓝色和红色区域，SARS-CoV-2的红色显示了仅含RBD的蛋白质（Arg319-Phe541）。刺突蛋白（GenBank登录号：QHD43416.1）。2. 基于穗蛋白的COVID-19疫苗的开发2020年COVID-19疫苗和治疗剂的快速发展归功于政府与私营部门之间的有效合作。2020年11月9日，辉瑞和BioNTech宣布他们的基于mRNA的候选疫苗BNT162b2对COVID-19的有效性超过90％[8]。这是令人欢迎的消息，因为它表明有效的疫苗可能很快就会出现。BNT162b2编码SARS-CoV-2突突蛋白以诱导病毒中和抗体[9,10]。更具体地说，它编码SARS-CoV-2的全长刺突蛋白，其中两个氨基酸在S2亚基中突变为脯氨酸以维持预融合构象，而其姊妹疫苗BNT162b1（同样来自辉瑞公司/ BioNTech）仅编码RBD SARS-CoV-2穗蛋白的结构，通过添加T4纤维蛋白折叠域来三聚化[9-11]。临床试验表明，BNT162b1 [11]和BNT162b12[9,10]均未显示严重的短期不良反应。2020年12月10日，发表了一项BNT162b大型临床试验的结果，表明该疫苗对16岁或16岁以上的人群提供了95％的保护[12]。但是，这些疫苗的长期后果尚不清楚。另一种有前途的疫苗，Moderna的mRNA-1273也是一种RNA疫苗，可编码全长SARS-CoV-2穗蛋白[13]。基于病毒载体的疫苗，例如阿斯利康（AstraZeneca）的AZD1222，它使用非复制性黑猩猩腺病毒载体[14]，强生公司（Johnson＆Johnson）的Ad26.COV2.S，非复制性腺病毒26系统[15]和Gam- Gamaleya流行病学和微生物研究所的COVID-Vac（Sputnik V）[16]均表达SARS-CoV-2刺突蛋白。 NVX-CoV2373（Novavax），一种基于蛋白质的重组疫苗[17]，也是全长SARS-CoV-2穗蛋白。这些疫苗以及许多其他正在开发中的疫苗[18-20]将SARS-CoV-2刺突蛋白引入了我们的体内，从而刺激了抗体的产生和针对SARS-CoV-2的免疫力。3. SARS-CoV-2 Spike蛋白促进人类细胞中的细胞信号传导发现用重组SARS-CoV-2穗突蛋白S1亚基处理培养的原代人肺动脉平滑肌细胞（SMCs）或人肺动脉内皮细胞足以促进细胞信号转导，而无需其余病毒成分[ 21]。此外，我们对死于COVID-19的患者的死后肺组织的分析已确定这些患者表现出肺血管壁增厚，这是肺动脉高压（PAH）的标志[21]。基于这些结果，我们提出SARS-CoV-2突触蛋白（无其余病毒成分）触发细胞信号转导事件，可能促进肺血管重构和PAH以及其他心血管并发症[21,22]。在我们的细胞培养实验中，研究了两个都含有RBD的重组SARS-CoV-2刺突蛋白[21]。全长S1亚基蛋白包含大部分S1亚基（Val16–Gln690），而RBD S1亚基蛋白仅包含RBD区（Arg319–Phe541），如图1所示。用这些蛋白质处理肺动脉内皮细胞10分钟。我们发现，使用磷酸化特异性MEK抗体，单独的SARS-CoV-2全长S1亚基（浓度低至130 pM）激活了MEK，细胞外信号调节激酶（ERK）的激活剂和众所周知的细胞生长信号转导机制[23]。相比之下，在大鼠肺动脉SMC中，这种由刺突蛋白引起的细胞信号激活并未发生[21]。尽管现在众所周知ACE2是SARS-CoV-2突突蛋白与人宿主细胞结合的“受体”，以促进膜融合和获得病毒进入，但是ACE2的通常生理功能并不充当膜受体转导细胞内信号。 ACE2是一种I型整合膜蛋白，起羧肽酶的作用，将血管紧张素II裂解为血管紧张素（1-7）并调节血压[24,25]（图2）。然而，十年前，Chen等。[26]报告了有趣的发现，表明ACE2充当细胞信号转导的膜受体，以响应SARS-CoV的突增蛋白（现在也称为SARS-CoV-1，该病毒在2002年引起SARS爆发） 2004）在人肺泡上皮细胞系A549中。SARS-CoV-1的刺突蛋白与SARS-CoV-2的刺突蛋白具有76–78％的同一性[27]。在他们的研究中，表明全长刺突蛋白与ACE2的结合触发了酪蛋白激酶II依赖性激活蛋白1（AP-1）转录因子的激活以及随后的基因转录事件[26]。他们在SARS-CoV-1 [26]和我们在SARS-CoV-2 [21]上的发现表明，刺突蛋白将ACE2（通常是肽酶）功能性地转化为膜受体，从而利用刺突将细胞信号转导。蛋白质作为其激活的配体（图2）。图2. ACE2的生物学功能。在生理情况下，ACE2充当羧肽酶，通过裂解苯丙氨酸（Phe）催化血管紧张素II（Ang II）水解为Ang（1-7）。在刺突蛋白的存在下，该酶成为细胞信号转导的膜受体，该信号使用刺突蛋白作为其激活的配体。库巴等。[28]表明，给小鼠注射重组SARS-CoV-1突突蛋白会降低ACE2的表达，并加剧酸诱导的肺损伤。在患有酸诱导的肺损伤的小鼠中，重组SARS-CoV-1刺突蛋白显着增加了血管紧张素II，而血管紧张素受体抑制剂氯沙坦减弱了刺突蛋白诱导的肺损伤的增强[28]。因此，这些体内研究表明，SARS-CoV-1的突触蛋白（无其余病毒）会降低ACE2的表达，增加血管紧张素II的水平，并加剧肺损伤。Patra等人还显示，不含其余病毒成分的SARS-CoV-2突突蛋白可激活细胞信号传导。 [29]。作者报告说，在人肺泡上皮细胞系A549或人肝上皮细胞系Huh7.5中通过瞬时转染的方式表达了全长SARS-CoV-2突突蛋白，并激活了NF-κB和AP-1转录因子以及p38和ERK丝裂原激活的蛋白激酶，释放白介素6。发现该细胞信号转导级联由下调ACE2蛋白表达的SARS-CoV-2突突蛋白触发，随后激活了1型血管紧张素II受体[29]。这些使用瞬时转染的实验可能反映了可能由基于RNA和病毒载体的疫苗触发的刺突蛋白的细胞内效应。这些结果共同强化了这样一种观念，即通过细胞信号转导的激活，人类细胞受到细胞外和/或细胞内刺突蛋白的敏感影响。4. 肺动脉高压PAH是一种无法治愈的严重疾病，可能会影响任何年龄段的男性和女性，包括儿童。 PAH中增加的肺血管阻力会导致右心衰竭并随后死亡。如果不进行治疗，被诊断为PAH的患者从诊断之时起平均只能存活2-3年[30,31]。即使采用目前可用的疗法，PAH患者中也只有60-70％可以存活三年[32-35]。 PAH难以检测，因为其症状（例如呼吸急促，疲劳和头晕）与其他常见的无生命危险的症状相似，并且必须通过有创右心导管检查来对PAH进行官方诊断[36] 。内皮功能障碍是PAH和COVID-19患者的共同特征[37,38]。多环芳烃的“爆发”与某些药物或毒素的暴露有关[39]。 PAH的主要爆发发生在1965年，并与一种减肥瘦身药aminorex有关[39,40]。服用这种药物的人中约有0.2％会发展为PAH [40]。引入氨甲x呤两年后就发现了一种流行病，这种流行病发生十年后，有一半的患者死亡[39]。我们研究了死于ARDS的COVID-19患者和H1N1流感感染患者的肺血管[21]。死后COVID-19患者肺部的肺动脉始终表现出血管壁增厚的组织学特征，这主要是由于中膜肥大所致。详细的病理学分析显示，血管与周围肺实质之间的边界变得不清晰，动脉中层内膜的SMC增大，SMC的细胞核肿胀，并且在SMC的细胞质中产生了液泡[21]。 ]。形态计量学分析确定中位肺血管壁厚度对于COVID-19患者，该值是15.4 µm，对于流感患者，该值是6.7µm，这些值彼此之间存在显着差异[21]。肺血管壁在胸部计算机X线断层扫描中也观察到了COVID-19患者的乳腺增厚[41,42]。因此，这些结果共同表明COVID-19与肺血管壁增厚有关。有必要对这种肺血管壁增厚是否与临床上显着的PAH相关以及是否存在突波蛋白在PAH发病机理中的作用进行研究。 5. 仅包含RBD的SARS-CoV-2突突蛋白不能诱导人类细胞中的细胞信号传导与全长刺突蛋白[26,29]或全长SARS-CoV-2刺突蛋白S1亚基[21]相反，我们发现仅含RBD的蛋白（图1）不会促进细胞信号传导。我们监测MEK活化的Western印迹结果表明，SEM磷酸化的MEK与MEK蛋白的平均比率值为0.05 0.003（未处理），1.90.07（使用全长S1蛋白处理）和0.05 0.003（仅使用RBD处理-含蛋白质）用于人肺动脉SMC；对于人肺动脉内皮细胞而言，分别为0.09 0.006（未处理），0.90 0.06（使用全长S1蛋白处理）和0.10 0.003（仅包含RBD的蛋白处理）[21]。 考虑到BNT162b2和许多其他COVID-19疫苗表达全长刺突蛋白，而仅包含S1和RBD的全长蛋白的不同作用可能很重要，而BNT162b1疫苗仅编码RBD区域[9-20] 。还有其他一些基于RBD的COVID-19疫苗也正在开发中[43]。基于RBD的疫苗可能免疫原性较低，但可能不会影响宿主细胞。因此，考虑到潜在的长期不利影响，他们的风险可能较小。但是，在上述SARS-CoV-1穗蛋白的体内研究中[28]，仅包含RBD的缺失突变体也像全长穗蛋白一样使酸诱导的肺衰竭恶化。因此，需要进一步的工作来了解全长刺突蛋白和仅含RBD的蛋白在各种生物过程中的作用。6. 讨论区通常认为，病毒膜融合蛋白的唯一功能是允许病毒结合宿主细胞，以病毒进入细胞，从而释放遗传物质，并进行病毒复制和扩增。地点。但是，最近的观察表明，SARS-CoV-2突突蛋白本身可以触发细胞信号传导，从而导致各种生物学过程。可以合理地假设，在某些情况下，此类事件会导致某些疾病的发病机理。我们的实验室仅测试了SARS-CoV-2峰值蛋白在肺血管细胞以及与PAH的发生有关的蛋白中的作用。但是，这种蛋白质也可能影响全身和冠状血管的细胞，引发其他心血管疾病，例如冠状动脉疾病，全身性高血压和中风。除心血管细胞外，其他表达ACE2的细胞也可能受到SARS-CoV-2峰值蛋白的影响，这可能会导致不良的病理事件。因此，重要的是要考虑由新的COVID-19疫苗产生的SARS-CoV-2突突蛋白触发某些人中促进PAH，其他心血管并发症和/或其他组织/器官并发症的细胞信号事件的可能性。（图3）。我们将需要仔细监控将刺突蛋白引入人体的COVID-19疫苗的长期后果。此外，尽管不会很快获得有关基于刺突蛋白的COVID-19疫苗可能产生的长期后果的人类数据，但必须尽快采用适当的实验动物模型以确保SARS-CoV-2棘突蛋白不会引起任何PAH发病机理或任何其他慢性病理状况的迹象。 图3. SARS-CoV-2刺突蛋白的可能作用。完整病毒的SARS-CoV-2突突蛋白靶向宿主细胞的ACE2，以促进膜融合和病毒进入。 SARS-CoV-2突突蛋白还可以在人细胞中引发细胞信号转导[21,29]。 COVID-19疫苗将刺突蛋白引入人体。除了引起抑制病毒进入的免疫反应外，COVID-19疫苗产生的突触蛋白还可能影响宿主细胞，可能引发不良事件。有必要针对此可能性进行进一步调查。 7. 结论总之，基于SARS-CoV-2穗蛋白的COVID-19疫苗开发的最新进展令人激动，并阐明了如何结束当前的大流行。如果这些疫苗没有表现出任何急性不良反应，它们应该使患有基础疾病的老年人受益。但是，我们需要仔细考虑它们的长期后果，尤其是当将它们用于其他健康的个体以及年轻人和儿童时。除了评估可从感染SARS-CoV-2的个体以及已接受基于穗状蛋白的疫苗的人获得的数据之外，进一步研究SARS-CoV-2穗状蛋白在人细胞和适当动物中的作用型号是保证的。 作者贡献：概念化，Y.J.S .；验证，Y.J.S。和S.G.G .; Y.J.S.调查和S.G.G .;资源，Y.J.S。和S.G.G.;写作-原始草稿，Y.J.S .；写作-审核和编辑，Y.J.S.和S.G.G.;可视化，Y.J.S .;监督，Y.J.S.; Y.J.S.项目管理；资金获取，Y.J.S.两位作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金：这项研究由美国国立卫生研究院（NIH）资助，授权号R21AI142649，R03AG059554和R03AA026516，资金由Y.J.S.内容仅是作者的责任，并不一定代表NIH的官方观点。利益冲突：作者声明没有利益冲突。资助者在研究的设计中没有作用。在数据的收集，分析或解释中；在手稿的写作中；或决定发布结果。参考文献（展示部分，可至原网站查看全部1～43）1. 黄昌王Y；李旭任丽;赵建胡Y；张丽;范G;徐建顾旭等。中国武汉市2019年新型冠状病毒感染患者的临床特征。柳叶刀2020，395，497–506。 [CrossRef]2. 吴昌;陈旭蔡Y；夏J.周X.徐珊;黄辉；张丽;周X.杜C.等。中国武汉冠状病毒病2019肺炎患者与急性呼吸窘迫综合征和死亡相关的危险因素。 JAMA实习生。中2020年，e200994。 [CrossRef]3. 严河;张Y李Y霞郭Y； Zhou，Q.全长人ACE识别SARS-CoV-2的结构基础。科学2020，367，1444–1448。 [CrossRef]4. 戴，W。他，L。张旭。蒲建沃罗宁（D.江南周Y； Du，L.2019年新型冠状病毒的受体结合结构域（RBD）的表征：对RBD蛋白作为病毒附着抑制剂和疫苗的开发意义。细胞。大声笑免疫2020，17，613–620。 [CrossRef]5. 徐中施力;王Y；张建。黄丽;张成;刘珊;赵鹏;刘华;朱力;等。与急性呼吸窘迫综合征相关的COVID-19的病理发现。柳叶刀呼吸。中2020，8，420–422。 [CrossRef]6. 李宝杨建赵峰；智林;王X.刘力; Bi，Z .;赵燕。中国心血管代谢疾病的流行及其对COVID-19的影响。临床Res。乙二醇。 2020，109，531–538。 [CrossRef]7. 杨建郑Y苟X. 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麻省理工学院的 史蒂夫·纳迪斯（Steve Nadis）麻省理工学院的研究人员设计了添加水时能自发形成纳米带的小分子。这些分子在设计中包括一个由凯夫拉尔启发的“芳族聚酰胺”结构域，该结构域将每个分子固定在适当的位置，并产生比钢强的纳米带。此图描绘了三个凯夫拉尔启发的“芳族聚酰胺两亲”纳米带。信用：彼得·艾伦 自组装在自然世界中无处不在，是在每个生物体内形成有组织结构的途径。例如，当两条DNA链没有任何外部刺激或引导时结合形成双螺旋，或者当大量分子结合形成膜或其他重要的细胞结构时，就可以看到这种现象。一切都应运而生，而一个看不见的建筑商则不必一次将所有零件放在一起。在过去的几十年中，科学家和工程师一直在遵循自然界的先驱，设计能够在水中组装的分子，其目的是制造纳米结构，主要用于生物医学应用，例如药物输送或组织工程。麻省理工学院材料科学与工程系（DMSE）助理教授茱莉亚·奥托尼（Julia Ortony）解释说：“这些基于小分子的材料往往会很快降解，而且它们也是化学不稳定的。除去水，特别是当施加任何种类的外力时。”但是，她和她的团队设计了一种新型的小分子，它们以前所未有的强度自发组装成纳米带，将其结构保留在水外。Ortony及其合著者在1月21日的《自然纳米技术》中描述了这项多年努力的结果，可以激发广泛的应用。“这一开创性的工作通过高度受控的自组装产生了异常的机械性能，应该对该领域产生重大影响。”理化学研究所新兴物质科学中心副主任兼该化学和生物技术教授Taidako Aida教授断言。未参与研究的东京大学。MIT小组构建的材料（或更确切地说，允许其自身构建）是在细胞膜之后建模的。它的外部是“亲水的”，这意味着它喜欢在水中，而内部是“疏水的”，这意味着它要避免进水。Ortony评论说，这种构型“为自组装提供了驱动力”，因为分子的取向使其自身最小化了疏水区域与水之间的相互作用，因此呈纳米级形状。在这种情况下，形状是由水赋予的，通常整个结构在干燥时会塌陷。但是Ortony和她的同事们提出了一个防止这种情况发生的计划。当分子松散地结合在一起时，它们像流体一样快速移动。随着分子间力的强度增加，运动变慢并且分子呈固态。Ortony解释说，这个想法是“通过对单个分子进行小的修饰来减缓分子运动，这可能导致纳米结构性质的集体变化，并希望是戏剧性的变化。”博士Ty Christoff-Tempesta指出，减慢分子速度的一种方法。学生和该论文的第一作者，“是要使它们彼此之间的结合比在生物系统中更牢固。” 当密集的氢键网络将这些分子连接在一起时，就可以实现这一点。Christoff-Tempesta说：“这就是使像凯夫拉尔纤维那样的材料具有化学稳定性和强度的原因，这种材料由所谓的'芳族聚酰胺'构成。”Ortony的团队将这种能力纳入了其分子设计中，该分子具有三个主要成分：一个喜欢与水相互作用的外部部分，一个用于结合的芳族聚酰胺以及一个对水有强烈厌恶感的内部部分。研究人员测试了数十种满足这些标准的分子，然后发现了导致纳米级厚度的长条带的设计。然后，作者测量了纳米带的强度和刚度，以了解包括分子之间的芳纶样相互作用的影响。他们发现纳米带出奇的坚固-实际上比钢还要坚固。这一发现使作者想知道纳米带是否可以捆绑以生产稳定的宏观材料。Ortony的小组设计了一种策略，将对齐的纳米带拉成可以干燥和处理的长线。值得注意的是，Ortony的团队表明，这些线可以承受自身重量的200倍，并且具有非常高的表面积-每克材料200平方米。Christoff-Tempesta解释说：“这种高的表面质量比为通过减少化学物质而进行更多化学反应提供了使技术小型化的希望。” 为此，他们已经开发出纳米带，其表面涂有可以将重金属（例如铅或砷）从污染水中拉出的分子。对于Ortony而言，他们仍然能够实现其最初的研究目标“调整物质的内部状态以创建异常强大的分子纳米结构”仍然感到惊讶。事情很容易就相反了。这些材料可能被证明是杂乱无章的，或者它们的结构像它们的前辈一样脆弱，只能滞留在水中。但是，她说：“我们很高兴看到我们对分子结构的修饰确实被分子的集体行为所放大，从而创建了具有极其强大的机械性能的纳米结构。下一步，找出最重要的应用，将是令人兴奋的。” 推荐文献文章：切口深度比对钢纤维混凝土开裂后行为的影响点击:查看更多物理学文章 查看其它分类文章 使用文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于:phys

由 华盛顿大学新的生物传感器与目标分子结合并发光的插图。生物传感器的创建是由UW蛋白质设计医学研究所领导的。图片来源：Ian Haydon /西澳大学医学院的蛋白质设计科学家创造了一种新的方法来检测构成大流行冠状病毒的蛋白质以及针对大流行冠状病毒的抗体。他们设计了基于蛋白质的生物传感器，当与病毒成分或特定的COVID-19抗体混合时会发光。这一突破可以在不久的将来实现更快，更广泛的测试。该研究发表在《自然》上。今天，要诊断冠状病毒感染，大多数医学实验室都依赖一种称为RT-PCR的技术，该技术可放大病毒的遗传物质，以便可以看到它。此技术需要专门的人员和设备。它还消耗了全球范围内需求旺盛的实验室用品。供应链短缺使美国及其他地区的COVID-19测试结果放慢了速度。为了直接检测患者样本中的冠状病毒而不需要进行基因扩增，由生物化学教授，西澳大学医学院蛋白质设计研究所所长戴维·贝克（David Baker）带领的一组研究人员使用计算机来设计新的生物传感器。这些基于蛋白质的设备识别病毒表面上的特定分子，与它们结合，然后通过生化反应发光。抗体测试可以揭示一个人过去是否患有过COVID-19。它被用来追踪大流行的蔓延，但是它也需要复杂的实验室用品和设备。Alfredo Quijano-Rubio在西雅图的UW医学蛋白质设计研究所进行研究。他领导了设计和测试新型发光生物传感器以检测冠状病毒蛋白和抗体的工作。对该模型生物传感器的未来修改也可能对检测癌症和传染病中其他临床上重要的分子有用。图片来源：Ian Haydon / UW蛋白设计研究所威斯康星大学同一研究小组还创造了与COVID-19抗体混合后会发光的生物传感器。他们表明，这些传感器对可能也存在于血液中的其他抗体（包括针对其他病毒的抗体）不产生反应。这种敏感性对于避免假阳性测试结果很重要。贝克说：“我们已经在实验室中证明了这些新型传感器可以很容易地检测到模拟鼻液或捐赠的血清中的病毒蛋白或抗体。这项工作说明了从头进行蛋白质设计的能力，可以从头开始创建具有新的有用功能的分子装置。”除COVID-19以外，研究小组还表明，可以设计类似的生物传感器来检测医学上相关的人类蛋白质，例如Her2（某些形式的乳腺癌的生物标志物和治疗靶标）和Bcl-2（对淋巴瘤和某些癌症具有临床意义）。其他癌症），以及针对乙肝病毒的细菌毒素和抗体。 点击：查看更多化学文章 查看更多生物学文章 查看更多冠状病毒类文章 使用双语译文文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：phys

已经发现称为巨噬细胞的免疫细胞在衰老过程中会关闭主要的代谢途径。在这些细胞中恢复新陈代谢足以缓解小鼠与年龄相关的认知能力下降。 乔纳斯·尼赫（Jonas J.Neher） 几乎在每个组织中都发现了被称为巨噬细胞的免疫细胞，对于维持器官健康和为抵抗致病生物提供第一道防线至关重要。巨噬细胞被激活后，其能量需求将急剧增加，因此它们会重新平衡或增强其两个主要的能量产生代谢途径（糖酵解和氧化磷酸化），从而迅速促进有效的免疫反应1。Minhas等人在《自然》中撰文。2报告指出巨噬细胞会在衰老过程中关闭这些代谢途径，严重损害巨噬细胞功能，进而损害大脑健康。这项工作不仅对保持衰老过程中的脑部健康有影响，而且对诸如阿尔茨海默氏病或败血症等可能适应不良的巨噬细胞状态很常见的疾病也有影响。 随着年龄的增长，大多数人都会出现慢性低度炎症3。一种不仅在衰老4期间而且在神经退行性疾病5期间都升高的炎症信号蛋白是前列腺素E 2（PGE 2）。Minhas等。着手研究PGE 2是否可能引起巨噬细胞与年龄相关的变化。有趣的是，作者们发现人和小鼠巨噬细胞自身中PGE 2的产量增加了，无论是在大脑还是在身体的其他地方（外围）。这导致了PGE 2的激活受体蛋白EP2在细胞中，进而导致抑制氧化磷酸化和糖酵解。产生的能量不足状态既限制了巨噬细胞的有益功能，又增加了炎症。 为了确定这些变化是否会引起与年龄相关的认知功能障碍，作者研究了一种小鼠品系，其中EP2受体水平仅在人体和大脑的巨噬细胞中降低，并用EP2抑制剂治疗了小鼠。令人惊讶的是，在两种情况下，EP2抑制都能使巨噬细胞的新陈代谢恢复到年轻的水平，减少了周围和大脑的炎症，并减轻了认知能力下降（图1）。这些结果表明（至少在小鼠中）衰老过程中的巨噬细胞功能障碍会影响大脑健康，并且可以通过逆转细胞中的代谢关闭来恢复正常的细胞功能。 图1 逆转衰老巨噬细胞的代谢关闭。被称为巨噬细胞的免疫细胞遍布全身（外围）和大脑，在大脑中被称为小胶质细胞。一，Minhas等。2报告指出，在衰老过程中，外周巨噬细胞和小胶质细胞产生更多的蛋白质前列腺素E2（PGE 2），该蛋白与细胞膜上的EP2受体结合。他们证明该信号通路的激活导致细胞中的代谢功能障碍，从而导致全身性慢性炎症和认知能力下降。b，作者以两种方式抑制EP2受体。首先，他们采用遗传学方法降低巨噬细胞和小胶质细胞中的EP2水平。其次，它们在药理学上抑制受体，但仅在外周。在这两种情况下，EP2抑制都能改善外周巨噬细胞和小胶质细胞的代谢功能，减少炎症并恢复认知能力。EP2的外周抑制导致小胶质细胞改变的机制尚不清楚（虚线箭头）。 Minhas和他的同事继续深入研究了老年巨噬细胞的新陈代谢。他们发现，相比于使用葡萄糖通过糖酵解或氧化磷酸化产生能量，这种巨噬细胞更倾向于以糖原（一种大的葡萄糖聚合物）的形式进行能量存储。尽管糖原通常用作燃料储备，但衰老的巨噬细胞尽管处于能量不足状态，但似乎并未使用该储备。 目前尚不清楚为什么衰老的巨噬细胞会储存额外的糖原，但树突状细胞（一种相关的细胞类型）会利用它们的糖原储备来促进其最早的炎症反应6。因此，可以想象衰老的巨噬细胞增加了糖原的储存，因此它们在急性炎症激活过程中可以增强免疫反应。与这个想法一致，众所周知，老化的小胶质细胞（脑巨噬细胞）已被引发-即，与年轻的小胶质细胞相比，对炎症的反应更加强烈7。Minhas和他的同事没有直接分析糖原存储量的增加是否能引发小胶质细胞启动。但是，这种可能性肯定值得研究，因为一些证据表明，老年大脑中加剧的免疫反应会导致神经退行性疾病7。 值得注意的是，也有证据表明小胶质细胞代谢功能异常在脑部疾病，尤其是阿尔茨海默氏病中起作用。在小胶质细胞受体蛋白TREM2中携带突变的人患阿尔茨海默氏症的风险增加了数倍。在小鼠中，TREM2缺乏会导致小胶质细胞代谢的破坏和阿尔茨海默氏病的恶化8。此外，小胶质细胞长期暴露于聚集的淀粉样β蛋白，这是阿尔茨海默氏病的标志，导致小鼠这些细胞中氧化磷酸化和糖酵解的分解9。在这两种情况下，增强小胶质细胞新陈代谢都会在小鼠模型中导致较轻度的阿尔茨海默氏病。 在败血症（一种因感染引起的过度炎症导致的疾病）中，PGE 2的水平也会增加9，长期的认知缺陷通常会发展7。在此，巨噬细胞进入一种称为免疫麻痹状态，其特征还在于通过两个氧化磷酸化的抑制和糖酵解1，10。因此，在脓毒症或衰老和神经退行性疾病期间巨噬细胞的细胞关闭可能分别是对过度或慢性免疫刺激的反应。从进化的角度来看，这种适应将是有益的，因为它将保护有机体免受可能引起组织损伤的过度活跃的免疫反应。但是，在生物体衰老的情况下，它似乎使大脑容易出现功能障碍甚至变性。在这些不同条件下，巨噬细胞免疫状态是否确实相似尚待研究。 Minhas和他的同事研究的另一个有趣的方面是发现，即使EP2抑制作用仅限于老年小鼠的周围（使用无法进入大脑的物质），大脑炎症也可以逆转并且认知功能得以恢复（图1）。 。这证实了先前的发现，即在大脑外部产生的免疫信号会影响小胶质细胞11，并且在败血症10之后和在阿尔茨海默氏病小鼠模型9中的小胶质细胞刺激大脑外部免疫细胞可以部分恢复外周巨噬细胞的代谢和功能。因此，越来越多的证据表明，在小鼠中，即使在疾病和衰老过程中，巨噬细胞仍对免疫刺激保持反应。 下一个挑战将是证明这种巨噬细胞可塑性也将在人类更长的寿命结束时得以保留，并且PGE 2 -EP2途径与人脑衰老和疾病有关。此外，在衰老动物中诱导最初的小胶质细胞关闭或使小胶质细胞恢复到年轻状态的免疫信号仍然未知。对它们的鉴定可以导致治疗多种疾病的治疗方法。 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学文章 使用文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nature

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科学家正逐渐掌握从胚胎到成年人体内机械力的作用。诸如斑马鱼之类的发育中的胚胎在生长时依靠物理力来雕刻它们。图片提供：Philipp Keller / HHMI Janelia研究园区首先，胚胎没有前或后，头或尾。这是一个简单的细胞范围。但是很快，平滑团块开始改变。球体中间的流体池。细胞像蜂蜜一样流动，占据了未来身体的位置。细胞片折叠折纸样式，建立一个心脏，肠道，大脑。没有挤压，弯曲和拉扯成长中动物的力量，这一切都不会发生。即使到了成年期，其细胞也会继续对彼此之间以及与环境之间的推拉关系做出反应。但是，在纽约洛克菲勒大学研究形态发生的发育生物学家艾米·谢尔（Amy Shyer）说，身体和组织的形成方式仍然是“我们这个时代最重要的，但仍知之甚少的问题之一”。几十年来，生物学家一直专注于基因和其他生物分子塑造身体的方式，主要是因为分析这些信号的工具容易获得并且一直在改进。机械力受到的关注要少得多。西班牙巴塞罗那的加泰罗尼亚生物工程研究所的机械生物学家Xavier Trepat说，但是只考虑基因和生物分子“就像您正在尝试只用字母的一半写一本书一样”。在过去的20年中，越来越多的科学家开始关注力学在各个发育阶段，器官和生物体中的重要性。研究人员已经开始定义细胞感应，响应和产生力的机制。他们通过发明定制工具和技巧，结合激光和微量移液器，磁性颗粒和定制显微镜来做到这一点。大多数研究人员正在使用培养皿中培养的细胞或组织来探测机械信号。但是有几个小组正在研究整个动物，有时他们会发现工作原理与孤立组织中明显的原理不同。这些体内伦敦大学学院的发育生物学家罗伯特·梅尔（Roberto Mayor）说，研究面临许多挑战，例如测量复杂组织中的微小力量，但它们对于理解力量在雕刻生活中的作用至关重要。随着少数坚定的科学家开始克服这些挑战，他们已经观察到了影响生物学的关键因素-从胚胎存在的最早阶段到生命晚期的疾病。从本质上讲，这些信息可能有助于科学家针对不孕症或癌症等问题设计更好的干预措施。“力量将在形状发挥作用的每个实例中发挥作用，”法国马赛发育生物学研究所的发育生物学家Thomas Lecuit说。从一开始就很强大在胚胎成形之前，它必须破坏细胞光滑球的对称性。在开始了解此过程的遗传和化学控制之后，科学家现在对力学有了更多的了解。巴黎居里研究所的生物学家让·莱昂·马特（Jean-LéonMaître）说：“机械力在发展中的作用逐渐显现出来。” 例如，随着哺乳动物胚胎产生其前，后，头和尾，诸如流体压力和细胞密度之类的物理特性是关键。马尔特（Maître）的小组研究了由早期小鼠胚胎组成的初始细胞团如何形成一个巨大的充满液体的腔，称为腔。随着该腔的充满，将成为胎儿的细胞在一侧推在一起。第一个对称性破坏事件可确保胚胎正确植入子宫壁，并控制胚胎的哪一侧将成为背部和腹部。尚不清楚的是胚胎如何产生和定位管腔（请参阅“发育压力”）。 资料来源：参考文献2当他们对过程进行详细成像时，Maître的团队发现了一些意外情况。“我们看到了这些小气泡，这些小气泡在电池之间形成，”Maître说。“它们是瞬态的-如果成像速度不够快，您就会错过它们。” 这些气泡中的流体来自围绕胚胎的液体，该液体由于外部较高浓度的水分子而被迫进入内部。接下来，研究小组看到了来自单个气泡的水，可能是通过细胞之间的间隙流动的，Maître认为是单个大管腔。研究人员通过观察跨越细胞间隙的蛋白质，证实了这种情况的发生，这些蛋白质彼此接触，将细胞紧密地粘在一起2。随着气泡的出现，这些粘附蛋白似乎随着细胞被推开而破裂。具有较少粘附蛋白的细胞更易于分离。Maître说，这是首次观察到加压流体可以通过破坏细胞之间的联系来雕刻胚胎。为什么胚胎会迫使细胞分裂以建立自身？他说：“这似乎效率低下，风险很大。” 他最好的猜测是，该策略的发展并不是因为它是解决问题的最佳方法，而是因为它“足够好”。他希望，该团队正在人类细胞中研究的对胚胎力学的进一步了解，可以帮助体外受精诊所确定要成功怀孕植入哪些胚胎。在后来的发育中，胚胎在另一个方向上打破了对称性，使头与尾区别开来。加州大学圣塔芭芭拉分校的生物物理学家OtgerCampàs追踪了斑马鱼（Danio rerio）胚胎中尾巴生长的过程。他的小组通过将负载有磁性纳米粒子的油滴注入细胞之间的空间来测量所涉及的力。然后研究人员施加磁场使液滴变形，以便他们可以测量组织对推动的反应。为了推动和拉动斑马鱼胚胎中的细胞，科学家将磁场中的磁滴（黄色）扭曲。图片来源：UC Santa Barbara的Alessandro Mongera和OtgerCampàs他们发现，长尾巴的尖端处于物理学家称为“流体”的状态，即细胞自由流动，受压时组织容易变形。科学家离尾端越远，组织变得越硬。坎帕斯回忆说：“我们知道它正在巩固，但我们不知道其机制。”细胞之间没有增加硬度的分子-没有分子构成结构基质-但是当研究人员测量细胞之间的空间时，他们发现它们在粘糊糊的尾尖中敞开，但更靠近头部。当细胞聚集在一起时，组织凝固。坎帕斯将过渡过程与包装咖啡谷物的过程进行了比较：谷物可以自由地流入袋中，但变得非常紧密，以至于装满的袋就像砖一样。他计划研究这种机制是否是其他胚胎结构（如肢芽）形成的基础。尽心尽意一旦发育中的胚胎自我定位，各个器官就会开始形成。新加坡国立大学的发育生物学家蒂莫西·桑德斯（Timothy Saunders）说：“从根本上讲，我们对任何内部器官的形成方式了解甚少。” （他指出，唯一的例外是肠道。）这开始改变。例如，桑德斯的小组检查了果蝇果蝇胚胎中的心脏形成。至关重要的事件是，两块组织聚在一起形成一根管，最终将成为心脏。每一块包含两种心肌细胞。碎片必须正确地拉上拉链，成对地配对，以使心脏健康。桑德斯说：“我们经常会看到失调，然后加以纠正。” “是什么导致了纠正？”事实证明，这是来自心脏细胞本身的一种力量。已知一种称为肌球蛋白II的蛋白质，它是使肌肉细胞收缩的蛋白质的近亲，在拉紧过程中会从每个细胞的中央流向其边缘。当时在读研究生的张少波（现正准备在加利福尼亚大学旧金山分校的博士后职位）想知道，肌球蛋白是否会产生对配对细胞产生拉力的作用，从而打破错配类型之间的联系。为了检验他的理论，Zhang用激光将成对的细胞切成薄片。牢房相互拉动，就像用剪刀剪断的绷紧的橡皮筋一样。桑德斯说：“我们可以看到美丽的后坐力。” 但是，当研究小组将缺乏肌球蛋白II的细胞切开时，“ mmph一切都没有发生”。肌球蛋白就像手指将橡皮筋拉开一样，正在从内拉动连接处的力。不匹配的单元格，其链接断开，将有另一个机会找到合适的伙伴。正如英国剑桥大学的研究人员在爪蛙非洲爪蟾的胚胎中发现的那样，简单的细胞增殖也可以发出信号，指示细胞正确安排自身的位置。由物理生物学家克里斯蒂安·弗朗兹（Kristian Franze）领导的研究小组已经知道，随着眼睛和大脑的连接，眼睛神经元会沿着由脑组织僵硬所定义的路径发出轴突（神经元用来相互接触的长投影）。 。眼轴突跟随较软的组织朝向正在发育的大脑的中央枢纽。为了确定该途径的形成时间和方式，该团队定制了一个显微镜，用微小的探针测量组织的刚度时，他们就可以同时观察体内的过程。弗朗兹说，他们看到轴突到达前大约15分钟出现了刚度梯度，弗朗兹说，他也是德国埃尔兰根-纽伦堡大学医学物理和微组织工程研究所的负责人。梯度是如何形成的？就像在斑马鱼的尾巴中一样，青蛙大脑中较硬的组织似乎含有更大的细胞密度。当研究小组阻止了正在发育的胚胎中的细胞分裂时，刚度梯度就从未出现过，而且轴突也找不到方向。用细胞填充空间似乎是指导神经系统接线的一种快速有效的方法。持续压力完全发达的动物在继续生长或应对疾病时也必须与力量抗衡。例如，当身体膨胀时，皮肤将生长以覆盖它。外科医生在乳房重建术中利用了这一点，在乳房重建术中需要更多的皮肤来覆盖计划的植入物。首先，他们插入一个“气球”，并在几个月内用盐水逐渐充气，拉伸现有的皮肤，直到生长出足够的新皮肤以用于第二次手术。但是皮肤细胞如何应对这种压力并繁殖呢？干细胞生物学家Mariaceleste Aragona在比利时自由大学（UniversitéLibre de Bruxelles）担任博士后，与CédricBlanpain合作解决了这个问题。她在小鼠的皮肤下植入了一种自膨胀水凝胶的小球。随着水凝胶吸收液体，最终体积达到4毫升，皮肤在其周围伸展。在植入水凝胶的一天之内，阿拉贡（Aragona）看到皮肤外层下的干细胞开始繁殖，提供了可以分化为新皮肤的原材料。但是，并非所有的干细胞都因这种拉伸而增殖。只有先前未定义的亚群开始抽出新的干细胞。“我们仍然不知道为什么，”现在在哥本哈根大学的阿拉贡（Aragona）说。Blanpain补充说，了解该系统可能会导致促进皮肤生长以进行外科手术重建或伤口愈合的方法。 组织的机械特性在异常细胞生长（例如癌症）中也起作用。Trepat说：“实体肿瘤比正常组织更硬。” 他说，部分原因是由于细胞周围多余的纤维网被称为细胞外基质，还因为癌细胞本身正在增殖。Trepat补充说：“僵化会使癌细胞更具恶性”，他说，如果科学家能够理解原因，他们就有可能设计出能够改变这些物理特性并降低癌症危险性的治疗方法。在一项相关研究中，洛克菲勒大学的研究人员确定了机械力，这些机械力解释了为什么某些皮肤癌是良性的而某些是恶性的。皮肤干细胞引起两种不同类型的癌症：不扩散到皮肤之外的基底细胞癌和浸润性鳞状细胞癌。每一层都压在下面的基底膜上，一层结构蛋白将皮肤的外层与较深的组织分开。良性基底细胞肿瘤很少会穿透基底膜，但侵略性较强的基底细胞肿瘤通常会逃逸而游走血管，并进入人体其他部位（请参阅“皮肤癌的机理”）。 来源：Ref.9干细胞生物学家Elaine Fuchs和Vincent Fiore与老鼠的皮肤一起工作时，发现良性癌症形成了一个更厚，更柔软的基底膜，该基底膜像向下压一样像手套一样包裹着肿瘤细胞。但是侵袭性肿瘤形成了更薄的基底膜。来自上方的力量也有助于浸润性肿瘤逃脱。鳞状细胞癌会形成一层坚硬的分化皮肤细胞，称为角蛋白珠。通过压在癌的顶部，珍珠帮助肿瘤像通过玻璃的拳头一样穿过脆弱的基底膜破裂。福克斯（Fuchs）说，在这项工作之前，研究人员已经假定，具有固定身份的分化皮肤细胞不会产生机械力。她说：“我认为这是最大的惊喜。”接下来，Fuchs和Fiore计划研究细胞如何感知这些机械力，以及如何将其转换为可能产生更多基膜或促进分化的基因表达程序。洛克菲勒大学的发育生物学家艾伦·罗德里格斯（Alan Rodrigues）说，这个问题-力和基因之间如何关联-是关键。这不仅是皮肤癌的问题。他说：“力学中的深层问题实际上是在思考它与分子之间的关系。”其他人也在调查此链接。勒奎特说：“不仅仅是，基因可以做任何事情，或者力学可以做所有事情。” “这将是两者之间有趣的对话。” 点击：查看更多生物学文章 查看更多医学文章 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：nature

两项动物研究表明，限制饮食中支链氨基酸的摄入可通过调节mTOR信号传导途径来延长寿命。但是，在人们推荐这种饮食之前，需要更多的研究。饮食限制可以用作延长寿命的观念几十年来一直是衰老研究的核心。但是，饮食限制可能起作用的机制以及所涉及的具体营养成分尚不清楚。有两组人在《自然衰老》（Nature Aging）中写道，一种营养素，支链氨基酸（BCAAs）在果蝇1和小鼠2的衰老中很重要。他们的工作增加了我们对特定饮食成分对衰老的影响的理解，并将以前的观察结果整合到一个连贯的模型中。BCAA是亮氨酸，异亮氨酸和缬氨酸的三种必需氨基酸，人类无法合成，因此必须完全来自饮食蛋白。亮氨酸是“雷帕霉素的机械靶标”（mTOR）蛋白的有效激活剂，它是细胞生长和分化的关键调节剂。饮食中的蛋白质限制（导致亮氨酸和其他BCAA含量低）和mTOR的抑制均可延长动物的寿命[3,4]。在当前的第一篇论文中，Lu和他的同事们开始更好地理解限制饮食中的蛋白质延长果蝇寿命的机制。他们专注于雌激素，一种进化上保守的应激诱导蛋白，将氨基酸丰度与mTOR信号传导联系在一起5。 sestrin是抑制mTOR的复合物的一部分-当sestrin感知并结合亮氨酸时会释放一种刹车。作者发现，缺乏雌激素的果蝇不能对饮食中的蛋白质限制做出正常反应。他们在雌甾醇（精氨酸407）中鉴定了一个特定的氨基酸残基，该残基可感知氨基酸。在此残基中携带突变的果蝇的mTOR活性低于对照。它们还具有更长的寿命，并且可以防止高蛋白饮食对人的寿命造成负面影响。在第二项研究中，Richardson和collagues2提供了BCAA限制饮食对小鼠影响的补充数据。与之前的一项研究相比，他们观察到，在整个生命周期中，喂食BCAA限制饮食的雄性小鼠的寿命得到了显著延长，相当于饮食蛋白质限制的益处。有趣的是，雌性小鼠没有表现出BCAA或饮食蛋白质限制的寿命延长，如果BCAA限制在中年开始，对雄性小鼠的益处将大大减少。因此，两项研究共同指出mTOR是BCAA限制相关益处的主要介导者（图1）。图1老化的支链氨基酸（BCAAs）。 a:认为雌二醇蛋白与BCAA亮氨酸结合。当被亮氨酸螯合时，sestrin不能作为抑制雷帕霉素（mTOR）蛋白质靶蛋白的复合物（未显示）的一部分发挥作用。 b:Lu等人1报道，限制果蝇中的膳食BCAA可以增强雌激素对mTOR的抑制作用。降低的mTOR信号传导产生抗衰老作用。理查森（Richardson）等人[2]发现，限制BCAA对小鼠也具有抗衰老作用，支持这一途径对多种物种共有的观点。 Lu等。继续提供证据表明-至少在果蝇中-雌三醇介导的mTOR抑制作用通过激活肠内干细胞中称为自噬的细胞内循环过程来改善肠道功能。这些发现与大量文献很好地吻合，表明雷帕霉素对mTOR的直接药理抑制作用可增强自噬并延长寿命，并延长了模型生物在相对良好的健康状态下的寿命。然而，在小鼠中，雷帕霉素的作用似乎比BCAA限制作用更强，并且对性别的依赖性更低，这表明这些干预措施之间存在关键差异。对于这些差异，有几种可能的解释。例如，BCAA限制对mTOR的非依赖性作用可能抵消了这种饮食干预的某些益处，或者雷帕霉素引起的更有效的mTOR抑制作用可能对下游途径产生不同的影响。低碳水化合物生酮饮食，其蛋白质含量通常低于对照饮食，也可以增加小鼠的寿命和健康寿命[8,9]。在接受生酮饮食或饮食蛋白质限制的动物中，成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达上调，这与饮食蛋白质限制对长寿的影响有关。有趣的是，理查森等。发现初步证据表明，寿命更长的雄性小鼠终生的BCAA限制会导致FGF21上调，而寿命短的雌性小鼠则不会。 FGF21对mTOR信号传导的影响是复杂的，但是有证据表明在不同组织中都有激活和抑制作用。未来的研究应针对这两种饮食干预以及雷帕霉素对mTOR的直接抑制作用，探讨其重叠和不同的作用机制。总之，当前的研究提供了有关膳食蛋白质，尤其是BCAA增强进化上保守的长寿机制的机制基础的重要见解。一个清晰的图景显示，雌激素如何感测特定氨基酸以调节mTOR信号传导和自噬，从而在衰老过程中保留肠道干细胞的功能。尽管许多细节尚待阐明，并且mTOR的其他下游靶标可能与哺乳动物的衰老有关，但这些研究代表了向前迈出的关键一步。在过去的十年中，流行文化越来越趋向于人们应该采用延迟啮齿动物衰老的营养策略的想法。我们应该考虑限制蛋白质或BCAA作为健康生活方式的选择吗？流行病学数据支持蛋白质摄入过多与健康状况较差和死亡率增加有关的观点。但是，即使在患有慢性肾脏疾病的人中（蛋白质限制是一种受欢迎的临床干预措施），也不清楚蛋白质限制是否对死亡率产生影响12。还要注意的是，大多数人类证据表明高蛋白对健康的负面影响来自可能进食过多的人群。活动水平是动物研究中尚未解决的另一个因素。尽管是推测性的，但蛋白质或BCAA的限制对久坐不动的人与经常活动和经常运动的人产生的影响似乎大相径庭。也有其他考虑。遗传背景对于饮食限制的反应至关重要，采用相同的低热量方案可以延长某些小鼠品系的寿命，而在其他小鼠品系中则可以缩短寿命13。尽管去年发表的一项研究发现蛋白质限制对果蝇所测试的遗传背景的约四分之一有影响，但尚不清楚遗传变异如何改变饮食中蛋白质或BCAA限制对小鼠的影响14。还有证据表明，晚些时候开始的饮食限制可能会降低啮齿动物的利益，并在某些情况下导致过早死亡15。有趣的是，理查森及其同事的数据似乎暗示了这一点，他们发现，从16个月大（可能相当于人类50岁）开始对BCAA进行限制似乎导致约四分之一的女性老鼠早死。也许与此相关，年轻人的饮食蛋白质摄入与较高的全因死亡率相关，但是这种关系在65岁左右就相反，因此，较高的蛋白质摄入与较低的成年人死亡率相关16。综上所述，这些观察结果表明，尽管蛋白质和BCAA限制饮食是探索衰老基本机制的有力研究工具，但建议普通人群采用该饮食为时尚早。对于65岁以上的人或已经拥有健康积极的生活方式的人尤其如此。 点击：查看更多生物学文章 试用免费文档翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：nature

Research team demonstrates world's fastest optical neuromorphic processor研究团队展示了世界上最快的光学神经形态处理器by Swinburne University of Technology斯威本科技大学 Dr Xingyuan (Mike) Xu with the integrated optical microcomb chip, which forms the core part of the optical neuromorphic processor. Credit: Swinburne University of TechnologyXingyuan（Mike）Xu博士具有集成的光学微梳芯片，该芯片构成了光学神经形态处理器的核心部分。图片来源：斯威本科技大学An international team of researchers led by Swinburne University of Technology has demonstrated the world's fas

下一篇：别嘌呤醇疗法和HLA-B * 58：01基因型17 劳拉·迪安（MD1）建立日期：2015年9月1日；更新时间：2018年4月18日。 介绍阿巴卡韦（商品名Ziagen）用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。阿巴卡韦是一种核苷（和核苷酸）逆转录酶抑制剂（NRTI），可与其他药物联合使用，作为高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）的一部分（1）。与阿巴卡韦相关的超敏反应可能很严重，甚至可能致命。症状包括发烧，皮疹，呕吐和呼吸急促。它们通常出现在治疗的前42天内（中位发病11天）。当施用阿巴卡韦时，HLA-B * 57：01显着增加了超敏反应的风险。大约6％的白种人和2-3％的非洲裔美国人在人白细胞抗原B（HLA-B）基因中携带该等位基因。 HLA-B基因在免疫系统如何识别和响应病原体以及介导超敏反应方面起着重要作用。已发现HLA-B * 57：01与不同种族的阿巴卡韦超敏反应有关，包括白种人，西班牙裔美国人和非洲裔个人（2，3）。对于所有患者，建议根据abacavir的FDA药物标签对所有患者开始进行abacavir治疗前筛查HLA-B* 57：01等位基因（表1）。即使以前已耐受，如果HLA-B *57：01状态未知，也应在重新开始阿巴卡韦治疗之前进行筛查。阿巴卡韦在HLA-B * 5701阳性患者以及先前对阿巴卡韦过敏反应的患者中禁用。专业协会，临床药物遗传学实施协会（CPIC）和皇家荷兰药事发展协会（KNMP）的荷兰药物遗传学工作组（DPWG）的剂量指南还建议应进行HLA-B * 57：01筛查在开始使用abacavir治疗之前进行的治疗，并为患有等位基因的患者使用替代药物（表2，表3）（1、3-5）。表1. FDA（2017）阿巴卡韦的药物标签。基于HLA-B * 57：01基因型的治疗建议。警告和注意事项。 请参阅美国食品药品管理局（FDA）的2017年声明，以获取FDA的更多信息。表改编自（1）。 表2. CPIC（2014）阿巴卡韦与HLA-B基因型相关的推荐治疗用途HLA-B，人类白细胞抗原B。a2014年更新指出，2012年指南中表格中显示的建议保持不变。该表已经改编自2012年指南（3，4）。b在线补充数据中所述的评分方案（3、4）。有关CPIC的更多信息，请参阅2014年临床药物遗传学实施联盟（CPIC）的声明。表改编自（3）。表3.基于HLA-B基因型的阿巴卡韦的DPWG（2017）建议有关DPWG的更多信息，请参阅2017年荷兰皇家药学进步协会（KNMP）的荷兰药物遗传学工作组（DPWG）的建议摘要。表改编自（5）。 药物：阿巴卡韦阿巴卡韦是一种抗逆转录病毒药物，属于核苷（和核苷酸）逆转录酶抑制剂（NRTIs）的药物类别。 NRTIs，也称为核苷（或核苷酸）类似物，是可用于治疗HIV感染的第一类药物，并且一直有效。除阿巴卡韦外，NRTI还包括AZT /齐多夫定，恩曲他滨，替诺福韦和拉米夫定等药物。阿巴卡韦一直与其他药物联合使用。抗逆转录病毒药物（如阿巴卡韦）可抑制逆转录病毒（如HIV）的活性。要进行复制，逆转录病毒必须将其RNA基因组转化为DNA副本，然后将其插入宿主细胞的基因组中。阿巴卡韦可抑制病毒RNA向DNA的转化，从而阻止病毒复制。阿巴卡韦是一种前药，其抗病毒活性可通过细胞内酶将该药物磷酸化形成核苷类似物三磷酸卡波韦来促进。卡波韦尔三磷酸酯与HIV逆转录酶的天然底物竞争，并被掺入病毒DNA中。一旦掺入，核苷类似物将终止DNA链延长，从而阻止病毒DNA的进一步合成（6）。阿巴卡韦（Abacavir）在1990年代后期开始用作治疗HIV的多种疗法的一部分。但是，在美国，阿巴卡韦的使用受到严重的超敏反应的限制，这种反应发生在大约5-8％的患者中。症状发生在最初的6周内，包括一系列症状，表现为皮疹，发烧，疲劳，胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹痛）和急性呼吸道症状（例如咳嗽和呼吸困难）（7）。严重的反应中可能会发生威胁生命的皮肤疾病，史蒂文斯-约翰逊综合症和中毒性表皮坏死症。来自PREDICT-1研究的数据表明，在初次给药后3周内，有100％具有免疫学证实（阿巴卡韦贴片试验阳性）的阿巴卡韦超敏反应的个体存在。症状的中位发作为9-11天（1、7、8）。阿巴卡韦可在患有HLA-B * 57：01等位基因的人群中引发超敏反应。 HLA-B*57：01等位基因的频率因人群而异；例如，大约6％的高加索人以及2-3％的非洲裔美国人和混血美国人人口至少携带一份这种高风险HLA-B等位基因（表4）。与HLA-B * 57：01相比，与HLA-B * 57：01呈阳性反应的个体对阿巴卡韦过敏的风险增加HLA-B * 57：01阴性个体（8）。表4. CPIC（2014）基于基因型的可能HLA-B表型分配 a请参见在线补充数据，以了解不同种族/地理群体之间的基因型频率。HLA-B，人类白细胞抗原B。b* X = * 57：01以外的任何HLA-B基因型。表改编自（3）。FDA批准的阿巴卡韦标签规定，在开始用阿巴卡韦治疗之前或在重新开始用阿巴卡韦治疗之前，应筛查所有患者的HLA-B *57：01等位基因，除非患者先前已有HLA-B *57的证明：01等位基因评估。 FDA还警告，如果怀疑超敏反应，无论HLA-B * 57：01的状态如何，甚至可能进行其他诊断，都必须立即停用阿巴卡韦（1）。几项研究表明，常规的HLA-B *57：01遗传筛查可显着降低阿巴卡韦引起的超敏反应的发生，并且具有成本效益。由于不携带高危HLA变体的个体很少会出现超敏反应，因此遵守筛查指南可将经免疫学证实的阿巴卡韦超敏反应病例的发生率降低至几乎为零（9-12）。HLA基因家族HLA基因是主要组织相容性复合体（MHC）基因家族的成员，该家族包括200多个基因。根据编码蛋白的结构和功能，MHC家族可分为3个亚类：I类，II类和III类。 I类区域包含编码HLA分子HLA-A，HLA-B和HLA-C的基因。这些分子在几乎所有细胞的表面表达，并在抗原呈递中起重要作用。 HLA区域还包含多种其他基因，包括与免疫有关的基因和未知与免疫功能有关的基因。HLA I类分子的重要作用是将肽（抗原的加工片段）呈递给免疫细胞（CD8 + T细胞）。这些肽大多数来自正常细胞蛋白（“自身”）的分解。但是，如果存在外源肽片段，例如来自病原体，则CD8 + T细胞会将该肽识别为“非自身”，并会被激活释放炎性细胞因子并发起免疫反应以处置病原体（或外源性）。身体）。由于HLA分子需要呈现出如此广泛的“自身”和“非自身”肽，因此HLA基因既众多又高度多态。已鉴定出超过4,700个HLA-B等位基因（6，13）。HLA等位基因命名HLA等位基因命名包括HLA前缀，后接基因，星号和与分配的等位基因编号相对应的四（或六）位数字（14）。例如，HLA-B * 15：02：等位基因由以下组成：• HLA：HLA前缀（6号染色体上的HLA区域）• B：B基因（该区域中特定的HLA基因）• 15：等位基因组（历史上通过血清分型确定，即一组具有相同血清型的等位基因）• 02：特定的HLA等位基因（特定的蛋白质序列；通过遗传分析确定）。已将其他数字添加到术语中，以区分蛋白质氨基酸序列没有差异但遗传序列不同（即由于同义和非编码遗传变异）的等位基因。HLA基因的变异在自身免疫性疾病和感染的易感性中起重要作用。这些变化在移植手术中也很关键，如果供体和受体是HLA相容的，则观察到更好的结果。HLA变体还与B型药物不良反应的易感性有关。例如，如上所述，HLA-B变体与对阿巴卡韦的严重超敏反应有关。其他HLA-B变体与对别嘌呤醇（用于治疗痛风）以及卡马西平和苯妥英（用于治疗癫痫）的严重反应有关。珍恩：阿勒颇HLA-B * 57：01等位基因与对阿巴卡韦过敏反应的风险增加有关。跨种族的研究报告说，在经过免疫学证实的阿巴卡韦超敏反应病例中，有100％的病例发生在携带这种HLA变体的患者中（7）。但是，还涉及其他免疫因素。例如，并非每个携带高危HLA等位基因的人都会发生阿巴卡韦超敏反应-HLA-B *57：01阳性的个体中约有39％会耐受阿巴卡韦治疗（8）。细胞毒性（CD8 +）T细胞介导对阿巴卡韦的超敏反应。阿巴卡韦被认为与HLA-B * 57：01（15-18）形成非共价复合物。对于这种药物肽-HLA复合物如何激活T细胞受体，然后释放出炎性细胞因子，这标志着超敏反应的开始，已经提出了几种理论（19-23）。可能涉及一种以上的免疫机制（7）。已经显示阿巴卡韦在呈递肽的HLA区域下方占据空间。这会导致肽呈递改变（包括宿主尚未耐受的自身肽的呈递）并触发自身免疫样反应（19、24）。据认为，对阿巴卡韦的超敏反应可在个体的一生中维持。将阿巴卡韦重新引入致敏个体可能是致命的，大概是由于记忆T细胞群的快速激活所致。因此，阿巴卡韦在对阿巴卡韦有超敏反应的个体中禁用（1，25）。HLA-B * 57：01在HIV感染中也起重要作用。在患有艾滋病毒的高加索人中，HLA-B * 57：01与较低的病毒载量设定点（在艾滋病毒感染的无症状阶段在血液中检测到的病毒RNA的量）有关（26）。此外，尽管缺乏抗逆转录病毒疗法的治疗，但在一小部分尚未感染艾滋病的艾滋病毒患者中，HLA-B * 57：01的比例过高。这些人被称为“长期非进步者”（27）。HLA-B * 57：01等位基因的频率因人群而异。等位基因在泰国北部和印度人口中最为常见（高达20％）。它在欧洲人口中相对常见（6-7％），并且在非裔美国人，美国混合人口和中东人口中存在（2-3％），但不常见。 HLA-B * 57：01在南亚和非洲同质人群中并不常见，在日本人和一些非洲人群中大多不存在（2、3、28）。基因检测药物遗传学测试现在已成为HIV临床实践中的常规方法（28）。NIH的基因测试注册中心（GTR）提供了目前可用于阿巴卡韦超敏反应和HLA-B基因的基因测试的示例。HLA等位基因（例如HLA-B*57：01）的基因型结果可以是“阳性”或“阴性”。因为HLA基因以显性方式表达，所以没有中间表型。阿巴卡韦在具有“阳性”结果的患者中是矛盾的，阳性结果仅需要一份*57：01等位基因。因此，阳性结果是“杂合子”或“纯合子”，这取决于患者分别携带一个还是2个*57：01等位基因。阴性结果表明患者未携带HLA-B * 57：01等位基因。但是，阴性结果并不排除患者发生阿巴卡韦超敏反应的可能性。因此，临床医生应根据标准规范仔细监测所有患者（3）。基于基因型的治疗建议本节包含有关基于基因的剂量建议的摘录信息。本节或本评论的其他部分均未包含来自资料来源的完整建议。美国食品药品监督管理局（FDA）2017年声明硫酸阿巴卡韦发生了严重的，有时甚至是致命的超敏反应。这些超敏反应包括多器官功能衰竭和过敏反应，通常发生在硫酸阿巴卡韦治疗的前6周内（中位发病时间为9天）。尽管在治疗期间任何时间都发生过阿巴卡韦超敏反应。携带HLA-B * 57：01等位基因的患者发生阿巴卡韦超敏反应的风险较高；但是，不携带HLA-B *57：01等位基因的患者会出现超敏反应。据报道，在9项临床试验中，使用含abacavir的产品未对HLA-B * 57：01进行筛查的2670名患者中，大约206（8％）对abacavir过敏。当排除携带HLA-B * 57：01等位基因的受试者时，临床试验中怀疑的阿巴卡韦超敏反应的发生率为1％。在使用阿巴卡韦治疗的任何患者中，过敏反应的临床诊断必须仍然是临床决策的基础。由于硫酸阿巴卡韦可能引起严重，严重甚至可能致命的超敏反应：• 除非患者先前已有HLA-B * 57：01等位基因评估报告，否则在开始用abacavir片剂治疗或重新开始用abacavir片剂之前，应对所有患者进行HLA-B * 57：01等位基因筛查。• 阿巴卡韦片禁用于对阿巴卡韦有过敏反应的患者和HLA-B * 57：01阳性患者。• 在开始使用abacavir片剂之前，请查看病史，以了解是否曾接触过任何含abacavir的产品。对abacavir过敏反应后，无论HLA-B* 57：01处于何种状态，都不要重启abacavir片剂或任何其他含abacavir的产品。• 为降低威胁生命的超敏反应的风险，无论HLA-B * 57：01的状态如何，如果怀疑有超敏反应，应立即停用abacavir片剂，即使其他情况下也是如此。 1FDA标记特定的药物制剂。在此摘录中，我们已将通用名称替换为任何药品标签。 FDA可能未标记所有包含该仿制药的制剂。必要时，某些术语，基因和遗传变异可以根据命名标准进行更正。我们已给出缩写的全名，并在必要时显示在方括号中。诊断是可能的（例如，急性发作的呼吸系统疾病，例如肺炎，支气管炎，咽炎或流行性感冒；胃肠炎；或对其他药物的反应）。• 如果不能排除超敏反应，请不要重新启动abacavir片剂或任何其他含abacavir的产品，因为可能在数小时内发生更严重的症状，包括危及生命的低血压和死亡。• 如果排除超敏反应，则患者可以重新启动阿巴卡韦片。很少因过敏症状以外的原因而停止使用阿巴卡韦的患者，在重新启动阿巴卡韦治疗后数小时内也经历了危及生命的反应。因此，仅在可轻易获得医疗护理的情况下，才建议重新引入阿巴卡韦片剂或任何其他含阿巴卡韦的产品。• 每次提供新处方和补充药时，均应免除提供有关超敏反应识别信息的药物指南和警告卡。请查看位于此处的完整治疗建议：（1）。2014年临床药物遗传学实施联盟（CPIC）的声明我们同意其他观点，在开始使用含阿巴卡韦的治疗之前，应对所有未使用阿巴卡韦的个体进行HLA-B*57：01筛查（参见表2）；这与FDA，美国卫生与公共服务部和欧洲药品管理局的建议一致。在HLA-B * 57：01阳性的未使用abacavir的个体中，不建议使用abacavir，只有在基于耐药模式和治疗史的潜在获益大于风险的特殊情况下，才应考虑使用abacavir。 HLA-B * 57：01基因分型在发达国家广泛可用，并被认为是启动阿巴卡韦之前的护理标准。在临床上无法获得HLA-B *57：01基因分型的地方（例如在资源有限的环境中），一些人主张开始使用abacavir，但要对HSR的体征和症状进行适当的临床监测和患者咨询，尽管这仍由临床医生自行决定。请查看此处（3，4）的完整治疗建议。2017年荷兰皇家药学发展协会（KNMP）荷兰药物遗传学工作组（DPWG）提出的建议摘要HLA-B * 57：01阳性患者对阿巴卡韦过敏反应的风险大大增加。建议：阿巴卡韦禁止用于HLA-B * 57：01阳性患者。1建议开药者根据当前指南开出替代方法。背景信息机制：尽管对阿巴卡韦过敏反应的机制尚不完全清楚，但实验数据表明以下机制。阿巴卡韦代谢物（醛和酸）与细胞蛋白形成共价键。源自这些修饰蛋白的肽与HLA-B *5701结合，并在细胞表面被免疫细胞识别为异物，从而引发针对含有阿巴卡韦的细胞的免疫反应。有关的更多信息HLA-B * 57：01基因型：在KNMP知识库或http://www.knmp.nl/（搜索HLA）上查看有关HLA的一般背景信息。其他注意事项：如果对HLA-B57而不是HLA-B* 57：01进行了测试，则某些患者将被错误地拒绝使用阿巴卡韦治疗。这主要是在非洲人后裔患者中，其中HLA-B *57：03是最常见的HLA-B57亚型，而在白人患者中，HLA-B *57：01是最常见的HLA-B57亚型。如果有足够的替代方法，则可以正确地拒绝患者使用abacavir，这不是问题。临床后果：HLA-B * 5701阳性患者对阿巴卡韦发生超敏反应的风险大大增加（临床诊断为超敏反应的OR [比值]为7至960，经免疫学证实为超敏反应的OR [比值]为900至1945）。从阿巴卡韦治疗中排除HLA-B * 5701阳性患者后，在白人人群中，临床诊断的超敏反应减少了56-96％，而免疫学上证实的超敏反应减少了100％。停止使用阿巴卡韦后，通常会自发消失对阿巴卡韦的超敏反应，但在严重的情况下可能致命。请查看以下完整的治疗建议：（5）。 命名法选定的HLA-B等位基因的命名 对于MHC区，基因（例如HLA-B）的变异发生在基因的整个序列中，而不是单个基因座。因此，HLA-B * 57：01等位基因由其序列（GenBank：AF196183.1）而非单个编码或蛋白质变体定义。如果一个或多个SNP之间存在强烈的连锁不平衡，则这些SNP（标记SNP）的存在可用于HLA分型（29）。对于HLA-B，rs2395029等位基因（HLA复合物P5基因中的SNP）的存在可预测HLA-B * 57：01等位基因的存在99.9％（30）。药物遗传学等位基因命名：国际工作组关于检测结果报告的建议（4）。 HLA基因命名的指南可从HLA Nomenclature获得。点击查看：更多医学文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。

由 美国宾夕法尼亚州立大学脱盐膜可作为盐水的过滤器：将水推过膜，获得适用于农业，能源生产甚至饮用的清洁水。这个过程看起来很简单，但是它包含了复杂的复杂性，数十年来一直困扰着科学家们，直到现在。宾夕法尼亚州立大学，德克萨斯大学奥斯汀分校，爱荷华州立大学，陶氏化学公司和杜邦水务公司的研究人员在《科学》杂志在线（12月31日）发表了一项重要发现，以了解膜如何从水中过滤矿物中的矿物质。该文章将在明天（1月1日）发行的印刷版封面上刊登。宾夕法尼亚州立大学化学工程与材料科学与工程学教授恩里克·戈麦斯（Enrique Gomez）说：“尽管使用了许多年，但我们对水过滤膜的工作原理仍然知之甚少。” “我们发现，如何控制纳米级膜本身的密度分布对于产水性能确实非常重要。”该团队由UT奥斯汀分校土木，建筑与环境工程学系副教授Manish Kumar领导，该团队使用了多峰电子显微镜技术，该技术将原子级详细成像与揭示化学成分的技术结合在一起，以确定脱盐膜在密度和质量上不一致。研究人员绘制了三维尺寸的聚合物薄膜密度变化图，其空间分辨率约为1纳米-小于DNA链直径的一半。戈麦斯认为，这项技术进步是理解膜中密度作用的关键。戈麦斯说：“您可以亲眼看到咖啡过滤器中某些地方或多或少的密度。” “在滤膜中，它看起来很均匀，但不是纳米级，而如何控制质量分布对于水过滤性能而言确实很重要。”戈麦斯和库玛说，这令人惊讶，因为以前认为膜越厚，产水量就越少。Filmtec现在是制造许多脱盐产品的杜邦水解决方案的一部分，与研究人员合作并资助了该项目，因为他们的内部科学家发现更厚的膜实际上被证明具有更高的渗透性。研究人员发现，厚度与避免高密度纳米级区域或“死区”无关紧要。从某种意义上说，要使水的产量最大化，整个膜上更一致的密度比厚度更重要。研究人员表示，这种理解可以使膜效率提高30％到40％，从而以更少的能量过滤更多的水-这可能是当前脱盐工艺节省成本的更新。Kumar说：“反渗透膜被广泛用于清洁水，但是我们对它们的了解还很多。” “我们不能真正说出水是如何流过它们的，所以过去40年中的所有改进基本上都是在黑暗中完成的。”反渗透膜通过在一侧施加压力来工作。矿物质留在那里，而水却流过。研究人员说，虽然比非膜脱盐工艺更有效，但仍需要大量能量，但是提高膜的效率可以减轻这种负担。戈麦斯说：“淡水管理正在成为世界范围内的关键挑战。” “干旱，干旱-随着恶劣天气的加剧，预计这个问题将变得更加严重。拥有洁净水至关重要，尤其是在资源贫乏地区。”该小组继续研究膜的结构以及脱盐过程中涉及的化学反应。他们还在研究如何为特定材料开发最佳的膜，例如可持续而坚韧的膜，以防止细菌生长。戈麦斯说：“我们正在继续用更多高性能材料推动技术发展，以阐明有效过滤的关键因素。” 点击查看更多文章点击免费使用文档翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来来源于：medicalXpress

由 布里格姆妇女医院 在过去的几十年中，研究人员已经确定了导致神经退行性疾病的生物途径，并开发了有针对性的分子药物来靶向它们。但是，将这些发现转化为临床认可的治疗方法的速度却要慢得多，部分原因是科学家在将治疗剂穿过血脑屏障（BBB）进入大脑时面临挑战。为了促进治疗剂向大脑的成功递送，百翰姆妇女医院和波士顿儿童医院的生物工程人员，医师和合作者团队创建了一个纳米颗粒平台，该平台可以帮助在身体受到损伤或感染的小鼠中有效地治疗胶囊剂。完整的BBB。在创伤性脑损伤（TBI）的小鼠模型中，他们观察到，这种传递系统在大脑中的蓄积量是传统传递方法的三倍，并且在治疗上也很有效，这可能为治疗多种神经系统疾病开辟了可能性。研究结果发表在科学进展。 TBI后将治疗剂送入大脑的先前开发的方法依赖于BBB被暂时破坏时头部受到身体伤害后的短时间窗口。然而，在BBB修复后的几周内，医生缺乏有效药物递送的工具。 布里格姆麻醉，围手术和疼痛医学系纳米医学中心的副生物工程师，通讯作者尼丁·乔希（Nitin Joshi）博士说：“要通过BBB输送大分子和小分子治疗剂是非常困难的。” “我们的解决方案是将治疗剂封装到生物相容性纳米粒子中，该纳米粒子具有经过精确设计的表面特性，能够独立于BBB的状态将其有效地转运到大脑中。” 该技术可使医生治疗与TBI相关的继发性损伤，这种损伤可导致阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和其他神经退行性疾病，一旦BBB治愈，这种疾病将在随后的几个月和几年内发展。 布里格姆麻醉，围手术和疼痛科的共同资深作者杰夫·卡普博士说：“在没有炎症的情况下，能够在整个血脑屏障上输送药物一直是一个圣杯。”药物。“我们从根本上简单的方法适用于需要将治疗剂输送到大脑的许多神经系统疾病。” 波士顿儿童医院急诊医学科的Rebekah Mannix博士，该研究的共同资深作者，该研究的共同资深作者进一步强调，BBB抑制了多种治疗药物向中枢神经系统（CNS）的传递。急慢性疾病。她说：“为该出版物开发的技术可能允许递送多种多样的药物，包括抗生素，抗肿瘤药和神经肽。” “这可能是改变中枢神经系统疾病的游戏规则。” 这项研究中使用的治疗药物是设计用于抑制tau蛋白表达的小分子干扰RNA（siRNA）分子，据信它在神经退行性病变中起关键作用。聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）是一种可生物降解的生物相容性聚合物，用于美国食品和药物管理局批准的几种现有产品中，被用作纳米颗粒的基础材料。研究人员系统地设计和研究了纳米粒子的表面特性，以最大程度地使它们穿透健康小鼠中完整无损的BBB。这导致鉴定出独特的纳米颗粒设计，该设计可使囊封的siRNA跨完整BBB的转运最大化，并显着改善脑细胞的摄取。 在通过新型递送系统接受抗tau siRNA的TBI小鼠中，观察到tau表达降低了50％，而与将制剂注入破坏的BBB的临时窗口内或外无关。相反，tau在通过常规递送系统接受siRNA的小鼠中未受影响。 “除了展示这种新型平台将药物输送到大脑中的实用性之外，该报告还首次确定可以利用表面化学和涂层密度的系统调节来调节纳米颗粒穿过具有紧密连接的生物屏障的渗透，麻醉，围手术和止痛科的第一作者文莉博士说。 除了靶向tau之外，研究人员还在进行研究，以使用新型投放平台攻击替代目标。 Karp说：“对于临床翻译，我们希望超越tau来验证我们的系统是否适合其他目标。” “我们使用TBI模型来探索和开发这项技术，但是基本上任何研究神经系统疾病的人都可能会从这项工作中受益。我们的工作当然已经完成，但是我认为这为我们朝着多个治疗目标的发展提供了巨大动力。并有能力进行人工测试。” 点击查看更多医学文章 点击免费使用文档翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来来源于：medicalXpress

由 大阪大学 周期性扭曲分子线的概念和化学结构。学分：大阪大学大阪大学的研究人员合成了只有一分子厚的双绞分子线，与以前的设备相比，这种双分子线可以以较小的电阻导电。这项工作可能导致碳基电子设备需要更少的有毒材料或苛刻的处理方法。有机导体是一种可以激发电能的碳基材料，是一项令人兴奋的新技术。与传统的硅电子产品相比，有机导体可以更容易地合成，甚至可以制成分子线。但是，这些结构的电导率降低，这阻止了它们在消费类设备中使用。现在，来自大阪大学科学技术产业研究所和工程科学研究生院的研究人员团队开发了一种由低聚噻吩分子制成的新型分子线，该分子具有周期性的扭曲，可以以较小的电阻传递电流。分子线由具有交替的单键和双键的几纳米级长分子组成。轨道是电子可以在原子或分子周围占据的状态，可以在空间中定位或扩展。在这种情况下，单个原子的pi轨道重叠形成电子可以在其间跳跃的大“岛”。由于电子可以在能量接近的能级之间最有效地跳跃，因此聚合物链的波动会产生能量垒。第一作者Yutaka Ie说：“如果可以通过抑制这种波动来改善电荷迁移率，那么可以改善电荷迁移率，从而改善分子线的整体导电性。”π轨道的重叠对分子的旋转非常敏感。在同一平面上排列的分子的相邻片段形成一个大的跳跃位点。通过有意地在链上增加扭曲，该分子被分解成纳米级的位，但是由于它们的能量接近，因此电子可以在它们之间轻松跳动。这是通过在每延伸6或8个低聚噻吩单元之后插入一个3,3'-二己基-2,2'-联噻吩单元来实现的。研究小组发现，总的来说，创建能量更接近的较小岛可以使电导率最大化。他们还测量了温度如何影响电导率，并表明温度确实是基于电子跳跃。高级作者多田芳一（Yoshikazu Tada）说：“我们的工作适用于单分子线以及一般的有机电子产品。” 这项研究可能会导致电导率的改善，从而使纳米线可以集成到各种电子设备中，例如平板电脑或计算机。 点击查看：更多物理学文章 其他分类文章 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。

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