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2021-07-23 16:53:58
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慢性肾脏病中肝细胞癌的最新进展
通过 ：法布里齐奥·法布里齐 ;罗伯塔·塞鲁蒂 1;卡罗·M·阿尔菲里;埃兹奎尔·里德鲁约。 1. 肾脏科、透析和移植科，Ca' Granda IRCCS 基金会和 Maggiore Policlinico 医院，20122 意大利米兰 2. 米兰大学临床科学与社区健康系，20122 意大利米兰 3. 医学部肝病科，Centro de Educación Médica e Investigaciones Clínicas Norberto Quirno “CEMIC”，Ciudad Autónoma de Buenos Aires C1425ASG，阿根廷 4. 阿根廷布宜诺斯艾利斯省 B1629AHJ，皮拉尔南大学医院肝病学和肝脏移植科 5. 拉丁美洲肝脏研究、教育和意识网络 (LALREAN) Pilar，布宜诺斯艾利斯省 B1629AHJ，阿根廷 *通讯作者。 简单总结： 慢性肾病是全球主要的公共卫生问题，与普通人群相比，慢性肾病患者患肝细胞癌的风险似乎更高。非酒精性脂肪肝是一种肝脏疾病，范围从简单的脂肪浸润到晚期纤维化加炎症;它分别在发展肝相关和肝外相关疾病(包括 HCC 和 CKD)中发挥作用。大约 90% 的 HCC 与已知的潜在病因有关;病毒性肝炎是众所周知的 HCC 病因，尤其是在 CKD人群中。 HBV 和 HCV 的抗病毒治疗在CKD 患者的 HCC 管理中很重要。 CKD 患者 HCC 的治疗包括肝移植(在选定的患者中)、局部方法(手术或介入放射学)和酪氨酸激酶抑制剂(晚期 HCC)。 摘要： 慢性肾病是全球主要的公共卫生问题，与普通人群相比，长期透析和肾移植患者患癌症(包括 HCC)的风险更高。根据一项对 831,804名长期透析患者的国际研究，欧洲和美国队列的肝癌标准化发病率分别为 1.2(95% CI，1.0-1.4)和 1.5(95% CI，1.3-1.7) .透析人群中 HCC 的重要预测因子似乎是嗜肝病毒(HBV 和 HCV)和肝硬化。长期透析的 HCC 患者的 1、3 和 5 年生存率低于 HCC 和完整肾脏的患者。 NAFLD 是一种代谢性疾病，在世界范围内日益流行，最近的证据表明，它是肝脏相关疾病和肝外相关疾病(分别包括 HCC 和 CKD)的重要原因。一些纵向研究表明，慢性乙型肝炎患者随着年龄的增长而出现合并症(如 HCC 和 CKD)的频率随着时间的推移而增加;建议尽早将这些患者与适当的护理联系起来。HBV 和 HCV 的抗病毒治疗在 CKD 中的HCC 管理中起着关键作用，一些 DAA 组合(elbasvir/grazoprevir、glecaprevir/pibrentasvir、基于 sofosbuvir 的方案)现在可用于HCV 阳性患者和晚期慢性肾病。 HCC 的介入治疗包括肝切除术。对于不适合手术的 CKD 患者的 HCC，已建议使用一些消融技术。对于因合并症而不适合进行肝脏手术的HCC 患者，已提议进行经导管动脉化疗栓塞术。慢性肝病和/或肝硬化患者早期HCC 的金标准仍然是肝移植。 关键词：慢性肾脏病;肝细胞癌;乙型肝炎病毒;丙型肝炎病毒;肝移植 一、简介 确凿的证据表明肾移植后患癌症的风险增加;相反，接受透析的患者患癌症的风险更具争议性。大多数数据表明，由于免疫反应异常、营养变化、既往免疫抑制剂治疗和慢性感染频率增加等多种原因，维持透析患者的恶性肿瘤风险仍然增加。事实上，血液透析环境支持血液传播感染的获得，如嗜肝病毒，这可能导致慢性肝病和肝癌的发展。 肝细胞癌是最常见的原发性肝癌，大约 90% 的 HCC 与明确的病因(即病毒性肝炎、酒精摄入或黄曲霉毒素暴露)有关。慢性肾病已被公认为全球主要的公共卫生问题(表 1); CKD 的全球患病率为 13.4%(95% CI，11.7-15.1%)，需要肾脏替代治疗的终末期肾病患者人数估计在 4902 至 708.3 万之间 [1,2]。 HCC 和 CKD 之间的关系已被多位作者研究过，并且 HCC 和 CKD 患者的结果存在争议，尽管两者都可能在不同国家流行。 当前叙述性审查的目的是总结有关 CKD 患者 HCC 流行病学和管理的最新进展。 2. 透析人群与对照人群中癌症的流行病学 在过去十年中积累了一些关于 CKD 患者 HCC 的流行病学和危险因素的数据。韩国全国性研究(韩国国民健康保险数据库)提供了新信息，其中包括 48,315 名透析患者和48,315 名对照(通过倾向评分匹配选择)[3]。透析人群的总体癌症风险高于对照组(调整后的 HR = 1.71;95% CI，1.62–1.81)。与一般人群相比，肾癌(IRR = 6.75;95% CI，4.85-9.6，p < 0.001)，其次是上尿路癌(IRR = 4.0;95% CI，2.23-7.54，p < 0.001)和皮肤癌(IRR = 3.38;95% CI，2.35–4.93，p < 0.001)在透析患者中更为常见。透析人群中肝癌/胆道癌的发生率更高(IRR =1.61，95%CI，1.41–1.84，p < 0.0001)。 一项合作研究汇集了 831,804 名接受过欧洲、美国、澳大利亚和新西兰的终末期肾病定期透析 (1980-1994)[4] 已经发表。评估了各自背景人群中癌症的频率。研究人员观察到，在平均2.5 年的随访期间，831,804 名患者中有 25,044 名患癌症，而预期的人数为 21,185 名，SIR 为 1.18(95% CI，1.17-1.20)。在欧洲和美国队列中，ESRD 的肝癌发生率高于对照组，SIR =1.2; 95% CI, 1.0–1.4 和 SIR = 1.5, 95% CI, 1.3–1.7。在来自澳大利亚和新西兰的队列中，肝癌的 SIR 为 1.5 (0.5-4.6)。 1997-2008 年期间 [5]，对从国家健康保险研究数据库 (NHIRD) 检索到的 92,348 名慢性透析患者的调查提供了关于该主题的另一条证据。一般人群的背景癌症发病率是根据卫生部提供的癌症登记处计算的。慢性透析患者总体癌症的 SIR 高于一般人群(SIR = 1.4，95% CI，1.3-1.4)。肝癌的 SIR 为 1.4(95% CI，1.2-1.5)，表明肝癌比健康人更常见 [5]。 一项针对 28,855 名终末期肾病患者(澳大利亚和新西兰透析和移植登记处，ANZDATA)的基于人群的队列研究已经解决了与透析相关的癌症风险; 24,926 名患者(14,144 名男性)接受了透析，平均随访时间为2.7 2.5 年。 1.35(95% CI, 1.27–1.45) 的 SIR 大于透析前(p = 0.02) [6]。 根据台湾国民健康保险局的理赔数据，该研究招募了 38,714 名 ESRD 患者，并采用随机选择并匹配某些背景和临床参数的 100 万个人数据库作为对照组(n = 38,714)[7]。 ESRD 患者和对照组之间 HCC 的发生率没有差异，2.03/1000 人年对比 2.10/1000 人年，RR(比率)= 0.947(95% CI，0.792–1.132，NS)。在按年龄和性别分层并校正年龄、性别、DM、动脉高血压、心力衰竭和痛风后，发现 ESRD和非ESRD 患者 HCC的发生率没有差异。研究人员得出的结论是，在对肝炎和肝硬化进行匹配后，终末期肾病患者的HCC发生率并没有增加。 3. 透析人群HCC 的危险因素 Henderson 及其同事评估了慢性 HCV 透析患者中 HCC 的预测因素 [8]。使用 ICD-9 代码从 USRDS(美国肾脏数据库系统)中提取数据。在32,806 名 HCV感染患者中，262 名患有 HCC。研究期间透析样本中 HCC 的发生率为 0.8%。作者发现 HCC 在肝硬化患者中更为常见(OR= 11.7，95%CI，8.89-15.5)。 HBV、药物滥用和HIV 在这部分患者中的作用仍不清楚。相关矩阵揭示了肝硬化和酗酒之间的显着关系(r = 0.35，p < 0.001)。该研究证实了肝硬化与 HCC 之间的关联，肝硬化通过多种机制增加了 HCC 的风险。 透析患者 HCC 的另一个重要危险因素仍然是乙型肝炎。正如在 HBV 流行区台湾进行的一项回顾性调查所表明的那样。 Tung 及其同事发现 13 名患者在 1991年至 1997 年期间接受定期血液透析并被诊断为 HCC。有 6 名患者患有 HBV 相关的 HCC，7 名患者患有 HCV 相关的 HCC。研究人员没有发现两组在转氨酶水平、胆红素、甲胎蛋白和平均透析时间方面存在差异(29.7±22.1 个月对 87.9±79.9 个月，NS)[9]。 Yu 及其同事在一组肾移植受者中已经注意到病毒性肝炎状态在 HCC 发展中的作用 [10]。肾移植患者是从 2000 年至 2009 年期间国家健康保险研究数据库(NHIRD) 的灾难性疾病登记处确定的 [10]。分别感染 HBV、HCV 和同时感染 HBV 和 HCV 的肾移植受者表现出更大的风险比(aHR = 9.84，95%CI，4.6-21;aHR = 4.4，95% CI，1.8-10.5; aHR = 4.63, 95% CI, 1.06–20.2) 的 HCC 与既没有 HBV 也没有感染HCV 的人相比。 aHRs 调整了几个背景和临床参数。 4. HCC 的存活率：CKD 与完整肾脏 患有 HCC 的慢性肾病患者的存活率仍然是一个活跃的研究领域。肝细胞癌是最常见的原发性肝癌，目前被认为是全球癌症死亡的第四大原因，每年造成近 700,000 人死亡[11]。一些关于 CKD 患者 HCC 结局的数据已经发表 [12,13]。 Lee 及其同事 [13] 进行了一项回顾性观察研究;在台湾北部; 2000 年至 2002年间，有 440名患者转诊接受 HCC治疗，并根据其 CKD 分期进行分类。在多变量分析(Cox回归模型)中，CKD 分期(OR，1.98，95% CI，1.01-3.9，p = 0.046)，肝硬化分期(OR，3.57，95% CI，1.59-8.0，p =0.002)和血清白蛋白浓度(OR，0.657，95% CI，0.49–0.87，p = 0.005)是死亡的独立预测因子。 4 期和 5 期 CKD 患者的累积生存率低于 1 期和2 期CKD患者(对数秩检验，χ2 = 11.76，p =0.003)。 另一项来自台湾的调查纳入了 1298 名 HCC 患者，其中 172 名(13.2%)正在接受定期血液透析(血清肌酐，8.4±2.7 mg/dL)和 1126(血清肌酐，0.9±0.2 mg/dL)没有 [14]。血液透析组的血清碱性磷酸酶水平高于非血液透析组，162.8141.1 与 124.6 102.5 u/L，p< 0.001。 Kaplan-Meier 分析表明，接受常规血液透析的 HCC患者的累积生存率较低(p = 0.004)。接受血液透析的 HCC 患者的 1、3 和 5 年生存率分别为 78%、67.9% 和 54.4%，而未接受血液透析的患者分别为 88.3%、74.5% 和 64.8%。根据多变量 Cox 回归模型，血液透析 (p = 0.001)、高龄(p < 0.001) 和晚期肿瘤分期 (p < 0.001) 是死亡率的独立预测因素。接受血液透析的 HCC 患者的死亡风险比未接受 HD 的 HCC 患者高 2.036。 Lee 及其同事 [15] 进行了回顾性分析，共检索到 2502 名 HCC 患者，其中包括 30 名透析患者和 90 名对照患者(年龄、性别和治疗匹配)。未发现透析、非透析患者 (p = 0.684) 和匹配对照 (p = 0.373) 之间的生存率差异。 2002 年至2016 年间，台北总医院收治了 3690 名新诊断的HCC 患者 [11]。1000 名患者患有肾功能不全(血清肌酐、2.0 1.9 毫克/分升)和 2690(血清肌酐，0.9 0.2 毫克/分升)没有它。在平均 37 个月的随访期内，肾功能不全患者的生存率低于非肾功能不全患者，肾功能不全患者的 1 年和 3 年生存率分别为 60% 和 39% vs. 69 % 和 50% 分别在没有 RI 的情况下 (p < 0.001)。多变量生存分析显示年龄大于 65岁(HR，1.160，p < 0.001)，男性(HR，1.207，p< 0.001)，eGFR<60 mL/min/1.73m2(HR，1.234，p < 0.001) 、多发性肿瘤(HR，1.136，p =0.003)和血管侵犯(HR，2.486p< 0.001)等与生存率下降显着相关。 Toyoda 及其同事 [16] 对 108名接受透析的患者(在 1998 年至 2015 年间被诊断为患有单纯性、非复发性 HCC)进行了一项调查，这些患者与在大垣市立医院随访的 526 名未经透析的单纯性 HCC 对照者进行了比较。根据多变量分析，与 HCC 人群生存相关的因素是年龄 (HR, 1.02, 95% CI1.01–1.03, p = 0.0041)、血清白蛋白 (HR, 0.46, 95% CI,0.37–0.58,p< 0.0001)、血清胆红素 (HR,1.4,95%CI, 1.21–1.61,p< 0.0001)和透析(HR，1.66，95% CI，1.21–2.24，p =0.002)。透析患者的1年、3年和5年生存率分别为79.5%、56.3%和38.3%，低于非透析对照组。分别为 87.6%、66.5% 和52.7%(p =0.0026)。结果在倾向评分匹配后得到证实(p =0.0014)。作者的结论是，与在肝脏中心监测期间诊断出 HCC 的非透析对照相比，透析患者的 HCC 诊断更先进。透析人群确诊后生存率降低。 在 Hwang 及其同事的调查中 [7]，应用 Cox 比例风险方法来评估与HCC 患者(n = 493 例;终末期肾病(n = 214)和非终末期肾病(n = 279))。进行多变量分析并根据年龄、性别、糖尿病、高血压、痛风和充血性心力衰竭进行调整。与 HCC 患者的长期死亡率独立且显着相关的危险因素是糖尿病 (aHR, 1.55, 95% CI,1.13–2, 11, p = 0.005) 和终末期肾病病(AHR，1.61，95%CI，1.19-2.189，P = 0.002)。 在台湾进行了一项基于人群的大型前瞻性队列研究[17]。总共招募了123,717 名成人(5150 人患有不依赖透析的CKD，118,567 名患者肾功能正常)。患者的中位随访时间为 7.06 年; 2710 人死亡。 CKD 患者的总体癌症死亡率风险较高，调整后的 HR 为 1.20(95% CI，1.02 至 1.42)。 CKD 与肝癌引起的死亡率显着相关，aHR，1.74(95% CI，1.24 至 2.44)。随着肾功能损害的严重程度，肝癌、肾癌和泌尿道癌的死亡人数逐渐增加。这是第一项报告尚未透析的 CKD患者肝癌死亡风险更高的大型研究。 5. 慢性HB患者的HCC 和 CKD：2000-2015年的经验 根据最近的纵向研究 [18-20]，慢性乙型肝炎患者的人口正在老龄化，一些肝脏 (HCC)和非肝脏 (CKD) 并发症的频率随着时间的推移而增加。最近发表了一项大型多中心回顾性观察性研究，该研究招募了加利福尼亚北部的连续 CHB 患者 [18]。从大学医疗中心和几个社区初级保健诊所共检索到 2734 名成年美国 CHB 患者。回顾并确认了 2734 名成年(>18 岁)慢性乙型肝炎(HBsAg 或 HBV DNA 阳性)患者的个人医疗记录。平均年龄持续增加(2000-2005 年期间为 43 13.4 岁至 49.1 14.4，p < 0.001);作者发现男性和女性以及接受治疗和未接受治疗的患者的各种肝脏和非肝脏合并症随着时间的推移呈上升趋势。 2000 年至 2015 年间慢性乙型肝炎患者的 HCC比例显着增加，分别为 4.9%(2000-2005)、4.8%(2005-2010)和 9.1%(2011-2015)(X2 检验)p< 0.001)。在这项研究中，男性比女性患有更晚期的肝病(如 HCC)。 CHB患者慢性肾脏病的比例在2000 年至 2015 年间显着增加，分别为4.41%(2000-2005)、9.7%(2005-2010)和19.7%(2011.2015)，(X2检验 p<0.001)。结论是，在过去的 15年中，越来越多的慢性乙型肝炎患者在没有事先治疗的情况下出现晚期肝病(包括 HCC)或慢性肾病。延迟转诊到亚专科或大学诊所，而且与社区初级保健水平的护理联系也存在延迟。需要额外的努力来更早地诊断出 HBV，并将这些患者与适当的护理联系起来。 　　 一些研究者评估了慢性乙型肝炎首次诊断前后 6 个月连续覆盖的慢性乙型肝炎患者非肝脏合并症的患病率和发病率;这些患者与没有慢性乙型肝炎的个体相匹配 [19]。研究人群包括由保险索赔数据库确定的 44,026 名 CHB 病例和 121,568 名匹配的对照。平均年龄随着时间的推移而增加：从 48.1 11.9 岁(2006 年)增加到 51.8 12.4 岁 (2015) 用于商业/医疗保险 (p < 0.001)。医疗补助的平均年龄范围从 44.1 11.1 岁(2006 年)到 50.2 10.2岁(2015 年)(p < 0.001)。商业/医疗保险CHB 患者 CKD 患病率(2006 年)为 36.1/1000，对照组为 10.2/11,000，2015 年分别上升至 97.6% 和 38.8%。 CKD 的最强预测因子是 DM(HR，2.47 95% CI，2.32;2.62)、动脉高血压(HR，3.29，95% CI，3.09;3.63)和心血管疾病(HR，2.61;2.44;2.78)(均为p < 0.0001)。作者要带回家的信息是，我们需要将 CHB 患者与处于更健康状态的年轻患者联系起来。 6. HCC、NAFLD和慢性肾脏病 非酒精性脂肪肝是一种发病机制复杂、临床表现多样的全身性疾病。 NAFLD 已被认为是导致晚期纤维化、肝硬化、肝功能衰竭和 HCC 的主要原因。最近，NAFLD 与肝外表现有关，如糖尿病、心血管和慢性肾脏疾病。据计算，目前美国约有20% 的HCC 病例与 NAFLD相关。 NAFLD 患者发生 HCC 的风险因代谢综合征、种族和肝铁质沉着症等各种危险因素而增加。NASH 相关肝硬化患者 HCC 的累积发病率很高，从 7 年的 2.4% 到 3 年的 12.8%。在一部分 NASH 患者中，HCC 可以在没有肝硬化的情况下重新发展。NAFLD 中肝病进展的过程尚不清楚，其中一部分患者表现为进行性肝病，导致 NASH、肝硬化和 HCC(图 1)。许多研究人员认为 NAFLD 有望成为最常见的需要肝脏或肝肾移植的慢性肝病 [21-23]。 图 1. NAFLD、肝损伤进展和肝外并发症。 根据一项对临床观察性研究(n = 33，63,902 名独特患者)进行荟萃分析的系统评价，NAFLD 与流行(OR, 2.12, 95% CI, 1.69–2.66) 和事件 (HR, 1.79 (95% CI, 1.65–1.95) CKD [24]。在活检证实的非肝硬化 NAFLD 患者中，与无晚期纤维化(F0-F2)相比，晚期纤维化患者(F3)患 CKD 风险的汇总估计值更高(n = 8 报告，n = 969 名独特患者)(OR 5.2，95% CI，3.14–8.61)。在活检证实的非肝硬化 NAFLD 患者中，晚期纤维化患者发生 CKD 风险的总体估计高于非晚期纤维化患者(n = 6 报告，n = 429 研究)，HR，3.29(95% CI , 2.3–4.71)。结论是，这种关联发生在横断面和纵向研究中，并且在考虑了各种混杂因素之后。此外，该关联存在于 NAFLD 诊断的各种标准(组织学、影像学和生化测试)中。 最近的一项更新的荟萃分析报告说，NAFLD与 CKD >3 的风险增加40%相关，HR，1.37(95% CI，1.2-1.63)(中位随访，5.2年)[25]。 7. 慢性肾脏病 (HCV) 中 HCC 的抗病毒治疗 HCV 的治疗在CKD 患者的 HCC管理中起着至关重要的作用，因为慢性 HCV 感染是透析人群和肾移植后HCC 的重要原因。直到几年前，护理标准是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林 24 或 48 周。这种组合的治愈率有限(50-60%)并且患者耐受性差。与具有完整肾脏的个体相比，基于 IFN 的治疗在 CKD患者中的疗效和耐受性要低得多[26]。 对 HCV 基因组和蛋白质的了解使得开发直接作用抗病毒剂 (DAA) 成为可能，DAA是靶向病毒的特定非结构蛋白的分子，以中断病毒复制和 HCV 感染。基于 DAA 的 HCV 疗法于 2011 年首次面世，现在包括许多全口服、无干扰素和无利巴韦林的方案，具有很高的疗效 (>95%) 和令人满意的安全性 [27]。存在四类 DAA，它们由其作用机制和治疗靶点定义。直接作用抗病毒药物的出现极大地改变了 HCV 的治疗，不仅在普通人群中，而且在“特殊人群”(包括 CKD 人群)中。目前已推荐几种 DAA 组合用于 CKD 患者的 HCV 抗病毒治疗。如表 2 所列，已推荐 elbasvir/grazoprevir、glecaprevir/pibrentasvir 和含索非布韦的方案用于治疗 CKD1-5期患者，无需调整剂量。 表 2. 用于治疗 CKD 中HCV 相关肝病的DAA(根据 AASLD/IDSA 指南)。 C-SURFER 试验[28,29]评估了elbasvir (50 mg)/grazoprevir(100 mg)与安慰剂在 HCV 基因型 1 和CKD 4/5 期患者中的疗效和安全性。在最初的研究中，符合条件的患者被随机分配接受立即治疗或延期治疗;随机接受延期治疗的患者后来接受了 elbasvir/grazoprevir 治疗。 Elbasvir 和 grazoprevir 在肝脏代谢，肾脏清除率极低。根据 C-SURFER 试验数据，推荐每日固定剂量 elbasvir/grazoprevir 用于治疗 4/5 期慢性肾病患者的基因1 和4 型 HCV。 　　 EXPEDITION-4 是一项开放标签研究，招募未经治疗和有经验的 CKD 4/5 期患者;维持透析的患者也包括在内。治疗具有基因型 1、2、3、4、5 和 6的 HCV 感染个体;有经验的患者以前接受过基于 IFN 的抗病毒治疗(常规或聚乙二醇化干扰素 +/ 利巴韦林)或基于 SOF 的治疗(索非布韦加利巴韦林 +/ 聚乙二醇化干扰素)[30]。 EXPEDITION-4 试验强调了 glecaprevir(300 毫克)/pibrentasvir(120 毫克)每日固定剂量组合在 CKD 人群(包括4-5 期 CKD 阶段)中抗病毒治疗 HCV 的有效性和安全性。 点击查看： 剩余医学文献中文内容 使用文献翻译功能（全文翻译） 使用图片翻译功能（ctrl+v 即翻译） 文献翻译免费?福昕翻译为论文助力 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：mdpi
2021-07-20 11:49:56
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论文难?免费论文翻译、论文查重教程
　　又是一年论文季，不知道有多少小伙伴挣扎在查重率这件事上，大家都知道论文比较重要的无非就是阅读文献和论文查重检测了，今天给大家分享免费翻译免费查重教程，希望给正在忙于编写论文的你们减少些负担，快递高效的完成论文编写。 这是一篇废话不多说的论文教程，请耐心看完! 　　一、免费论文翻译 　　使用工具:福昕翻译(https://fanyi.pdf365.cn/doc) 　　使用步骤1：打开福昕翻译—点击文档翻译—上传文档—开始翻译 　　文档上传后会需要选择一下翻译需求和翻译语言，确认后点击【开始翻译】，文档将快速被翻译成需要的语种。 　　步骤2：查看译文 　　查看一：翻译成功后右侧会有一个【阅读】按钮，点击就可以在线查看译文了，还可以操作下载保存原文排版的译文;查看二，点击页面右上侧的【我的翻译】历史的翻译件都可以操作查看和下载译文。(下图在线查看译文截图) 　　 　　二、免费论文查重 　　使用工具:福昕论文助手(https://paper.pdf365.cn/) 　　使用步骤：点击首页的【免费查重】按钮和导航栏的【提交论文】都可以直接上传文件使用论文查重检测功能，网站上有演示报告和常见问题详解，操作简单。 　　 　　提交检测后，可以去放松后，之后点击右侧【报告文献】，就可以查看检测结果，之后可以操作机器人降重，改重及操作下载，这里需要注意(敲黑板!)为了保证大家的论文安全，系统仅保留10天以内的检测报告，所以检测完后尽快下载检测报告。 　　写论问的痛，大家都经历过，还好现在有越来越多的互联网工具帮助我们减轻一些负担高效率的完成论文，希望大家可以合理谨用互联网工具，毕竟网络上也不缺乏各种骗局和坑，今天的教程就分享到这啦，希望每个学子都能顺利通过论文测试!
2021-04-25 19:23:15
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论文翻译怎么翻译精确？文档翻译超全教程
又到论文季，在编写论文的整个过程中，致谢部分大概是大家最愿意写的部分了吧？ 今天我们来讨论一下论文翻译怎么翻译精确吧，啰嗦话不说此篇为纯教程内容。 首先打开福昕翻译官网，然后选择文档翻译功能，将需要翻译的文档上传，上传后选择翻译需求。分为免费翻译、“高保真”翻译、专业论文翻译，具体翻译功能可按照自己的需求选择。 1. 免费版翻译： 选择免费版翻译后，确认下翻译语言，点击【开始翻译】，免费翻译文档，在线译阅读译文（下图），阅读后也支持操作下载译文。 2.“高保真”翻译： 一样操作，选择“高保真”后，确认下翻译语言，点击【开始翻译】，翻译后的文档可以保留原文样式和排版，如果你是福昕翻译的会员，恭喜你因为他们10页以内翻译免费，而且如果是200页文档只按100页文档计算超高性价比，高保真译文下载对比图如下。 3.专业论文翻译： 分为专业版文档翻译和人工翻译，区别在于前者为人工议员排版后者为全人工译文翻译排版，所以专业度和价格就很明显了,但是两者对比同行业同类翻译的价格相比还算是性价比较高的了。 1）专业版文档翻译：福昕翻译—文档翻译—上传文档—选择“专业版”—开始翻译 ps:适用于论文、说明书、报告等，对排版高要求的文档翻译，支付扫描件，30分钟内出稿。 2）人工翻译：福昕翻译—人工翻译—上传文件—提交订单—支付/翻译—通知下载。 ps：30天内，无限次免费修改译稿到满意为止；比线下消费更省钱：按质按价，透明公开，有保障；3年以上专业议员+审效+质量定稿。
2021-04-01 19:32:29
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文献翻译难？怎么使用靠谱翻译软件？
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2021-03-05 18:45:27
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咖啡中的成分对人体胃肠道和脑肠轴的影响（中）
2.2.2.咖啡因对于特定的化合物，例如咖啡因，其浓度（如前所述）根据咖啡品牌和制备方法的不同而有很大变化，这使得很难以人群为基础评估咖啡因的摄入量[41]。咖啡因在胃和小肠中迅速吸收，并已提出通过改变诸如2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑基（4,5-b）吡啶（PhIP）等致癌物的代谢来降低癌症风险。在大鼠中显示。 PhIP是一种胺，人类从熟肉和鱼中强烈暴露于该胺中，因此，它与CRC有关。关于这一点，已经证明咖啡可以增加参与PhIP解毒的酶的表达，例如谷胱甘肽S-转移酶（GST）[111]。结果，咖啡因减少了PhIP引起的结肠畸形隐窝灶（ACF）肿瘤前病变的数量[112]。有趣的是，一项针对人类健康志愿者的研究表明，通过过滤谷胱甘肽浓度，未过滤的咖啡引起了大肠黏膜的解毒能力和抗诱变特性的增加[113]。然而，重要的是要注意，当PhIP的致癌作用与高脂饮食结合时，细胞增殖增加，而咖啡因却无法阻止它，这是解释流行病学研究时要考虑的因素[114]。同样，在由N-甲基-N-硝基-N-亚硝基胍（MNNG）诱导的大鼠CRC模型中，咖啡以不依赖咖啡因的方式减少了发育不良的隐窝的发生，尽管脱咖啡因的咖啡和咖啡因均降低了炎症压力， DNA损伤[115]。相反，先前对MNNG和NaCl诱导的大鼠胃癌发生模型的研究表明，咖啡因治疗可抑制腺体胃粘膜脂质过氧化，从而减少胃肿瘤[116]。咖啡因剂量，给药方式和肿瘤诱导方法的差异可能解释了这些矛盾的结果。2.2.3.多酚类关于多酚，研究回肠造口术的对象，Olthof等。 （2001）[117]确定，大约三分之一的CGA被小肠吸收。其余的多酚到达结肠，由于微生物的作用，其中的多酚通过分解产生更简单的分子，因此，很少有吸收的分子保留咖啡中存在的母体CQA的结构。因此，微生物作用对于酚的吸收是必需的，但是单个微生物组本身也被它们调节[70,72,118]。结果，最终被吸收的CQA衍生物是多种多样的。尚不清楚它们是否能预防或诱导细胞损伤，并且由于对体内CGA作用的研究数量非常有限，因此尚不清楚它们在体内的总体作用[41,73]。无论如何，CA可能与癌症代谢的减少有关。Kang等。 （2011）[84]显示，在CA施用后，通过输注CT-26结肠癌细胞在小鼠中引起的肺转移受到抑制。 CA强烈抑制有丝分裂原激活的MAPK /ERK激酶（MEK1）（一种蛋白激酶，其组成性激活导致细胞转化）和TOPK（一种在CRC中高水平表达的丝氨酸/苏氨酸激酶和ERKs激活剂）的活性。 CA以非竞争性方式直接与MEK1或淋巴因子激活的杀伤性t细胞起源的蛋白激酶样蛋白（TOPK）结合。 2.2.4.二萜在体内测定的第三组生物活性化合物是二萜类咖啡因和卡威醇。这些化合物在大鼠中充当针对PhIP的化学保护剂。在这种情况下，与对照组相比，结肠中PhIP-DNA加合物的形成减少了54％。同样，在二甲基苯并（a）蒽（DMBA）处理后，这些二萜减少了仓鼠颊癌的发生[119]。卡赫威醇和咖啡酚的作用似乎取决于饮食中这些化合物的持续存在，因为它们在去除后是可逆的。这些脱毒作用可能是由甘蔗酚和咖啡甾醇诱导GST和其他代谢酶（例如UGT1A）的能力介导的。通过这种方式，已经表明，摄入二萜会导致大鼠产生GST的2.5倍诱导和UGT1A的剂量依赖性增加[99,120]。在小鼠中，卡夫酚似乎比咖啡甾醇更有效地诱导GST [121]。通过直接防止致癌物-DNA结合而引起的卡哇尔醇和咖啡甾醇的化学保护作用也不应丢弃[99]。这些二萜对人的作用的研究很少，但是据报道血清中总胆固醇的增加[122]。然而，商用咖啡中咖啡酚和卡威醇的浓度变化使人们难以回答以下问题：在食用中等量咖啡而不引起高胆固醇血症的人中，是否可能在动物中观察到有益的作用。尽管考虑到高胆固醇血症和模型动物体内酶诱导所需剂量之间的差异，这个问题仍然悬而未决，但在不增加胆固醇水平的情况下，也有望对人类产生有益作用[99]。2.2.5.美拉德反应产物：黑色素和丙烯酰胺美拉德反应是咖啡烘焙过程中发生的主要化学事件。由于美拉德反应，因此在咖啡烘焙过程中会产生黑色素。如上所述，黑色素具有广泛的有益特性。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的IBD小鼠模型中，虽然尚未阐明涉及的确切机制，但已显示出其暴露于黑素素与减轻炎症之间的相关性[123]。研究它们在模型动物中是否可重现其抗氧化剂和金属螯合活性，抗微生物活性，调节结肠菌群的能力以及体外抗高血压活性（见上文），将是有趣的。最后，值得一提的是，黑色素在体内具有膳食纤维的作用，在很大程度上不被人类消化并在肠道中发酵[41,102]。黑色素可能是结肠健康的重要因素，因为它们的摄入量可能达到每日建议膳食纤维摄入量的20％[15]。在下一节中，将重点讨论咖啡及其成分对胃肠动力的影响，对此将进行更深入的讨论。由于在食品加工的此步骤中使用的高温，在咖啡烘焙过程中还会产生丙烯酰胺。吸收后，很大一部分丙烯酰胺在代谢上转化为具有化学反应性和遗传毒性的缩水甘油酰胺。丙烯酰胺是一种非常易溶的致癌物，已被证明会在实验动物的多个器官部位引起肿瘤，但在消化器官中不会引起肿瘤[124]。有趣的是，迄今为止，流行病学研究未能提供证据表明，人体暴露于丙烯酰胺后，大多数类型癌症的风险增加[124,125]。然而，丙烯酰胺对胃肠道上皮不是没有影响，因为一些实验动物（大鼠）的报告显示，口服4周后，胃样品中血管充血，粘膜糜烂，保护性表面粘液耗竭以及广泛的炎症浸润30 mg / kg的丙烯酰胺，由于严重的氧化应激，表现为脂质过氧化和胃组织中抗氧化酶的耗竭显着增加，以及诱导型一氧化氮合酶（iNOS）产生的一氧化氮（NO）产量较高）归纳[126]。3.咖啡和胃肠道：专注于运动功能胃肠蠕动是一个复杂的过程，涉及不同的要素。与运动功能直接相关的元素是平滑肌，在所有胃肠器官中都有两层：圆形（内层和较厚）和纵向层（外和较薄）（它们的名称指的是运动方向）。它们的平滑肌细胞，围绕或沿着胃肠道的纵轴；胃有一个额外的斜肌层。内外肌层之间是肌层神经丛，它是直接影响胃肠运动功能的肠道神经系统部分（ENS，胃肠道的内在神经支配）[127]。在肌层神经丛中，不同的肌层神经元亚群参与不同运动模式的产生，例如蠕动反射，即基本运动模式，由于口腔的收缩和鼻腔的松弛，使得腔内内容物向远侧发展。圆形肌肉，以及纵向肌肉长度的协调变化。肠神经胶质细胞（以前被简单地认为是神经元的支持细胞，但现在被认为具有重要的信号传导功能）也可以协同运动[128]。此外，位于肌肉层和肌间神经丛内不同水平的Cajal间质细胞（ICC）起到起搏器的作用并产生定型的活动模式（即慢波[129]）。此外，来自自主神经系统的外在神经支配（属于其副交感神经支的迷走神经和骨盆神经，以及属于交感神经支配的内脏神经），以及肠壁内分泌的激素（来自肠嗜铬细胞（EC），L细胞）等），或通过不同来源的血流到达肠壁外源性内分泌腺，通常被认为是胃肠道运动功能的重要调节剂。最后，免疫细胞（尤其是肥大细胞[127,130]）和微生物群可能分别产生和释放介质和代谢物，它们可能会显着改变运动性，或者有助于维持健康的肠道或促进肠道疾病的发展。一般而言，咖啡及其成分对胃肠道运动功能的影响以及所涉及的具体机制几乎没有得到评估。3.1.咖啡冲泡对胃肠动力的影响尽管在世界范围内广泛使用咖啡，但令人惊讶的是，仅很少评估了这种饮料对胃肠运动功能的影响，特别是与其他系统（例如心血管和中枢神经系统）相比时。很快证明咖啡可以降低食道括约肌压力[131]，并刺激胃分泌[69]。两种作用都可能导致或加剧胃灼热，这是咖啡中最常见的作用。这可能是由于直接刺激食道粘膜或促进GERD引起的[132]，这可能有利于Barrett食道（BE）的发展（见上文）。与等渗对照溶液相比，使用恒压器发现咖啡可以延长近胃的适应性松弛时间，表明它可能会减慢胃排空[132]。但是，其他使用闪烁显像术或应用潜在体层摄影术的研究表明，对部分人的胃部运动功能甚至加速胃排空没有影响[132-135]。这些矛盾的结果可能是由于方法上的差异，包括参与者的选择（健康或消化不良）或用于研究的咖啡饮料的类型[132]。尽管喝咖啡和功能性消化不良有早期关联[136]，但后来将其归因于与患者特征相关的研究偏见（较高的肥胖[137]，更注意其症状[138]）。确实，尽管近端胃具有放松作用，但咖啡并没有改变胃壁的顺应性，壁张力或感觉功能[139]。尚未证实与消化性溃疡疾病有关[132]。含咖啡因的饮料（75-300 mg）被证明可引起小肠剂量相关的分泌[140]，尽管咖啡本身对钠和水的运输没有显着影响，可能是由于其他食物的补偿作用所致。咖啡成分[141]。尽管普遍认为咖啡有利于腹泻，但对空肠和回肠液分泌的影响与小肠转运的改变无关[140]。 Orocecal过境研究也没有发现咖啡与对照溶液相比有任何显着效果[135]。但是，这些结果可能是由于使用乳果糖作为评估运输的底物，因为该化合物本身会加速运输，并且可能掩盖了咖啡的可能作用[132,142]。在一项早期研究中，使用射线照相技术显示，喝咖啡和低脂早餐会导致胆囊收缩，与普通和含咖啡因的咖啡相似[143]。多年后，尽管没有使用对照饮料作为对照，但超声检查也证实了常规咖啡的使用[144]。使用更好控制实验设计的进一步研究证实，含咖啡因和脱咖啡因的咖啡会诱导胆囊收缩素释放和胆囊收缩[145]，这可以解释为什么有症状胆结石的患者经常避免喝咖啡。关于结肠运动，很快发现，无论咖啡因与否，咖啡都会促进至少三分之一的人口（主要是女性）排便的欲望，这与直肠乙状结肠运动功能的增加有关。此外，人们发现这种增加是在喝咖啡后（无论是否含咖啡因）在4分钟后发生的，而不是在喝热水后发生的。由于（不加糖的）咖啡不含卡路里，并且其对胃肠道的影响不能通过其体积负荷，酸度或重量克分子渗透压浓度来证明，因此很快就认识到它必须具有药理作用[132]。因此，这些发现被解释为由咖啡因以外的咖啡成分间接介导，其通过作用于胃中的上皮受体或小肠会触发胃肠道反应，当时推测是由于胆囊收缩素或其他激素的释放[146]。有趣的是，这些结果得到了非卧床结肠手术的进一步支持[147]。在一项针对12名健康志愿者的研究中，将探针放置在横结肠中段，第二天评估了四种不同饮料的效果：不加糖的黑咖啡，不加糖的无咖啡因咖啡，1000大卡餐和水。含咖啡因的咖啡可显着提高结肠运动能力，包括传播和同时收缩，分别比水和无咖啡因的咖啡分别高60％和23％，与进餐的效果相似。含咖啡因的咖啡和餐食（但不含咖啡因的咖啡）均产生强烈的胃结肠反应，但在这种情况下未检测到性别的明显影响。与水相比，咖啡使传播性收缩增加50％，这表明这种饮料可能会刺激运动，并伴有腹部绞痛，肠胃气胀和排尿的发生，从而证实了人们普遍认为咖啡刺激结肠运动活动。含咖啡因的咖啡的效果类似于前30分钟的进餐效果，尽管持续时间较短（1-1.5小时对2-2.5小时）。不含咖啡因的咖啡似乎也能增强结肠运动活性，但效果不如含咖啡因的咖啡，并且似乎仅在记录的较近的结肠部位才发挥这种作用。不论哪种咖啡，摄入后的短暂反应时间再次被解释为是由于间接机制的介入，可能是小肠介导的神经体液反应，因为咖啡的胃排空发生在15- 20分钟[148]。作者承认，所涉及的特定分子尚不清楚，但提到了不同的可能性，例如胆囊收缩素，外啡肽（咖啡中存在阿片类分子），胃泌素或胃动素，以及咖啡中所含其他活性成分可以添加自己对肠道平滑肌的直接作用。重要的是，作者认为，咖啡所显示的效果可能对诸如慢行便秘等结肠疾病患者有益，但可能对腹泻或大便失禁患者有害[147]。在这方面，Gkegkes等人最近发表了一篇系统综述和荟萃分析，其中他们评估了咖啡预防术后肠梗阻的潜在作用的证据[149]。术后肠梗阻是一个重要的并发症的手术，管理尚未优化。这种临床相关问题的根本原因是多方面的，包括手术操作本身、阿片类镇痛药、炎症、电解质波动以及自主神经功能和胃肠激素系统失衡[150151]。尽管术后肠梗阻通常可以自行解决，但由于延迟出院，术后肠梗阻是一个重要的临床和经济负担，尤其是住院费用[152]。除其他措施外，促动力药物（阿维莫泮、ghrelin激动剂、新斯的明和5-羟色胺受体拮抗剂）、口香糖、胃涂鸦和咖啡也用于治疗。作者关注咖啡，发现四个随机对照试验符合他们的研究条件，其中三个涉及结肠直肠手术[153–155]，只有一个涉及妇科手术[150]，共341名患者（每个研究的样本量为58–114名患者）。对156例患者术后给予咖啡治疗。最显著的结果是：（1）与对照组相比，咖啡没有显著增加并发症；（2）咖啡显著减少了直到第一次排便的时间，以及对固体食物的耐受时间、第一次胀气和第一次排便的时间；（3）在治疗方面没有发现显著的影响住院时间。不含咖啡因的咖啡被证明可以缩短开始排便的时间[155]，这表明咖啡因对咖啡的效果不是必需的，而且有人认为CGAs和类黑素可能有作用[15]。两者都显示出抗氧化作用，而黑色素可能有助于纤维效应咖啡抗肠梗阻的性质（见下文）。此外，作者提出在脱咖啡因过程中可能会形成其他化学活性剂[149]。其他可能有助于咖啡发挥积极作用的机制与咖啡中某些化合物的抗炎作用有关。在这些方面，C-反应蛋白（CRP）水平作为术后第一天，取下鼻胃管后喝咖啡的患者与未喝咖啡的患者相比，术后并发症的指标显着降低。此外，在该研究中，较低的CRP水平与开始排便的时间减少，以及术后并发症的发生率和住院时间的减少有关，特别是在患有右结肠肿瘤的患者中[155]。这项荟萃分析的另一个重要结论是，与阿尔威莫m（一种外周类鸦片拮抗剂）相比，该药也显示出降低与手术相关的阿片类药物使用的便秘影响的良好结果[156,157]，咖啡可能是一种较便宜的治疗策略。取得可比的结果[149]。与其他使用咖啡的研究一样，作者强调的局限性包括所用咖啡的质量和数量上的差异，参与者人数少以及患者和手术的异质性。总的来说，可以说到目前为止进行的评估咖啡对人的影响的研究相对较少，参与者的数量相对较少，并且主要是健康的（除了与术后肠梗阻有关的研究之外），在咖啡中的异质性很高。使用的咖啡种类和方法质量不太高。此外，与研究特定咖啡成分的效果相反，没有发现使用咖啡本身来测试运动相关参数的动物研究，这将在下面讨论。3.2.咖啡因体外研究主要测试了咖啡因的药理作用非常复杂。因此，咖啡因是一种非选择性腺苷能拮抗剂。此外，在许多细胞类型中，咖啡因通过ryanodine受体（RyR）从内部存储中释放钙（Ca2 +），并通过抑制磷酸二酯酶的活性来增加环磷酸腺苷（cAMP）的含量[158]。有趣的是，咖啡因已被用作研究沿胃肠道运动功能参与的肠壁不同成分的收缩和/或电学特性的工具[159]，包括肌间神经丛（神经元和神经胶质细胞），平滑肌细胞和ICC以及它们对细胞内钙动力学的依赖性。咖啡因在胃肠道平滑肌中体外产生的作用已使用不同的技术进行了测试，包括记录器官浴中平滑肌条（还包含肌间神经丛和ICC）的收缩活性，以及培养的单个平滑肌的电生理记录。肌肉细胞。在这些实验中，咖啡因的作用表现为剂量依赖性，低剂量（0.1–0.3 mM）放松，高剂量（> 0.3 mM）产生短暂收缩，然后松弛[160]。此外，相对较高剂量（1-10 mM）的咖啡因会抑制来自不同物种（包括人空肠）的不同胃肠组织中的慢波（由ICC产生）[161]。此外，尽管早期有报道说咖啡因对神经胶质细胞没有作用[163]，但最近的研究表明，咖啡因浓度为0.01 mM时，在小鼠结肠的所有肌层神经胶质细胞中均会立即产生持续的Ca2+响应，从而证实它们具有ryanodine-敏感的Ca2 +存储[164]。因此，咖啡因可能以相对低的剂量调节神经胶质细胞功能，进而可能通过与肌层神经元的协调反应而对胃肠运动活动产生影响。已经使用培养的分离的神经元/神经节或整装制剂研究了咖啡因对肌层神经元的影响（见图1和2）。在培养的肌层神经元中，咖啡因显示出浓度依赖性地以定量和饱和的方式刺激细胞内Ca2 +释放，这些细胞通过去极化诱导的Ca2 +增加而被补充。已证明这种作用对RyR拮抗剂ryanodine，dantrolene和procaine敏感，但不涉及cAMP磷酸二酯酶抑制作用[163]。但是，咖啡因可释放的对yananodine敏感的钙存储并不是胞质Ca2 +存储和钙的唯一子集。在咖啡因作用达到最大程度的Fura-2加载的肌层神经元中应用ionophore ionomycin后，细胞内游离Ca2 +（[Ca2 +] i）进一步增加[163]。这些研究在培养的肌层神经元/神经节中的一个重要缺点是，尽管清楚地观察到了对咖啡因（以及对其他药物）的反应的异质性，但很难确定肌层神经元的功能亚群，这表明它可能会影响不同的神经元亚型[163]。 图2.肌层神经元的细胞内记录。一种固定的整装制剂，经过免疫组织化学处理以显示Calretinin阳性神经元，用于说明如何使用电流钳电生理方法记录肌层神经元的电活动。豚鼠回肠整装制剂中的Calretinin免疫反应性可以区分肌间神经丛的不同成分：主要成分，包括肌间神经节和结节间链；沿周向延伸的次要分支；以及第三神经丛，即与兴奋性纵向肌肉运动神经元衍生的轴突相对应的细神经网[165]。细胞内记录电极以绿色（右）表示-该电极允许记录神经元电活动，并通过去极化或超极化连续或脉冲电流对细胞进行直接细胞内刺激，并进行标记物注射以使受刺神经元能够免疫组织化学处理后可视化。红色（左）表示用于局灶性细胞外刺激的电极。将其放置在结节周围神经链的顶部。如果股线携带突触在神经元突触上的轴突（以虚线表示），则局灶性刺激（表示为红色爆炸符号）将导致神经递质从轴突末端释放，并在突触神经元上突触后电位（见图）。 3用于肌层神经元的形态和电生理分类。为了评估药物对肌层神经元特定亚群的影响，使用整装制剂是更好的选择。整个准备工作是附有肌间神经丛的纵向肌肉的“薄片”。剖开其他肠壁层，即粘膜，粘膜下层和环形肌，以促进肌内神经元电活动的细胞内记录。此外，这些实验通过在固定后使用免疫组织化学方法在记录过程中通过细胞内注射标记物来标记刺入神经元的形态及其化学密码，从而定义了刺入神经元的形态（图2）。在这些实验中，证明了对ryanodin敏感的钙存储在肌电神经元的特定亚群中起特别重要的作用，其神经电生理特征（在整装制剂中）高度依赖于[Ca2 +] i，即所谓的AH / II型神经元（图3），被确定为内在的初级传入神经元[166]。从形态上讲，这些是具有平滑体细胞的多极神经元，并投射到粘膜和其他肌层神经元。在电生理上，这些神经元的特征在于动作电位（AP）相对较宽（即它们的下降阶段） AP显示“驼峰”，其后是两个超极化（AHP）。尽早的（ms）AHP；以及持续时间较长（4–20 s）的AHP [166]。与心肌细胞相似，广泛的AP归因于钠和钙通过电压门控通道的流入。重要的是，AP期间Ca2+的进入与从RyR敏感存储释放的[Ca2+] i的瞬时增加有关，这会增加钙的流入。钙诱导的钙释放（CICR）进而通过钙操纵的钾通道导致钾外流，这是这些神经元缓慢AHP的基础。因此，已经提出依赖活动的CICR是根据感觉输入强度对AH神经元输出进行分级的一种机制。此外，AH神经元显示出相对较高的[Ca2+] i静息水平，通过涉及钾流出的相同间接机制，它们保持较低的静息电位并降低其兴奋性[167]。 图3.肌间神经元的形态和电生理特征及咖啡因对AH/II神经元的影响。通过使用图2所示的细胞内记录方法，可以区分两类主要的肌间神经元。根据形态学（左），神经元被分为第一型（上）或第二型（下）。这些神经元大体上分别对应于电生理类型S和AH。S神经元的APs较短，而AH神经元的APs较宽，依赖于Na~+和Ca2~+的进入，在AP的下降期由于Ca2~+的进入而呈现“驼峰”。S神经元对单焦点电刺激的反应具有快速兴奋性突触后电位（f-EPSPs），这在AH神经元中是不存在的，尽管这两类神经元都可能对具有缓慢兴奋性突触后电位（S-EPSPs）的焦点刺激序列作出反应。最后，由于K+外流依赖于ryanodine依赖储存释放的细胞内游离Ca2+（[Ca2+]i）的增加，AH神经元呈现s-AHP。这种s-AHP被咖啡因增加和延长，使这些神经元，这是内在的外周神经传入，不易兴奋。缩写：AP，动作电位；f-EPSP，快速兴奋性突触后电位；RP，静息电位；s-AHP，超极化后缓慢；s-EPSP，缓慢兴奋性突触后电位。浅灰色块，带点边框，刺激伪影；红色爆炸符号，焦点刺激。有趣的是，咖啡因激活AH肠系膜神经元会导致其兴奋性降低，这是由于从依赖于赖氨酸的储库中释放的[Ca2 +]i增多以及随之而来的钾介导的超极化[167,168]。目前尚不清楚如何将其转化为体内作用，但重要的是要记住，AH/ II型肌层神经元将投射延伸至粘膜，咖啡因可能直接激活它们，从而导致这些体外研究提示了间接抑制作用。3.3.多酚类伍德和合作者使用肠内神经元和CA的细胞内记录作为了解与食物过敏有关的分泌性腹泻的病理生理基础的工具[169]。抗原引起的肥大细胞在小肠和大肠中的脱粒开始立即的（I型）超敏反应，其特征是粘膜分泌过多[170]和肌肉组织的强收缩[171]，它们对河豚毒素和阿托品敏感，这意味着这些反应暗示了ENS的参与。然后，暴露于抗原会触发协调的免疫神经防御程序反应，以消除抗原性威胁，从而转化为水样腹泻，粪便紧迫和腹痛[172]。在Wood等人的研究中，CA是一种5-脂氧合酶抑制剂[173]，能够部分抑制豚鼠小肠中β-乳球蛋白诱导的粘膜下神经元的过度兴奋。食物过敏相关的过敏反应模型[169]。因此，该研究表明白三烯参与了粘膜下神经元对食物抗原的分泌反应。然而，据我们所知，到目前为止，尚未对食物过敏背景下CA对肌间神经元的体外作用进行测试。值得注意的是，CA和CGA可能在帕金森氏病（PD）包括ENS方面发挥重要的神经保护作用，这在第4节中进行了讨论。但是，据我们所知，据我们所知，尚未在PD的临床前模型或患者中改变这些多酚对胃肠动力的潜在影响。3.4.膳食纤维膳食纤维也存在于咖啡中。我们的小组评估了胃内施用钡剂后的放射照相方法对两种被提议作为膳食纤维天然来源的咖啡衍生副产物对体内大鼠胃肠道运动性的影响（图1B说明了此程序）。在其中之一中，进行了不同的实验以评估速溶咖啡渣（SCG）的性质[174]。在第1、14和28次胃内SCG给药后进行了胃肠动力研究。该产品在小肠（由于大鼠盲肠的到达速度明显快于对照大鼠）和结肠（由于粪便颗粒的形成在暴露于SCGs中的速度也比在溶媒中更快）加速了运输。治疗的动物）。但是，这种作用仅限于在第一次SCG剂量后的第一次放射照相期间，而在第14或28剂剂量后并不明显。因此，尽管在任何动物中均未发现运动能力受损的迹象，但SCG给药后急性产生的膳食纤维效应似乎伴随着耐受性的发展。该研究表明，SCG的急性促动力作用可能受到短链脂肪酸（SCFA）的影响，短链脂肪酸已被SCGs发酵过程中结肠菌群从中浓咖啡和深色烘焙咖啡豆中以高于10 mM的浓度释放出来。 [175]，SCFA（10-200 mM）刺激结肠运动[176]。有趣的是，另一种咖啡副产品咖啡银皮的水提取物也可能显示膳食纤维的作用，因为用咖啡银皮提取物发酵28天的大鼠粪便中的总SCFA较高[177]。尽管仍然需要确定其对胃肠动力的精确体内影响，但它可能与其中存在黑素有关（请参阅第3.5节）。点击：查看更多医学文章 查看生物学文章 咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响（上） 咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响（结论） 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-01-27 20:35:41
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人类冠状病毒：病毒与宿主相互作用的综述（下）
人类冠状病毒：病毒与宿主相互作用的综述（上） 7.人冠状病毒与NF-κB途径NF-κB蛋白是转录因子家族，可调节基因表达以控制广泛的生物学过程，例如细胞死亡，炎症，先天性和适应性免疫反应。哺乳动物的NF-κB家族由五个成员组成，即RelA（也称为p65），RelB，c-Rel，NF-κB1p50和NF-κB2p52，它们在细胞质中形成二聚体。已经确定，病毒病原体经常靶向NF-κB途径以增强病毒复制，宿主细胞存活和宿主免疫逃避[199,200]。 NF-κB信号传导的主要途径有两种：经典途径和非经典途径。在经典途径中，潜在的NF-κB与抑制剂IκB蛋白形成复合物，并被隔离在细胞质中。如上所述，病毒病原体的存在会激活各种膜传感器，例如RIG-I，后者会诱导IκB激酶（IKK）复合物磷酸化IκB，并随后引起泛素化。 IKK复合物由三聚体亚基组成，包括两个催化亚基IKKα和IKKβ，以及调节亚基IKKγ（也称为NF-κB基本调节剂或NEMO）。因此，NF-κB从IκB的抑制作用中释放出来并转移到核中，在核中，它可以单独或与其他转录因子（包括AP-1，Ets和Stat）组合刺激靶基因的转录[201]。另一方面，非经典途径与IκB降解无关，而是依赖于可诱导的p100加工。 NF-κB诱导激酶（NIK）（一种MAPKKK）的激活可诱导IKKα二聚体复合物的磷酸化和激活，进而激活p100。这导致p100螯合释放p52 / RelB异二聚体。 p52 / RelB异二聚体易位至细胞核，以激活与许多细胞功能有关的靶基因，特别是细胞增殖，存活和先天免疫[202]。7.1.NF-κB途径的调节NF-κB途径已被证明在HCoV感染中起重要作用。重组SARS-CoV感染小鼠的肺中NF-κB被激活[203]。但是，在同一项研究中，随后用NF-κB抑制剂对这些感染的肺细胞进行处理不会影响病毒滴度，但会降低TNF，CCL2和CXCL2的表达，因此表明NF-κB对于SARS-CoV介导的SAR诱导是必不可少的。促炎细胞因子[203]。还显示出HCoV-229E介导外周血单核细胞（PBMC）中的IL8诱导，可被NF-κB抑制剂减弱[204]。 NF-κB的调节是通过HCoV的几种病毒蛋白介导的（图5）。7.1.1.结构蛋白在SARS-CoV中，已证明S，M，E和N结构蛋白会干扰NF-κB信号传导。最近的一项研究报道了用纯化和重组的SARS-CoV S蛋白处理过的PBMC中增强的核NF-κB活性。这些S蛋白处理过的细胞中IL8的合成和分泌可以被NF-κB抑制剂抑制，因此表明NF-κB调节了这些细胞中促炎性细胞因子的水平[204]。SARS-CoV S蛋白可能通过上游蛋白激酶C（PKC）同工酶PKCα的上调刺激NF-κB，因为S激活的ERK和JNK是PKC依赖性的[192]。尽管SARS-CoV E蛋白不能促进IL8的合成和分泌[204]，但重组SARS-CoV中E蛋白的缺失会降低NF-κB的激活[203]。此外，SARS-CoV N蛋白的过表达在VeroE6细胞中以剂量依赖性方式显着增加了NF-κB荧光素酶的活性，但在Vero，HeLa和Huh-7细胞中却没有，这表明这种NF-κB的诱导可能是细胞-具体[205,206]。另一方面，免疫共沉淀实验表明，SARS-CoVM蛋白与IKKb物理结合，将其隔离在细胞质中，从而抑制了NF-κB的活化[207]。然而，尽管我们不能排除可能涉及某些其他结构或非结构性MERS-CoV蛋白的可能性，但MERS-CoV M蛋白并不影响由具有NF-κB结合位点的启动子控制的荧光素酶活性[133]。 。对于HCoV-OC43，除非受到TNFα的刺激，否则仅表达其N蛋白就无法激活NF-κB。 NF-κB活化的增强是通过HCoV-OC43 N与microRNA9的相互作用来抑制的NF-κB[208]。7.1.2.非结构蛋白和辅助蛋白以前，已证明SARS-CoV nsp1的过度表达可诱导NF-κB活化，而HCoV-229Ensp1则不能[138]。 NF-κB抑制剂的使用以剂量依赖的方式抑制SARS-CoV nsp1诱导的趋化因子表达[209]。在SARS-CoV和MERS-CoV的nsp3中发现的PLpro结构域可拮抗IFN和NF-κB的活性[139,210]。然而，在另一项研究中，SARS-CoV PLpro结构域并没有显着否定仙台病毒感染对NFκB依赖性基因表达的诱导[140]。然而，已经表明，SARS-CoV PLpro通过从IκBα去除K48连接的泛素化来抑制NF-κB的活化[211]。HCoV的其他辅助蛋白也已显示出干扰NF-κB信号传导的作用。 SARS-CoV 3a和7a蛋白的表达可显着诱导NF-κB依赖的荧光素酶活性。通过突变启动子上的NF-κB结合位点，可否定SARS-CoV 3a和7a蛋白增强IL8启动子的活性[192]。以前，在NFκB反应性启动子的控制下，表明MERS-CoV ORF4a的表达可抑制仙台病毒诱导的萤火虫荧光素酶活性，但不能抑制ORF4b和ORF5的表达[133]。然而，另一项研究表明，MERS-CoV ORF4b可适度减弱TNFα治疗诱导的NF-κB依赖的荧光素酶活性[212]。8.结论病毒与其宿主之间的关系是一件复杂的事情：来自病毒与宿主的众多因素都与病毒感染和相应的发病机理有关。在病毒感染期间，宿主必须通过采取多种防御机制来应对病毒。作为细胞内专性寄生虫，病毒还发展了各种劫持宿主机器的策略。在这篇综述中，我们首先展示了病毒因子如何操纵宿主细胞以加速其自身的复制周期和发病机理。我们还着重指出了多种细胞和病毒因素如何在长期的相互抗争中发挥作用。多年来，HCoV已被确定为影响人类的轻度呼吸道病原体。然而，正是SARS-CoV的出现使这些人类病毒成为研究领域的焦点。因此，当今大多数HCoV研究都与SARS-CoV有关。虽然最近的MERS-CoV暴发主要限于中东地区，但从过去两次暴发中的高死亡率可以看出，更多的新兴或重新出现的HCoV可能会威胁到全球公共卫生： SARS冠状病毒（10％）和MERS冠状病毒（35％）。因此，对所有HCoV的发病机理的研究将为抗病毒治疗剂和疫苗的开发获得更多见识。致谢：这项研究得到了新加坡国家研究基金会的竞争研究计划（CRP）资助（NRF-CRP8-2011-05）的部分支持，南阳的学术研究基金（AcRF）一级资助（RGT17 / 13）新加坡科技大学和教育部，以及新加坡教育部的AcRF Tier 2资助（ACR47 / 14）。作者贡献：Yvonne Xinyi Lim和Nyan Ling Ng撰写了这篇论文； James Tam。Tam和Liu Ding Xiang修改了手稿。参考文献（展示部分）1. 佩内（F.） A.Merlat； Vabret，A .；Rozenberg，F。 A. 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2021-01-22 17:00:50
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卷积神经网络可能会被与人类相同的视觉幻觉所欺骗
来源：TechXplore蓬佩乌·法布拉大学（Universitat Pompeu Fabra）－巴塞罗那在这三种情况下，圣家族教堂的颜色都是相同的，但由于周围的颜色而看起来有所不同。这是视觉幻觉。图片来源：Universitat Pompeu Fabra-巴塞罗那在这三种情况下，圣家族教堂的颜色都是相同的，但由于周围的颜色而看起来有所不同。这是视觉幻觉。图片来源：Universitat Pompeu Fabra-巴塞罗那卷积神经网络是一种人工神经网络，其中的神经元以与生物大脑视觉皮层中的神经元非常相似的方式组织成感受野。如今，在各种自治系统（例如面部检测和识别，自动驾驶汽车等）中都发现了卷积神经网络（CNN）。这种类型的网络在许多人工视觉任务（例如图像分割和分类）以及许多其他应用程序中非常有效。卷积网络的灵感来自于人类视觉系统的行为，尤其是其基本结构，这种基本结构是由包含线性运算和非线性运算的复合模块串联而成的。一项发表在《视觉研究》高级在线版上的研究对卷积网络中的视觉错觉现象及其对人类视觉的影响进行了研究。信息和通信技术系（DTIC）的成员AlexanderGómezVila，AdrianMartín，JavierVázquez-Corral和MarceloBertalmío进行了一项研究，瓦伦西亚大学的研究员JesúsMalo参加了这项研究。“由于CNN与我们的视觉系统之间的这种联系，在本文中，我们希望了解卷积网络是否遭受与我们的视觉系统类似的问题。因此，我们专注于视觉幻觉。视觉幻觉是大脑对图像的感知与对图像的感知有所不同的图像确实如此。”该研究的第一作者GómezVila解释说。在他们的研究中，作者训练了CNN来完成人类视觉还执行的简单任务，例如去噪和去模糊。他们观察到的是，在这些实验条件下训练的这些CNN也会被亮度和彩色视觉幻觉“欺骗”，就像视觉幻觉欺骗人类一样。戈麦斯·维拉（GómezVilla）说：“在我们的工作中，我们还分析了这种错觉何时导致网络中的响应不像实际预期的那样，但它们也不符合人类的感知，”也就是说，CNN获得不同的错觉而不是人类会感觉到的错觉。这项研究的结果与长期以来的假设一致，该假设将低级视觉错觉视为优化自然环境（人类在日常生活中所见）的副产品。同时，这些结果突出了人类视觉系统与CNN人工神经网络之间的局限性和差异。 点击：查看更多科学科技文章 查看更多物理学文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
2020-11-24 16:30:04
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创建了世界上最小的原子存储单元
来源：TechXplore由 得克萨斯大学奥斯汀分校 图片提供：德克萨斯大学奥斯汀分校的考克雷尔工程学院 得克萨斯大学奥斯汀分校的工程师创造了迄今为止最小的存储设备之后，从消费电子产品到大数据再到以大脑为灵感的计算等各种领域的更快，更小，更智能，更节能的芯片可能很快就会问世。在此过程中，他们找出了可以为这些微型设备解锁密集存储器存储功能的物理机制。最近发表的研究自然纳米技术建立在两年前，当研究人员创建了当时最薄发现内存存储设备。在这项新工作中，研究人员进一步减小了尺寸，将横截面面积缩小到仅一个平方纳米。掌握将密集存储器存储功能集成到这些设备中的物理方法，可以使它们变得更小。材料中的缺陷或孔洞是解锁高密度内存存储功能的关键。电气和计算机工程学系教授Deji Akinwande说：“当一个附加的金属原子进入那个纳米级的孔并填充它时，它将某些导电性赋予材料，这会导致变化或记忆效应。” 。尽管他们在研究中使用二硫化钼（也称为MoS2）作为主要的纳米材料，但研究人员认为该发现可能适用于数百种相关的原子薄材料。制造更小的芯片和组件的竞赛主要是关于功能和便利性。使用较小的处理器，您可以制造更紧凑的计算机和电话。但是缩小芯片尺寸还可以降低其能量需求并提高容量，这意味着需要更快，更智能的设备，而所需的功耗却更少。“这项工作获得的结果为开发国防部感兴趣的下一代应用铺平了道路，例如超高密度存储，神经形态计算系统，射频通信系统等，”该计划的Pani Varanasi说。资助这项研究的美国陆军研究办公室经理。最初的设备（被研究团队称为“ atomristor”）当时是有记录以来最薄的存储设备，具有单个原子层的厚度。但是，缩小存储设备不仅是要使其更薄，而且还要以较小的横截面面积构建它。阿金万德说：“科学上的标尺正在下降到一个原子控制记忆功能的水平，而这正是我们在新研究中所完成的。”Akinwande的设备属于忆阻器，这是存储器研究的一个热门领域，它以电气组件为中心，能够修改其两个端子之间的电阻，而无需在中间的称为栅极的第三个端子。这意味着它们可以比当今的存储设备更小，并拥有更多的存储容量。此版本的忆阻器是使用Oak Ridge国家实验室的先进设备开发的，承诺的容量约为每平方厘米25兆比特。与商用闪存设备相比，每层存储密度高100倍。 点击：查看更多科学科技类文章 查看物理学文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
2020-11-24 16:15:59
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科学家研发出将乙醇转化为高价值化学品和燃料的催化剂
西北太平洋国家实验室的 Christina Nunez西北太平洋国家实验室的科学家开发了一种新型催化剂，该催化剂可将乙醇转化为C5 +酮，可作为从溶剂到航空燃料的所有物质的基础。在一篇新论文中，他们描述了这种突破性化学反应及其背后的机理。图片提供：Andrea Starr | 太平洋西北国家实验室 尽管我们通常将乙醇用作储气罐的燃料，但也可以将其转化为有价值的化学物质，这些化学物质可以帮助替代汽油以外的各种石油产品。然而，不断发展的乙醇用于更广泛的行业需要比当今可用的化学过程更高效的化学过程。西北太平洋国家实验室（PNNL）的科学家开发了一种新型催化剂，该催化剂可将乙醇转化为C5 +酮，可作为从溶剂到喷气燃料的所有物质的基础。在一篇新论文中，他们描述了这种突破性化学反应及其背后的机理。一锅法将乙醇升级为C5 +酮催化剂对于加速将乙醇转化为其他化合物的化学转化是必不可少的。为了在商业上可行，催化剂必须具有很高的活性，同时仍然必须选择性地产生所需的化学产品-换句话说，它必须可靠地生产出所需的确切材料。科学家们寻求乙醇的催化剂，该催化剂可以有效地分离出合适的化合物并反复进行。在需要大量反应步骤，朝着最终产品进行化学反应的化学过程中，这可能是一个很高的要求。PNNL开发的催化剂将多个反应浓缩为一个步骤。乙醇在高温（370°C或698°F）和压力（300磅/平方英寸）下与催化剂接触。然后，它可以迅速转化为含有超过70％的C5 +酮的产品。该催化剂也表现出坚固性，在使用2000小时后仍保持稳定。最终目标是拥有可以持续2至5年的催化剂。对于他们的研究，科学家将氧化锌和二氧化锆结合在一起用作催化剂。这种混合氧化物催化剂通常无法达到如此高的选择性，反而会分解出太多不需要的副产物。但是研究人员在混合物中添加了另一个关键成分：钯。在此过程中，钯和锌形成的合金的行为与其组成部分有很大不同，仅催化导致C5 +酮形成的必要反应步骤。PNNL的研究合著者兼高级研究工程师Karthi Ramasamy说：“新颖的是通过在反应过程中在钯和锌之间形成合金来生产这些酮。” “在这种催化剂上发生了许多中间步骤，每个步骤都需要催化剂的不同成分来活化它。”一触即发，操作灵活该催化剂可用于制备2-戊酮和/或2-庚酮，它们用于电子工业的溶剂中，通常衍生自石油。C5 +酮也可以用作生产燃料调合原料，润滑剂，喷气燃料和柴油的中间体。由可再生乙醇而不是化石资源生产此类产品可帮助减少温室气体排放并提高能源安全性。拉马萨米说：“这种催化剂非常灵活。” “我们可以调整操作条件，例如温度和压力，以达到所需的产品组成。”该方法在《Angewandte Chemie国际版》上发表的论文“乙醇直接催化转化为C5 +酮：Pd-Zn合金对催化活性和稳定性的作用”中进一步详细介绍了该过程。 点击：查看更多科学科技文章 查看更多其他分类文章 免费试用文档翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源：PHYS
2020-11-17 18:45:45
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具有折纸风格的机器人指尖，具有变形功能
技术Xplore的Ingrid Fadelli使用一对设计的变形指尖进行示例掌握。图片来源：Kan等。 为了执行涉及移动或处理对象的任务，机器人应根据这些对象的属性和它们周围的环境迅速调整其抓握和操纵策略。到目前为止，大多数已开发的机械手都具有固定的限制结构。因此，它们只能执行有限的运动，并且只能抓住特定类型的对象。香港科技大学的研究人员最近开发了一种机械指尖，该指尖可以改变其形状并可以在三种不同的配置之间切换，从而可以抓握更多种类的物体。在今年的IEEE自动化科学与工程国际会议（CASE）上发表的一篇论文中概述了这种指尖的独特设计，其灵感来自日本著名的折纸艺术折纸。两位从事这项研究的研究人员Kanzicheng和Zhang Yazhan Zhang通过电子邮件告诉TechXplore：“我们的研究受到当前研究和工业应用中两个常见观察的启发。” “第一个涉及在过去的研究中开发的平行夹具，这可能有助于实现工业自动化。这些夹具需要精心选择的抓取点，否则可能无法实现静态平衡。”几十年来，研究人员一直在尝试开发技术来控制机械手的抓握姿势。但是，大多数现有方法都有明显的局限性，使它们无法很好地在不同对象之间进行概括。Kan，Zhang及其同事进行的这项研究的首要目标是开发一种指尖，该指尖可以轻松控制并且可以执行各种姿势。由香港科学技术大学的Kan，Zhang及其同事开发的基于折纸的新形状变形指尖具有两个主要组成部分：柔软的折纸骨架（用作指尖的变形表面）和运动驱动的四连杆机构作为驱动和传输机制。指尖的接触图元以三种变形模式显示。图片来源：Kan等。 研究人员在指尖的中央放置了一个球形接头，以实现三维自由旋转并支撑顶表面。此外，他们使用伺服电机（即一类旋转致动器）来独立控制放置在软折纸骨架上的四个叶片小面。坎和张解释说：“通过在每个叶片小面上使用不同姿势的组合，可以针对不同的抓握模式实现多种配置，例如凸形，凹形和倾斜平面模式。” “这些模式可以通过我们的运动学模型进行模拟和预测。”研究人员评估了他们的指尖在有效抓握机器人必不可少的动作上可以实现的三种变形模式。例如，他们测试了凸出模式在进行枢转和捏紧抓握，凹入模式用于进行力量抓握以及倾斜平面模式在手操作和重新定向方面的有效性。总体而言，他们发现，他们开发的指尖具有许多有利的特征，包括能够根据手头的任务在不同的变形图元和抓握模式之间以及在稳定和灵巧的抓握模式之间快速移动的能力。指尖的配置可通过其使用的运动学模型进行有效地仿真和指导。 配置空间内的轨迹跟踪。图片来源：Kan等。点击：查看更多科学科技文章 查看更多其他分类文章 使用图片翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源：TechXplore
2020-11-17 17:58:45
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