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1庆熙大学大学院韩医学科学系, 首尔 02447, Korea; msbak@khu.ac.kr(硕士); haney9@khu.ac.kr(H.P.)2庆熙大学韩国医学学院生理学系, 首尔 02447, Korea*通讯：skkim77@khu.ac.kr;电话：+82-2-961-0491【摘要】：神经病理性疼痛是一种由躯体感觉神经系统损伤引起的顽固性慢性疼痛。迄今为止，神经性疼痛的治疗效果有限。为了开发有效的治疗方法，充分了解神经病理性疼痛的病理机制至关重要。除了外周和脊髓的异常敏化外，越来越多的证据表明大脑中的神经可塑性对于这种疼痛的发展和维持也至关重要。神经元活动测量和操作的最新技术进步使我们能够更准确地了解神经性疼痛期间大脑中适应不良的可塑性变化，并调节大脑活动以在临床前和临床水平上逆转疼痛状态。在这篇综述论文中，我们讨论了目前对四个疼痛相关大脑区域的病理神经可塑性的理解：初级躯体感觉皮层、前扣带回皮层、导水管周围灰质和基底神经节。我们还讨论了基于这些大脑区域神经可塑性调节的神经性疼痛的潜在治疗方法。关键词：神经性疼痛;神经可塑性;初级体感皮层;前扣带皮层;导水管周围灰色;基底神经节一、介绍疼痛是一种不愉快的感觉和情绪体验，与实际或潜在的组织损伤相关或类似[1]。神经性疼痛，定义为由躯体感觉神经系统病变或疾病引起的疼痛 [2]，可由感染、神经损伤、化疗和糖尿病等因素诱发 [3-5]。疼痛症状的特征是自发性疼痛、机械性或热性异常性疼痛以及对刺激的痛觉过敏 [6]。大约 7-10% 的普通人群患有神经性疼痛 [7]。尽管基于外周和脊髓水平的疼痛研究开发了许多镇痛药，但它们对神经性疼痛的影响仍然有限[8]。目前用于治疗神经病理性疼痛的镇痛药物具有严重的不良反应，如抑郁、记忆力减退、眼球震颤和成瘾 [9,10]。它们缺乏有效性可能是由于对神经性疼痛的潜在机制了解不足 [11]。据报道，大脑中的神经可塑性与神经性疼痛的发生和维持有关 [12]。因此，为了充分了解神经病理性疼痛的潜在机制并制定令人满意的治疗策略，阐明神经病理性疼痛期间大脑中的神经可塑性非常重要。神经性疼痛伴随着大脑的系统性可塑性变化。这种神经可塑性的范围从神经元的功能变化到结构变化。功能变化包括神经元钙活性的变化、兴奋性突触后电流 (EPSC)频率、EPSC 振幅、内在兴奋性、突触强度和大脑振荡 [13-16]。结构变化包括 S1 和 ACC 中树突棘的周转率或密度增加，以及 S1 中突触前轴突的增益 [7,16,17]。这些变化可以作为神经性疼痛的生物标志物。此外，神经可塑性的逆转导致镇痛作用，表明这种调节可能是神经性疼痛的潜在治疗方法。在几个大脑区域观察到神经性疼痛期间的病理性神经可塑性。特别是初级躯体感觉皮层 (S1) 和前扣带皮层 (ACC)等皮质区域经常被报道与神经性疼痛相关 [14,17]。已知这些区域分别在痛觉和痛觉中发挥重要作用。导水管周围灰质 (PAG) 是下行疼痛控制的关键区域，也已被广泛研究 [18]。尽管基底神经节在疼痛机制中的作用尚未成为研究的重点 [19]，但最近的研究表明基底神经节在神经性疼痛中具有独特的作用。在这篇综述论文中，我们讨论了神经病理性疼痛期间大脑上述四个区域的神经可塑性，以及基于每个大脑区域神经可塑性调节的潜在治疗方法。2. 初级体感皮层S1 中的神经元在各种类型的机械感觉的信号处理中发挥作用，在单细胞或群体水平上具有依赖于特征的响应模式 [20]。据报道，在包括人类在内的广泛物种中，S1 中的神经活动与疼痛处理之间存在关联。在人类中，功能性脑成像 [21] 和脑磁图 (MEG) 研究 [22] 证明外周伤害性刺激激活 S1 神经元。一项成像研究专注于人类伤害性刺激的强度编码，发现刺激强度与 S1 活动之间存在高度相关性 [23]。猴子研究还发现，关于伤害性刺激强度的信息编码在 S1 神经元中 [24]。后肢 S1 区有损伤的小鼠表现出由后爪炎症引起的机械性异常性疼痛的消失，但这并没有减弱炎症引起的爪体积变化或疼痛影响，如回避试验所证明的那样 [25]。这些结果表明 S1 在痛觉处理中起着关键作用。然而，有趣的是，最近的研究表明，S1的功能不仅限于疼痛感觉，还与疼痛的其他方面有关，例如疼痛影响和焦虑。 S1在疼痛的共病焦虑症状中起作用 [26]，将 S1 中的神经元投射到 ACC 在情感疼痛信号中发挥重要作用 [27]。皮质区域，包括 S1，通过椎板 I 脊髓-丘脑-皮质回路接收伤害性信号。源自脊髓背角 I 层神经元的疼痛信号通过对侧丘脑传递到 S1 [28-30]。此外，也有人建议将脊柱-臂旁-丘脑通路用于上行疼痛通路 [31]。最近的一项研究显示了伤害感受中脊髓-臂旁-丘脑通路的直接证据[32]。然而，该通路与皮质区域之间的关联需要进一步验证。2.1. 神经病理性疼痛期间 S1 的神经可塑性人体研究表明，S1 的活性与慢性疼痛的发生和维持密切相关。功能性磁共振成像 (fMRI) 研究表明，神经病患者对疼痛 [33] 或异常性疼痛刺激 [34] 的反应会增加 S1 神经活动。在小鼠中，神经损伤会改变几种蛋白质活性，并最终与S1 的神经可塑性有关。在部分坐骨神经结扎 (PSL)损伤后，出现了 S1 星形胶质细胞中代谢型谷氨酸受体 5(mGluR5) 信号传导的上调和星形胶质细胞中突触性血小板反应蛋白 1 (TSP-1)的释放。蛋白质活性的这些变化导致S1 锥体神经元的树突棘周转增加。值得注意的是，将 TSP-1 显微注射到对照小鼠的 S1 中会增加树突棘的更新率并导致持续至少 1 个月的机械超敏反应。这一结果表明，S1 的功能和结构变化可以诱导疼痛，而脊髓或周围神经没有变化，并且 S1 星形胶质细胞的激活在神经性疼痛中起作用 [35]。另一项研究还报告说，S1 中星形胶质细胞的激活会导致异常疼痛。石川等人。发现通过显微注射 SR95531(一种 γ-氨基丁酸 (GABA)-A 受体拮抗剂)，在经历PSL 诱发镜像疼痛的神经性疼痛小鼠中，S1 的同侧去抑制，这在没有去抑制的神经性疼痛模型中没有出现.这种镜像疼痛被氟乙酸盐(一种星形细胞克雷布斯循环抑制剂)或IP3R2 基因敲除所阻断 [36]。随着神经病理性疼痛期间突触后树突棘的结构变化，神经病理性疼痛期间神经元的突触前成分也发生改变。神经损伤导致轴突 boutons 的增益率增加。值得注意的是，S1中的 bouton 转换仅出现在神经性疼痛的发展阶段，并且与脊柱形态的变化相关。因此，有人提出突触前和突触后结构的可塑性在神经性疼痛的发展中发挥作用 [37]。内在可塑性，一种神经可塑性，在神经性疼痛中也有报道。短暂性脊髓缺血 (tSCI) 模型小鼠显示双侧机械性异常性疼痛和 S1 锥体神经元自发钙活性增加。电生理学研究还表明，响应电流注射的动作电位数量增加，自发动作电位放电率增加，EPSP 频率增加 [38]。随着神经病理性疼痛期间兴奋性神经元的可塑性，S1 中的抑制性中间神经元在神经病理性疼痛期间表现出神经可塑性，但调制方向因亚型而异。表达生长抑素 (SOM) 的抑制性神经元和表达小清蛋白 (PV) 的抑制性神经元在神经损伤 (SNI) 后显示钙活性降低，而表达血管活性肠多肽 (VPN) 的中间神经元则增加了它们的活性。这些变化协同地使锥体神经元进入多动状态 [39]。魏等人。一致报道慢性缩窄性损伤(CCI)导致神经活动的相同定向调节[40]。中间神经元的可塑性不仅有助于锥体神经元的过度活跃，而且在神经振荡的调节中也起着关键作用。在脑电图 (EEG) 研究中，大脑中的伽马波段振荡与疼痛反应相关 [41,42]。几项研究报告称，经历辣椒素诱导的疼痛或神经性疼痛的小鼠在静息状态下 S1 中的伽马和 α 功率升高，以及对有害刺激作出反应的伽马功率增加 [43,44]。通过 S1 中 PV+ 中间神经元的光遗传学激活人工诱导伽马振荡可增强伤害敏感性并诱导幼稚小鼠的厌恶回避行为 [45]。这些结果表明，S1 中的伽马振荡与伴随着 S1 中伽马功率上调的神经性疼痛高度相关。2.2. 逆转神经可塑性的实验操作已经根据神经病理性疼痛期间 S1 的神经可塑性提出了控制大脑活动以减轻疼痛的方法。神经损伤后蛋白质活性的逆转可改善小鼠的疼痛表型。将 mGluR5 拮抗剂 2-甲基-6-(苯乙炔基)-吡啶 (MPEP) 显微注射到 S1 可逆转 TSP-1 的过度表达并减轻机械性异常性疼痛。使用 siRNA 抑制 S1 中 TSP-1 的表达也显着降低了 S1 神经元的脊柱转换率并减轻了机械性异常性疼痛 [35]。此外，PSL 损伤后河豚毒素 (TTX)的即时外周神经阻滞也阻止了 S1 的结构突触可塑性和神经损伤后的机械性异常性疼痛 [46]。与上述结果相反，Xiong 等人。据报道，S1 活性的上调，而不是抑制，可能导致神经性疼痛的镇痛作用。他们发现 tSCI 导致手术后6小时 S1 神经活动的短暂下调。基于这一观察，他们对单侧 S1 应用光遗传学刺激，导致 S1 过度兴奋和机械超敏反应显着降低 [38]。神经元亚型特异性操作提供了对神经性疼痛的见解。在神经病理性疼痛的早期阶段 SOM+ 神经元的化学遗传激活显着降低了 SNI 小鼠的锥体神经元过度活跃和机械过敏。这种镇痛作用持续了一个月 [39]。此外，电针 (EA)逆转了神经损伤后锥体、SOM+ 和 VIP+ 神经元的活动改变，并减轻了机械和热超敏反应。大麻素 1 (CB1) 受体的激活对于这种 EA 诱导的镇痛作用至关重要，如 EA 和 AM251(一种选择性 CB1 受体拮抗剂)的共同给药所证明的那样 [40]。可以建议减少 S1 中的 theta 振荡来治疗疼痛。 S1 的伽马振荡受丘脑输入的影响 [47]。 GABA 介导的丘脑抑制性神经元强直激活在慢性炎症性疼痛期间受到抑制 [48]。根据这些报告，Lablanc 等人。通过使用光遗传学操作激活 GABA 能神经元来抑制 S1 中的theta 振荡，从而诱导丘脑中的爆发性放电。丘脑中 GABA 能神经元的激活减轻了 S1 中增加的 theta 振荡并减少了由辣椒素引起的机械性异常性疼痛 [49]。将完全弗氏佐剂 (CFA) 注射到后爪会导致小鼠的亚慢性炎症性疼痛，导致大脑的神经可塑性。 S1 活性的抑制导致 CFA 疼痛模型的镇痛作用。埃托等人。表明显微注射 CNQX，一种竞争性 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体拮抗剂，进入S1 增加了缩爪阈值和响应小鼠后爪的电刺激，降低了 ACC 的场兴奋性突触后电位 (fEPSP) 的斜率 [50]。值得注意的是，在 S1 区域进行了调制，但 ACC 受到了影响。该结果表明 ACC可以由 S1 神经元调节。3. 前扣带皮层ACC 在诸如错误检测 [51]、决策 [52]、情绪 [53] 和疼痛处理 [54] 等高级认知功能中发挥作用。早期关于疼痛的研究发现，ACC 与疼痛影响 [55-57]而不是痛觉 [58]。接受神经结扎的大鼠的 ACC 病变并未改变机械超敏反应，但减少了逃避/回避行为，这反映了对疼痛情感成分的损害 [59]。最近的研究扩展了 ACC 在疼痛处理中的作用。他们报告说，ACC 在疼痛的多个维度中发挥作用，例如痛觉 [27,60]、预期 [61]和疼痛的社会转移 [62]。ACC 锥体神经元接收来自丘脑和 S1 的疼痛输入。 ACC 的输出投射连接到 PAG，PAG 通过下行抑制回路在脊髓水平的疼痛调节中发挥重要作用 [63]。功能连接分析显示疼痛状态下 ACC 和 PAG 之间存在显着相关性 [64]。此外，ACC 中的神经元投射到岛叶皮层 [65] 或脊髓的背角，这些投射在自上而下的系统中发挥作用，用于快速调节脊髓感觉传递[66]。3.1. 神经病理性疼痛期间 ACC 的神经可塑性神经性疼痛伴随着 ACC 中与突触可塑性相关的几种蛋白质水平的变化。神经细胞粘附分子 1 (NCAM1) 在神经突生长和脊柱形成中起作用，在小鼠神经损伤后显示出增加的转换率。 NCAM1 表达水平的这种变化导致 ACC 中脊柱形态的变化，这通过 NCAM1 敲低与表达 shNCAM1 的腺相关病毒 (AAV) 来证明。 ACC 中锥体神经元的微型兴奋性突触后电流 (mEPSC) 振幅增加也反映了形态学变化 [67]。PKMζ是维持长时程增强 (LTP) 的关键分子，在 ACC 中与神经性疼痛相关的神经可塑性中起作用。腓总神经(CPN)后ACC中PKMζ和p-PKMζ的表达水平显着升高在小鼠中结扎。 PKMζ 维持疼痛诱导的LTP 并增加神经性疼痛中诱发的 EPSC 的振幅。敲除在 PKMζ 上游起作用的钙调素刺激的腺苷酸环化酶-1 (AC1)，逆转了 PKMζ 和 p-PKMζ 的上调，并抑制了神经损伤后的机械性异常性疼痛 [68]。Blom等人在接受 CCI 的小鼠的 ACC第 5 层神经元中使用多个全细胞记录。研究了神经病理性疼痛期间ACC 神经回路中发生的可塑性机制。他们发现兴奋性和抑制性神经元之间的功能连接丧失，以及mEPSC 和微型抑制性突触后电流 (mIPSC) 频率降低。其余连接对的突触特性没有显着变化。此外，他们发现 CCI 会增强锥体神经元的内在兴奋性，但不会增强抑制性神经元的内在兴奋性 [69]。使用体内双光子钙成像，赵等人。表明，在 SNI 诱导的神经性疼痛中，小鼠ACC中的第 5 层锥体神经元在不存在或存在疼痛刺激的情况下显示出增强的钙活性 [70]。此外，一项对小鼠脑切片的电生理研究还报告了 SNI 后自发性 EPSC 频率增加和 ACC 中第 2/3 层锥体神经元内在兴奋性升高 [71]。3.2. ACC中神经可塑性的调节越来越多的证据表明，ACC 在神经性疼痛中表现出过度活跃，这与 LTP 密切相关 [72]。因此，假设 ACC 中的 LTP 对于维持神经性疼痛是必不可少的，并且通过将 LTP 逆转到基线，可以观察到镇痛作用。李等人。使用阻止 LTP 维持的 z-伪底物抑制肽 (ZIP) 证明了这一假设。将 ZIP 显微注射到 ACC 导致显着的镇痛效果，机械异常性疼痛试验和位置偏好试验 [68] 在 CPN 结扎小鼠中证明。这些神经性疼痛小鼠的 ACC 锥体神经元 EPSC振幅的增加也被 ZIP 逆转。尽管有希望的结果表明 ZIP不是PKMζ的抑制剂 [73,74]，但ZIP仍然可以逆转 LTP。作为另一种方法，Ko等人。诱导通过将茴香霉素注射到神经性疼痛模型小鼠的 ACC 中来发挥镇痛作用。茴香霉素是一种蛋白质合成抑制剂，通过抑制可塑性相关蛋白质的合成来阻止 LTP 的形成。将茴香霉素输注到 ACC 可逆转增加的脊柱翻转率、机械性异常性疼痛和热性异常性疼痛 [67]。mTOR 是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，通过激活突触蛋白合成来调节突触可塑性 [75]。因此，mTOR 活性的失活可能会逆转神经性疼痛中的 LTP。嗯等。通过将雷帕霉素显微注射到 ACC 中证明了这一假设。他们发现注射雷帕霉素导致机械性异常性疼痛的减少以及神经病理性疼痛大鼠 ACC 中 PSD-95 和 GluA1 的共定位。此外，ACC 中响应外周电刺激的神经活动在神经性疼痛中增强，而这种 ACC 激活被雷帕霉素降低 [76]。将神经性疼痛理解为记忆的概念很有趣。然而，上述试验仅限于短期镇痛作用。由于对神经性疼痛小鼠 ACC 脑切片的电生理学实验一致报告内在兴奋性增加，因此可以建议进一步研究涉及调节突触可塑性和内在兴奋性的方法。吲哚胺 2,3-双加氧酶 1 (IDO1) 是色氨酸代谢的限速酶，它与神经性疼痛有关 [77]。IDO1在接受脊髓神经结扎术(SNL)的大鼠ACC中的表达水平增加。口服给药 PCC0208009(一种 IDO1 抑制剂)可减轻 SNL 动物的机械性异常性疼痛和热痛觉过敏并诱导条件性位置偏爱(CPP)。 PCC0208009 还逆转了树突棘密度的增加，并抑制了神经损伤后 ACC 中 N-甲基-D-天冬氨酸受体 (NMDA)-2B 受体磷酸化水平的上调。这些结果表明 PCC0208009 可以通过调节 ACC 中的突触可塑性来减轻神经性疼痛 [78]。据报道，直接操纵小鼠 ACC 中的神经活动可以在 CFA 诱导的炎症性疼痛中诱导镇痛作用。 ACC 中兴奋性锥体神经元的光遗传学抑制诱导 CPP。此外，ACC 中兴奋性锥体神经元的化学遗传学抑制减轻了机械痛觉过敏 [79]。4. 导水管周围灰质PAG 是内源性下行疼痛调节的核心区域 [80]。下行通路起源于 PAG 内，并通过延髓腹内侧 (RVM) 和蓝斑 (LC) 投射到脊髓背角。该下行系统的激活通过抑制脊髓的上行痛觉信号传递而引起镇痛作用 [81]。来自 RVM 的血清素和从 LC 到脊髓背角的去甲肾上腺素是该疼痛调节系统的主要输出[82]。最近的研究报告称，神经损伤后 PAG 与其他大脑区域的连接会发生可塑性变化，这些变化与神经性疼痛的发展密切相关。由于炎症性疼痛，将中央内侧 (CeM) 杏仁核中的神经元投射到PAG 会发生可塑性变化 [83]。PAG 和mPFC 之间的连接也显示出神经性疼痛中功能连接的变化。切里扬等人。据报道，皮质-PAG 神经元在CCI 诱导的神经性疼痛小鼠的脑切片中显示出内在兴奋性显着降低 [84]。黄等人。确定了对疼痛处理至关重要的远程大脑回路。使用光遗传学方法与药理学相结合，他们发现基底外侧杏仁核 (BLA)-PFC-PAG 回路调节神经性疼痛行为，例如机械和热过敏。 SNI增强了从 BLA到 mPFC 中抑制性神经元的突触输入，通过抑制从 mPFC 到 PAG 的投射来减少镇痛调节 [8]。4.1. 神经病理性疼痛期间PAG 中阿片类药物敏感性的变化PAG中的 μ-阿片受体 (MOR) 有助于阿片类药物介导的镇痛作用 [82,85]，这得到了以下事实的支持：将阿片类药物直接注入 PAG 足以诱导镇痛作用 [86]。阿片类药物的镇痛效果在神经性疼痛中降低，但其潜在机制仍然难以捉摸 [11]。神经损伤后 PAG 的神经可塑性可能与这些降低的镇痛作用有关。胡特等人。据报道，小鼠的 CCI在 [D-Ala2、N-MePhe4、Gly-ol]-脑啡肽(DAMGO)刺激的 PAG 中结合 GTPγS减少，表明 MOR 介导的 G 蛋白活性的适应和 MOR 的脱敏[87]。与本报告一致，Maarrawi等人。表明患有周围神经病变的人类患者正如 PET 成像所证明的那样，疼痛降低了阿片受体结合活性 [88]。MOR 的激活减少 PAG神经元中突触前 GABA的释放。哈姆等人。发现在大鼠骶神经横断后 GABA释放上调，但通过激活 MOR 对突触前 GABA释放的抑制作用水平在神经性疼痛大鼠中是完整的 [89]。因此，阿片类药物和神经损伤对突触前GABA 释放的作用可以被认为是相互排斥的。然而，阿片类药物的作用在神经性疼痛中被充分掩盖，导致阿片类药物镇痛作用降低。矛盾的是，阿片类药物会诱发痛觉过敏。据报道，II 型钙调蛋白依赖性激酶 (CaMKIIα) 的激活介导阿片类药物诱导的痛觉过敏 (OIH)。 KN93(一种 CaMKIIα 抑制剂)抑制 PAG、CeLC 或脊髓中的 CaMKIIα 活性，逆转了 OIH 小鼠的机械性和热性异常性疼痛。将 KN93 添加到PAG 切片后，PAG 细胞中 mEPSCs 的频率和振幅降低。这些结果表明 CaMKIIα 可能通过CeLC-PAG-RVM-脊髓下行促进疼痛通路调节 OIH [90]。4.2. 神经病理性疼痛期间PAG 中谷氨酸能通路的可塑性神经损伤会改变 PAG神经元中谷氨酸受体的特性，导致下行疼痛抑制的活性降低和功能障碍。 PAG 在正常状态下显示出一致的 mGluR1/5 和钙活性，以调节下行疼痛调节信号。大鼠的 SNL 诱导机械性异常性疼痛并降低 PAG 神经元的 mGluR1/5 活性。 PAG-RVM投射神经元显示兴奋性输入减少，如逆行标记神经元的电生理记录所示。有趣的是，在幼稚动物中单次注射 mGluR5反向激动剂2-甲基-6-(苯乙炔基)吡啶 (MPEP) 或 mGluR1 反向激动剂 BAY 36-7620会导致机械异常性疼痛并降低腹外侧 PAG (vlPAG) 神经元的内在兴奋性。 91]。对于代谢型谷氨酸受体，离子型谷氨酸受体的特性在神经性疼痛中也会发生改变。胡等人。研究了 NMDA 受体亚基在持续炎症性疼痛期间 PAG 中的作用。他们发现将 CFA 注射到小鼠后爪中会导致PAG 中含有NR2B 的 NMDA受体上调，而含有NR2A 的 NMDA 受体没有改变。全细胞膜片钳记录显示PAG 中 NMDA 受体介导的 mEPSC 振幅增加 [92]。与本报告一致，Ho等人。表明 SNL 导致大鼠vlPAG 中NR1 和NR2B 亚基的上调。神经损伤后NMDARs 的上调可能通过亚细胞重新分布导致 AMPARs 的功能减退。神经病变大鼠脑切片中的神经元降低了 EPSC 的频率和幅度。 [93]。 vlPAG 中的 AC-cAMP-PKA 信号传导可能与谷氨酸受体功能的这些变化有关。在 SNL 诱导的神经性疼痛大鼠的 vlPAG 中，交流激活剂 forskolin 诱导的 EPSC 增强受损。这种损伤可能导致神经病理性疼痛期间 PAG 中谷氨酸能通路的功能减退 [94]。预防或逆转 PAG 中的神经可塑性可以在慢性疼痛条件下产生镇痛作用。钟等人。通过抑制 Homer1a(一种活性依赖性表达的细胞内相互作用分子)来防止神经性疼痛的慢性化。已知 Homer1a 可调节 mGluR5 活性 [95]，并且其在 SNL 后 PAG 中的转录水平增加。 shHomer1a 对 Homer1a 翻译的抑制减少了大鼠的机械性异常性疼痛。值得注意的是，Homer1a的这种调节特别影响神经性疼痛的晚期阶段，并且这种镇痛作用持续很长时间。他们还表明，将 mGluR1/5 激动剂 3,5-二羟基苯基甘氨酸 (DHPG) 注入PAG 可对SNL 引起的机械性异常性疼痛产生镇痛作用[91]。胡等人。表明将 NR2B 拮抗剂 Ro 25-6981 显微注射到 PAG中可抑制CFA 诱导的炎症性疼痛大鼠双侧热痛觉过敏。金丝桃苷是一种从杜鹃花中分离的黄酮类化合物，在 CFA后抑制 PAG 中含有 NR2B 的NMDA 受体的上调，并在注射CFA 的小鼠中产生镇痛作用 [92]。何等人。据报道，将毛喉素显微注射到 vlPAG中可减轻 SNL 诱导的大鼠机械性异常性疼痛，表明 PAG 中 AC-cAMP-PKA 信号的激活可通过谷氨酸能突触可塑性导致镇痛作用[94]。因字数限制，内容未完点击：查看剩下文章内容（总结、参考、图表）怎么在线翻译图片?文档翻译免费丨pdf整篇自动翻译免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-07-05 15:24:38
急性生理学和慢性健康评估 (APACHE II)在预测化脓性肝脓肿患者死亡率中的效用：一项回顾性研究5. 结论我们的研究表明PLA 在ICU患者中具有很高的病死率。为了改善 PLA 患者的预后，我们建议治疗和管理策略侧重于使用 APACHE II 评分在入院时评估时处于高死亡风险的患者。需要进一步研究 PLA 治疗患者的危险因素和死亡率。补充材料：以下内容可在 https://www.mdpi.com/article/10.3390/jcm10122644/s1 在线获得，表 S1：324 名化脓性肝脓肿患者的临床表现和实验室检查结果;表 S2：324 名化脓性肝脓肿患者的微生物学结果、影像学结果和并发症。作者贡献：概念化，Y.-T.L.;形式分析，H.-H.L.、H.-Y.C.和C.-C.L.;调查，H.-Y.C.和 C.-F.L.;数据管理，C.-F.L.、C.-C.W. 和 C.-C.L.;写作——原稿准备，C.-F.L.、H.-H.L.、C.-C.W.和Y.-T.L.;写作——审查和编辑，Y.-T.L.所有作者都已阅读并同意手稿的出版版本。资金：本研究由台湾中山医科大学医院资助，资助编号：CSH-2020-C-011，授予李元提。机构审查委员会声明：该研究是根据赫尔辛基宣言的指导方针进行的，并获得台湾中山医科大学医院机构审查委员会的批准(协议代码已批准，编号：CS18193，2016 年 6 月 15 日)。知情同意声明：由于研究的回顾性，患者同意被放弃。数据可用性声明：在当前研究期间生成和/或分析的数据集可根据合理要求从相应作者(Yuan-Ti Lee)处获得。利益冲突：作者声明没有利益冲突。参考1. 陈，S.C.;李，Y.T.;赖，K.C.;郑，K.S.;郑，L.B.;吴，W.Y.;陈，C.C.;李，M.C.化脓性肝脓肿发生转移性感染的危险因素。瑞士人。医学。每周。 2006, 136, 119-126。2. 陈，S.C.;李，Y.T.;日元，C.-H.;赖，K.C.;郑，L.B.;林，D.B.;王，P.H.;陈，C.C.;李，M.C.; Bell, W.R. 老年人化脓性肝脓肿：临床特征、结果和预后因素。年龄 老龄化 2009, 38, 271–276。 [交叉引用]3. 陈，Y.C.;林，C.H.; Chang, S.N.;石，Z.Y.化脓性肝脓肿的流行病学和临床结果：台湾国民健康保险研究数据库的分析，2000-2011。 J.微生物。免疫学。感染。 2016, 49, 646–653。 [交叉引用]4. 李，W.;陈，H。吴，S。 Peng, J. 合并或不合并糖尿病患者化脓性肝脓肿的比较：246 例回顾性研究。 BMC胃肠。 2018, 18, 144. 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2021-06-16 17:09:44
急性生理学和慢性健康评估 (APACHE II)在预测化脓性肝脓肿患者死亡率中的效用：一项回顾性研究经过李元提，王志志，李建峰，陈轩逸，廖显华和林家春1、中山医科大学医学院，台湾台中40201;2、台湾中山医科大学附属医院内科感染科40201,3、台湾中山医科大学附属医院消化内科肝病科, 台中 40201,4、台湾中山医科大学附属医院外科及重症监护室40201,摘要：化脓性肝脓肿(PLA)是一种危及生命的主要疾病，具有多种临床特征。本研究旨在使用入院时确定的标准确定 PLA 患者死亡率的预测因素。我们回顾性检查了 324 名住院成人的数据，其中使用腹部超声和/或计算机断层扫描确认肝脓肿。使用多变量分析评估各种风险因素之间的关系。共有 109 名(33.6%)患者入住重症监护病房(ICU)。 ICU 患者的总死亡率为 7.4%，且高于非 ICU患者(21.1% 与 0.5%，p < 0.001)。根据多变量分析，急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) II 评分≥18 的 PLA 患者的风险增加了 19.31 倍，同时感染的患者30 天死亡率的风险增加了34.33 倍。用于预测30 天死亡率的受试者工作特征曲线下的估计面积显示，APACHE II 评分≥18(敏感性为 75%，特异性为 84%，p < 0.0001)比序贯器官衰竭评估(SOFA)具有更好的判别力≥ 6(敏感性为 81%，特异性为 66%，p < 0.0001)。 APACHE II 在预测 PLA患者的死亡率方面表现出比 SOFA更好的辨别能力。为了改善PLA患者的预后，未来的管理策略应关注高危患者。关键词：急性生理与慢性健康评价Ⅱ评分;重症监护室;肺炎克雷伯菌;死亡;化脓性肝脓肿;风险因素;序贯器官衰竭评估1、 介绍化脓性肝脓肿 (PLA)是一种具有多种临床特征的主要危及生命的疾病，其发病率在世界范围内不断增加。目前，PLA 的流行病学在地域上是多样的，这取决于人群流行率、年龄、性别和获得方式 [1-8]。台湾被认为是 PLA 的高发地区(每 10 万人中有 15.45 人)[3,9]。此外，糖尿病患者 PLA 的发病率高于非糖尿病患者(分别为每 10 万人 115.40 人和每 10 万人 36.58 人)[10]。尽管医疗技术的不断进步使医生能够更好地诊断和治疗 PLA 患者 [11]，但 PLA 的死亡率从 2%到28% [2-5,12-17] 不等。这对于入住重症监护病房 (ICU) 的危重患者尤其令人担忧，因为他们的不良结局更多且死亡风险更高 [3,6,16]。与 PLA 所致死亡率增加相关的因素包括：65 岁;男性;存在糖尿病、恶性肿瘤和肝脏或/和胆道疾病;肺炎克雷伯菌(肺炎克雷伯菌)感染;多药耐药性;多种微生物或混合厌氧菌感染;气体形成脓肿;脓肿破裂;多发性脓肿;转移性感染;不适当的初始抗生素;急性生理学和慢性健康评估 (APACHE) II 得分 15;入住ICU;感染性休克;机械通气呼吸衰竭;和多器官衰竭 [1-3,6,13,15,17-19]。APACHE II 和序贯器官衰竭评估 (SOFA) 评分已被广泛用于预测患有败血症或其他传染病的 ICU 患者的多器官衰竭和医院死亡率 [20-23]。对 PLA 危重患者当前治疗策略的研究强调了这些策略的非特异性;然而，这些研究并未评估与 ICU PLA 患者治疗结果相关的危险因素 [5,6,14,24]。此外，虽然各种死亡率预测因子的益处已被证明可以改善结果 [2,14,17]，但风险因素对ICU患者的治疗和健康结果的影响仍不清楚。因此，我们收集了 PLA 患者的临床特征、治疗和结果，并确定了入院前 30 天内死亡率的预后因素。2、 材料和方法2.1. 研究设计和患者选择对2013-2018年中山医科大学附属医院收治的肝脓肿患者电子病历(国际疾病分类第九次修订版[ICD-9-CM])进行回顾性分析。 ]，诊断代码：572.0 和ICD-10-CM 诊断代码 K75.0)。纳入标准如下：经超声和/或计算机断层扫描(CT)发现经腹部造影增强的确诊肝脓肿(肝脏1处占位性病变)[1]，20岁成人血阳性或阴性和/或脓肿培养结果，以及社区获得性感染。排除标准如下：真菌性或阿米巴性肝脓肿、感染性肝囊肿和数据缺失者。总共有 338 名肝脓肿患者被纳入分析。患者分为两组：ICU组(入住ICU的患者)和非ICU组(入住普通病房的患者)。 ICU 入院、出院和分诊指南遵循先前发布的指南 [25]。2.2. 变量的数据收集和定义人口统计学数据(性别和年龄)、住院时间和单位、临床表现、实验室数据和入院时影像学、合并症(糖尿病、高血压、胆道疾病、慢性肝病(包括乙型和丙型肝炎)、慢性肾病、消化性溃疡、伴随肿瘤和饮酒)，并收集了对分离病原体的抗生素药敏试验结果。常规血液检查包括以下内容：全血细胞计数、血清生化检查(包括空腹血糖、血红蛋白 A1c 和肝肾功能)和高敏 C 反应蛋白。使用格拉斯哥昏迷量表评估意识水平，并使用入院时的 SOFA 和 APACHE II 评分评估疾病的严重程度 [26-28]。脓毒症和脓毒性休克的定义遵循国际脓毒症定义会议标准 [29]。发烧被定义为耳温37.8°C。多重耐药菌被定义为在药敏试验中对三种或更多抗菌药物类别中的至少一种药物具有抗性的病原体[30]。转移性感染被定义为新的肝胆外感染部位，其病原体与 PLA 中的病原体相同[1]。 PLA病史超过 6 个月且受相同病原体影响的患者被视为复发病例。合并感染定义为感染性休克和菌血症、肺炎和/或由相同病原体引起的尿路感染。2.3. 治疗和结果我们收集了住院静脉抗菌素治疗和门诊口服抗菌素治疗持续时间的数据。经验性抗生素治疗定义为在进行培养后 24 小时内给予治疗，随后根据微生物培养和药敏结果或抗生素给予 48小时后的临床反应调整后续治疗 [17]。适当的抗生素治疗意味着至少使用一种抗菌剂，在体外对病原体表现出敏感性[31]。不适当的治疗意味着没有生物体对其敏感或耐药的抗菌剂 [31]。评估的治疗结果包括单独的适当抗菌治疗[31]、抗菌治疗联合经皮导管引流 (PCD)和/或手术治疗。从电子病历中收集的生存随访数据，其中患者入院后30天还活着，定义为治疗结果的临床反应。 PCD 失败的定义包括脓肿引流管到位或需要手术治疗时死亡 [15]。需要手术治疗的定义为，患者在接受 PCD 初始治疗后病情恶化或临床症状或体征无改善、出现持续性脓肿或脓肿破裂，尽管进行了多次引流[15]。在住院期间和/或出院后，通过一系列随访腹部超声或肝脏 CT 扫描评估每位患者对治疗的反应 [15]。对治疗无反应的定义包括治疗不当、PCD 失败、手术治疗和 30 天死亡率。死亡率包括住院或出院后 30 天内发生的死亡。死亡原因要么是 PLA的直接后果，要么是其并发症。2.4. 统计分析使用 SPSS 22.0 统计软件包(SPSS, Inc., Chicago, IL, USA)分析所有数据。描述性分析用于比较 ICU 和非 ICU 参与者在人口统计学、临床表现、疾病严重程度、实验室因素和治疗方面的差异。连续变量表示为平均值(标准差 (SD))，而分类数据表示为数字 (n) 和百分比 (%)。独立的双样本 t 检验或 Mann-Whitney U 检验用于分析连续变量。使用卡方或 Fisher 精确检验比较分类变量。使用单变量分析评估人口统计学特征、临床表现、疾病严重程度、实验室因素、结果和 ICU 住院时间之间的关系。前向选择模式下的多变量逻辑回归模型应用于单变量分析中的重要因素。调整后的优势比 (aOR) 和95% 置信区间(95%CI)由逻辑回归模型估算，aOR 通过控制协变量估算。将拟合逻辑回归的评分模型纳入预测模型，并根据受试者工作特征 (ROC) 分析的曲线下面积 (AUC) 测量其预测性能。我们使用 ROC 分析来测试 APACHE II 和 SOFA 评分在检测死亡率方面的判别能力。使用 Kaplan-Meier 方法评估生存差异。所有统计检验都是双向的，并在 0.05 的显着性水平上进行评估。3. 结果在查看病历以识别 PLA 患者后，我们根据以下标准排除了 14名患者：存在阿米巴(n = 10) 或真菌 (n=1) 肝脓肿、感染性肝囊肿 (n = 1) 或缺失数据(n = 2)。因此，324 名 PLA 患者最终被纳入本研究(图 1)。患者的基线特征见表1。治疗结果、抗菌药物的使用和治疗结果见表2。 图 1 纳入的肝脓肿患者及死亡率流程图。表 1.324 例化脓性肝脓肿患者的基线特征和严重程度。APACHEⅡ评分、急性生理和慢性健康评价Ⅱ评分; SD，标准差; SOFA评分，序贯器官衰竭评估评分。在研究期间，共有109名PLA患者入住ICU。ICU组患者年龄较大(平均年龄62.9岁)，住院时间较长(平均住院时间26.1天)，糖尿病(39.1%)和高血压(34.4%)的患病率高于对照组(34.4%)。非ICU组。入住ICU患者的病情严重程度明显高于非ICU患者。重症监护病房患者与非ICU 患者相比，SOFA(6, 68.8%)和 APACHEII 评分(scor e18, 38.5%) 更高 (p <0.001)。表 2.化脓性肝脓肿患者的治疗结果、抗菌药物使用、并发症和结局。SD，标准差; UTI，尿路感染; PLA，化脓性肝脓肿。 a 后续抗生素治疗：抗生素给药48小时后，根据微生物培养和药敏结果或临床反应调整抗生素。 b 伴随感染：感染性休克(n = 37);尿路感染(n = 18);肺炎(n = 14);感染性休克和肺炎(n =11); UTI 感染性休克(n=5);感染性休克伴 UTI 和肺炎(n = 4);尿路感染和肺炎(n = 2)。3.1. 临床表现和实验室、微生物学和影像学发现普通病房中的 PLA 患者出现发热(90.2 对 80.7%，p = 0.016)，特别是发热 >38.3°C(71.2 对 58.7%，p =0.024)和寒战(71.2对 58.7%，p = 0.024);更多细节可以在表S1中找到。ICU 组的胸痛(19.3 对 10.2%，p =0.024)和呼吸困难(22对 12.6%，p = 0.027)比非 ICU 组更常见。在体格检查中，ICU 患者的以下体征比非 ICU 患者更常见：收缩压降低(108.1 25.9 对 117.9 18.6 mmHg，p = 0.001)，精神错乱(18.3 对 2.8%，p < 0.001)、听诊呼吸音异常(25.7 对 10.7%，p < 0.001)和腹水(16.5 对 6.0%，p = 0.002)。 ICU 患者的贫血发生率也较高(21.4 对 6.6%，p <0.001)、血小板减少症(32.1 对 8.8%，p < 0.001)、天冬氨酸转氨酶升高(64 对 39.5%，p < 0.001)，增加碱性磷酸酶(59.3 对 43.7%，p = 0.017)、高胆红素血症(56 对43%，p = 0.039)、血尿素氮升高(64.7 对32.7%，p< 0.001)和肌酐升高(54.1 对 43%，p = 0.039) 22.8%, p <0.001) 比非 ICU 患者。从 324 名患者(血液和脓肿样本 103 种，血液样本 78 种，脓肿样本 74 种)共获得 255 株细菌; 69例患者培养结果为阴性;更多细节可以在表 S2 中找到。ICU 患者的菌血症 (32.1%) 比非 ICU患者更常见。共提取肺炎克雷伯菌182株;肺炎克雷伯菌菌血症 (51.4%) 和多重耐药菌 (26.6%) 在 ICU患者中比在非 ICU 患者中更常见。在影像学研究中，两组之间脓肿的大小和数量没有差异。3.2. 治疗、并发症和结果与非 ICU 组相比，ICU 组患者的胃肠外抗生素治疗持续时间显着延长(平均持续时间，21.7 天)。与非 ICU 患者相比，更多 ICU 患者需要后续抗生素治疗(55%)。共有 182名患者(56.2%)接受了静脉抗生素联合 PCD 治疗。只有17名患者接受了手术治疗;其中，ICU组(11/109)患者多于非ICU组(6/215)。ICU患者对抗生素合并 PCD的无反应率 (26.6%)显着高于非ICU 患者 (14.4%)。总体住院死亡率为 7.4%，ICU 患者的死亡人数(21.1%，p < 0.001)明显高于非 ICU 患者(0.5%)。转移性感染 (8.3%, p = 0.032) 和伴随感染 (60.6%, p < 0.001)在 ICU 患者中更为常见。3.3. 与 30 天死亡率相关的临床因素的多变量分析鉴于 ICU 组的死亡率较高，我们执行了逻辑回归模型来预测与 PLA 相关的 30 天死亡率相关的危险因素。表 3 显示了从与 PLA 患者死亡率相关的单变量和多变量分析中得出的因素。在多变量分析中，预测死亡率的重要因素包括：高 APACHEII评分(aOR：19.31，95% CI：4.77-78.22)和伴随感染(aOR：34.33，95% CI：5.60-210.55)。表 3.与化脓性肝脓肿患者30 天死亡率相关的因素。 或者，调整后的优势比; APACHEⅡ评分、急性生理和慢性健康评价Ⅱ评分; CI，置信区间;或，优势比; SOFA 评分，序贯器官衰竭评估评分。 a 入院时调整后的临床显着变量，包括年龄、糖尿病、高血压、SOFA 评分、APACHE II 评分、从血液样本中分离出的病原体、转移性感染和伴随感染。3.4. APACHE II 和 SOFA 得分和预测 30 天死亡率的截止点的 ROC 和 Kaplan-Meier 曲线分析图 2 描述了324 名PLA患者的 APACHEII 和 SOFA评分的ROC 曲线。APACHEII 评分的AUC 为 0.851(0.054;p < 0.0001)，表明 APACHE II 评分预测 30 天死亡率的判别力。使用约登指数，预测30 天死亡率的APACHE II评分的最佳截止估计值为 18，敏感性为 75%，特异性为 84%。类似地，SOFA 评分的 AUC 为 0.787(0.049;p < 0.0001)，最佳截止估计值为 6，敏感性为 81%，特异性为 66%。图 2. 接收者操作特征曲线分析。急性生理和慢性健康评估II(APACHE II，绿线)评分的受试者工作特征(ROC)曲线下面积显着高于序贯器官衰竭评估(SOFA，蓝线)评分(p < 0.001) 在化脓性肝脓肿患者中。使用 APACHE II 和 SOFA 评分的 PLA 患者 30 天生存率的 Kaplan-Meier 曲线如图 3 所示。对数秩检验显示 APACHE II评分<18的患者具有高生存率(95% CI：5.01– 61.20，p < 0.001;图 3a) 和 SOFA 分数 <6(95%CI：2.34–45.48，p < 0.001;图 3b)。 (a) (二)图 3. 30 天全因死亡率生存概率的 Kaplan-Meier 曲线估计。 (a) 连续器官衰竭评估 (SOFA) 评分≥6 时，30 天死亡率显着增加，对数秩 p = 0.002(95% 置信限，95%CI 2.338–45.484)(b)显着增加30 天死亡率发生在急性生理学和慢性健康评估 II (APACHE II) 评分 ≥ 18，对数秩 p < 0.001，95% CI 5.010–61.203。4. 讨论我们提供了 PLA 患者危重疾病的详细临床、影像和实验室数据。我们的研究发现 PLA 患者的死亡风险与以下因素有关：入院时的 APACHE II 和伴随感染。我们的研究是第一个在入院时使用 APACHE II 预测死亡和幸存患者死亡率的报告。在先前的研究中，据报道入院时的 APACHE II 和急诊科脓毒症评分对预测 PLA 患者的死亡风险具有良好的辨别力 [2,14,16,17]。我们发现高 APACHE II 评分与之前的研究一致，尽管这项研究提供了更多信息，说明其作为 PLA 患者入院时死亡率的预测指标 [2,16,17]。在我们的单变量分析中，死于 SOFA6 的患者与存活的患者相比具有统计学意义。与APACHEII评分系统相比，SOFA并未被证明可用于预测PLA 患者入院时的 30 天死亡率。我们的研究结果表明，入院时的 APACHE II 评分系统可用于预测 PLA 患者的死亡率。它可以鼓励临床医生快速管理高危患者。此外，APACHE II 评分为 18 的 PLA患者的 30 天死亡率风险为 19.31 倍，而入院时 SOFA 评分为 6 的患者的 30 天死亡率风险为 1.96 倍;然而，这在统计上并不显着。这些发现意味着 APACHE II 评分可能是表征PLA患者疾病严重程度的一个很好的工具。在之前的一项研究中，已经报道了 ICU PLA 患者的 SOFA 评分。然而，它并没有专门用作预测结果的工具[9]。 APACHE II 评分考虑了患者的年龄和慢性合并症，而 SOFA 评分不考虑这些因素;这可以解释与 PLA 患者的 SOFA 评分相比，APACHE II 评分具有更好的判别力 [23]。在我们的 ICU 患者队列中，许多人出现糖尿病、贫血、血小板减少症、天冬氨酸转氨酶和碱性磷酸酶水平升高、高胆红素血症以及高血尿素氮和肌酐。这些发现与之前的研究一致，表明这些变量与不良预后相关[10,14,16,17]。同样，据报道转移性感染是 PLA 患者预后不良的重要危险因素[1];然而，在我们的多变量分析中，它没有统计学意义(p = 0.051)。这可能与数量少有关转移性感染患者。然而，伴随感染，如感染性休克、肺炎或尿路感染，30 天死亡率的风险增加了 34.33 倍。除肝病外，PLA患者还可能出现侵袭性综合征，如菌血症、脑膜炎、眼内炎和/或坏死性筋膜炎[24]。在这项研究中，所有病例的病死率、微生物学结果和影像学结果证实了先前的研究 [9,16,24,32]。与非 ICU 患者相比，患有 PLA 的 ICU 患者更常出现菌血症、转移性感染和伴随感染。这些发现与之前的研究一致，似乎揭示了免疫反应受损，这可能是由于本研究中观察到的ICU 患者糖尿病患病率较高[16]。最后，在我们的多变量分析中，伴随感染的患者预测 30 天死亡率的风险为 34.33 倍。我们可以关注伴随感染的高危患者。尽管有其优势，但这项研究也有一些局限性。首先，这是在单个中心进行的回顾性分析，我们的队列中没有进行全血检测。其次，由于数据是从电子病历和患者召回中获得的，因此可能会无意中引入错误。第三，我们的研究分析了 69 名培养结果为阴性的 PLA 患者。尽管我们的多变量分析模型进行了调整，但它可能影响了抗菌治疗的选择和治疗结果;仅根据外科感染学会和美国传染病学会的指南为此类患者开出抗菌治疗方案，而不考虑 SOFA 评分 [33]。本研究显示了 APACHE 在 PLA 中的预测能力，虽然我们尝试使用 SOFA 作为替代预测因子，但发现它没有用。最后，由于研究环境是东亚国家，研究结果可能会受到该地区医生临床治疗经验的限制;因此，结果的普遍性可能是一个问题。此外，肺炎克雷伯菌 PLA 具有高死亡率，并且在包括台湾在内的东南亚热带地区发病率较高 [24,34]。 点击查看：文章结论与参考文献部分 更多医学分类文章 使用文档翻译功能 免费论文查重免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：mdpi
2021-06-16 16:27:12
自然杀伤细胞可以驱动扩散的癌细胞进入休眠状态。这一发现，加上发现阻碍这种抗肿瘤功能的途径，可能会刺激新疗法的发展。诺埃拉·洛佩斯 & 埃里克·维维尔 治疗从体内初始部位扩散到其他部位的肿瘤的努力通常是不成功的。这种称为转移瘤的肿瘤是癌症相关死亡的主要原因，因此找到控制它们的方法对于满足这种医疗需求至关重要。在转移开始生长之前，癌细胞可能已经从原发肿瘤迁移到各种其他部位(称为转移的过程)，在那里它们可以长时间保持休眠状态。已知免疫细胞的监视有助于维持这种休眠状态1，但从休眠状态转变为转移灶生长的机制尚不清楚——直到现在。在自然中写作，Correia等人。2 报告自然杀伤 (NK) 细胞在控制由乳腺癌引起的肝转移发展中的关键作用。 NK 细胞是免疫系统先天分支的一部分。它们可以杀死其他细胞并产生可溶性信使分子，称为细胞因子和趋化因子，可调节免疫反应3。NK细胞的检测和直接消除广泛的肿瘤细胞的阵列通过使细胞因子或趋化因子来塑造抗肿瘤免疫应答的能力，和它们的能力，已导致该利用他们的抗癌功能的临床策略的发展3 - 5。 几项研究表明，NK 细胞专注于消除转移，而不是在其主要生长部位靶向肿瘤细胞6。对于某些癌症，具有更多肿瘤浸润性 NK 细胞的人似乎转移较少，如胃肠肉瘤、胃癌、结肠直肠癌、肾癌或前列腺癌3、6等癌症患者所见。小鼠体内 NK 细胞的耗竭或功能障碍也会导致转移灶3的增加。相比之下，当它们的正常调节被取消时，NK 细胞可以防止肿瘤扩散到肝脏和肺部7. 进入休眠状态的肿瘤细胞会下调配体分子的表达，这些配体分子可以激活 NK 细胞受体，并对由 NK 细胞介导的杀伤产生抗性8。 Correia 及其同事决定进一步研究处于休眠状态的肿瘤细胞的组成和动态。他们采用的一种方法是研究移植到小鼠体内的人和小鼠乳腺癌细胞的基因表达谱。这些细胞经过转移到达肝脏等部位，在那里它们成为休眠的肿瘤细胞。作者评估了周围基质组织中休眠肿瘤细胞附近细胞表达的基因。这些数据揭示了与 NK 细胞介导的反应相关的基因特征。此外，Correia等人. 将休眠肿瘤细胞周围的区域与无肿瘤肝脏中的区域进行比较，发现 NK 细胞是唯一一种在休眠期间数量增加的免疫细胞。这表明 NK 细胞在阻止休眠肿瘤细胞唤醒的事件中起着至关重要的作用(图 1)。 图1 | 影响肿瘤细胞休眠的相互作用。科雷亚等人。2报告的小鼠和人类证据表明，一种称为自然杀伤 (NK) 细胞的免疫细胞在防止扩散的肿瘤细胞(称为转移瘤)生长方面发挥着关键作用。a、IL-15分子驱动NK细胞增殖，这些细胞分泌IFN-γ蛋白，使已经迁移到肝脏的乳腺癌细胞保持休眠状态。乙, 退出这种休眠状态与激活的肝星状细胞有关，后者分泌分子 CXCL12。CXCL12 与 NK 细胞上的 CXCR4 受体结合。这导致 NK 细胞停止分裂并阻止它们促进肿瘤休眠。结果肿瘤细胞增殖。 与这一假设一致，作者报告说，在小鼠肿瘤模型中消耗 NK 细胞会导致更高水平的肝脏转移。然而，如果使用细胞因子 IL-15 增强 NK 细胞，这会阻止肝转移的形成，肿瘤细胞保持休眠状态。作者的结果表明，肝脏环境中 NK 细胞库的大小决定了是否发生休眠或转移。 与休眠肿瘤细胞相关的肝脏环境包含产生细胞因子干扰素-γ (IFN-γ) 的 NK 细胞。Correia 及其同事报告说，在体外，添加 IFN-γ 可以促使癌细胞进入休眠状态——这与 IFN-γ 在控制由 NK 细胞介导的癌症休眠中起关键作用的观点一致。 其他因素是否会破坏 NK 细胞，从而促进转移的形成?这方面的一个线索来自作者的发现，即当肿瘤从休眠状态转变为形成转移时，在小鼠肝脏中发现的活化肝星状细胞池会增加。肝星状细胞已被确定为称为肝纤维化9的主要疾病驱动细胞群，在这种情况下，肝脏会受损并留下疤痕。这些变化通常先于肿瘤形成。由于 NK 细胞增殖的减少，活化的肝星状细胞的积累与 NK 细胞的减少同时发生。作者的结果表明，活化的肝星状细胞通过抑制 NK 细胞促进肝脏转移，从而破坏癌症休眠。 科雷亚等人。发现肝星状细胞分泌趋化因子 CXCL12，该因子参与帮助乳腺癌细胞的定向迁移10。表达最高水平 CXCL12 的器官是人类乳腺癌中最常见的转移部位10. 肝脏中的人类 NK 细胞有一种受体，称为 CXCR4，可识别 CXCL12。Correia 及其同事报告说，活化的肝星状细胞通过阻止 NK 细胞增殖的 CXCL12-CXCR4 相互作用阻碍了肝脏中 NK 细胞的功能，从而使肿瘤从休眠状态转变为促进转移。因此，这项研究揭示了 CXCL12 在改变 NK 细胞介导的免疫方面的先前未知的功能，以及其对肿瘤细胞的已知影响10。 作者接下来检查了取自乳腺癌患者的转移瘤和健康邻近肝组织的成对人体活检标本。与来自小鼠的数据一致，分析表明活化的肝星状细胞在转移灶中积累，并且它们的丰度与 NK 细胞的丰度呈负相关。作者对已转移到肝脏的结直肠癌的已发表基因表达数据的分析揭示了相同的关联，表明这种细胞串扰可能与其他类型的扩散癌症的生长有关。 有几个问题有待回答。例如，与休眠肿瘤细胞相关的 NK 细胞积累的潜在机制以及在这些情况下触发 IFN-γ 产生的机制仍有待完全确定。目前尚不完全清楚活化的肝星状细胞分泌的CXCL12如何阻碍NK细胞的功能。此外，确定 CXCL12-CXRC4 轴是否唤醒人类休眠的肿瘤细胞至关重要，如果是，则确定在哪些类型的癌症中。 最后，NK 细胞与另一种称为 1 型先天淋巴细胞 (ILC1) 的免疫细胞之间的相似性应促使进一步研究 ILC1 在控制转移中的作用3。事实上，这些细胞在肿瘤反应复杂的角色11，12。科雷亚等人。排除 ILC1 在控制转移方面的作用，因为在比较肿瘤休眠和肝脏转移时，他们没有观察到这些细胞水平的显着变化。然而，缺乏特定的 ILC1 缺陷小鼠模型意味着不可能精确剖析 NK 细胞和 ILC1 在控制转移中的各自作用，留下一个未解决的关键问题。 通过证明 NK 细胞的 IFN-γ 驱动作用使乳腺癌细胞维持在休眠状态，Correia 及其同事揭示了 NK 细胞具有其他以前未曾预料到的抗癌能力。这一发现为开发癌症治疗策略铺平了道路，以防止肿瘤细胞的休眠储存库苏醒。例如，在 NK 细胞中强烈刺激 IL-15 通路的分子已经可用。这些 IL-15 超激动剂，例如 ALT-803 或 NKTR-255，正在临床试验3、5中进行测试，其使用的基本原理现在还应考虑到 NK 细胞在控制休眠肿瘤细胞中的作用。 此外，正在开发抑制 CXCR4 的药物。确定这些抑制剂是否有助于维持 NK 细胞在维持肿瘤休眠方面的活性将会很有趣。此外，称为 NK 细胞接合剂的工程抗体可以刺激 NK 细胞并形成连接它们与肿瘤细胞的桥梁，提供了另一种促进 NK 细胞功能的方法13。目前的临床试验也在测试各种方法来操纵 NK 细胞以获得治疗益处3 – 5。除了 NK 细胞在肿瘤免疫中的明确作用外，Correia 及其同事的工作进一步突出了利用 NK 细胞靶向癌症的可能优势。 福昕文档翻译前后对比，保留原文样式排版 点击：使用文档翻译功能 查看更多有关医学文章 查看更多分类文章 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nature
2021-06-04 17:06:45
DNA双螺旋位于DNA字母A，T，C和G的打印插图上。NHGRI Darryl Leja根据美国国立卫生研究院部分支持的研究，研究性基因疗法可以安全地恢复患有罕见的，威胁生命的遗传性免疫缺陷疾病的婴儿和儿童的免疫系统。研究人员发现，接受基因治疗的50名儿童中有48名在两到三年后保留了补充的免疫系统功能，不需要针对其状况进行其他治疗，这是由于腺苷脱氨酶缺乏症或ADA-SCID而导致的严重的联合免疫缺陷。这些发现今天发表在《新英格兰医学杂志》上。据估计，ADA-SCID在全世界200,000至1,000,000的新生儿中约有1个发生，其原因是ADA 基因的突变 削弱了健康免疫系统功能所需的腺苷脱氨酶的活性。这种损害使儿童容易感染严重的疾病。如果不加以治疗，则该疾病是致命的，通常在生命的头两年内。美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所(NIAID)主任Anthony S. Fauci，医学博士说：“这些发现表明，这种实验性基因疗法可作为患有ADA-SCID的婴幼儿的潜在治疗选择。” “重要的是，基因疗法是一次性的程序，它为患者提供了开发功能全面的免疫系统的希望，并为他们提供了充实，健康的生活的机会。”患有ADA-SCID的人可以接受酶替代疗法治疗，但是这种疗法不能完全重建免疫功能，必须终身服用，通常每周一次或两次。理想情况下，从遗传匹配的同胞供体移植成血干细胞可以提供更持久的解决方案。但是，大多数人缺乏这样的捐助者。此外，干细胞移植会带来诸如移植物抗宿主病的风险， 以及化学疗法带来的副作用，这些化学疗法可以帮助供体干细胞在患者的骨髓中建立自身的地位。这项新研究评估了一种实验性慢病毒基因疗法，该疗法比以前测试的ADA-SCID基因疗法更安全，更有效。这种基因疗法包括将 ADA 基因的正常副本插入患者自身的造血干细胞中。首先，从患者的骨髓或外周血中收集干细胞。接下来，将无害病毒用作“载体”或载体，以将正常的 ADA 基因传递给实验室中的这些细胞。经过基因校正的干细胞然后被注入患者体内，该患者已经接受了低剂量的化疗药物白消安，以帮助细胞在骨髓中建立自己的位置并开始产生新的免疫细胞。由加利福尼亚大学洛杉矶分校(UCLA)和伦敦大奥蒙德街医院(GOSH)的研究人员开发的实验基因疗法，使用修饰的慢病毒将ADA基因传递给细胞。以前的ADA-SCID基因治疗方法依赖于另一种称为伽马逆转录病毒的病毒。一些接受了伽玛逆转录病毒基因疗法的人后来患上了白血病，科学家怀疑这是由于载体导致控制细胞生长的基因激活所致。慢病毒载体的设计避免了这种结果，并增强了基因向细胞内传递的有效性。结果来自三项单独的1/2期临床试验，两项在美国进行，一项在英国进行。由UCLA首席研究员Donald Kohn博士领导的美国试验在UCLA Mattel儿童医院和位于马里兰州贝塞斯达的NIH临床中心招募了30名年龄在4个月至4岁之间的ADA-SCID参与者。在GOSH进行的英国研究由主要研究者MBBS博士Claire Booth领导，招募了20名参与者，年龄从4个月到16岁不等。大多数参与者在基因治疗后获得并保留了强大的免疫功能(美国研究两年后为96.7%，英国研究三年后为95%)，并且能够停止酶替代疗法和其他药物。在两名基因治疗不能恢复持久免疫功能的参与者中，一个参与者重新开始了酶替代疗法，后来又成功地从供体那里获得了干细胞移植成功，另一个参与者重新开始了酶替代疗法。慢病毒基因疗法总体上看来是安全的，尽管所有参与者都经历了一些副作用。其中大多数是轻度或中度的，可归因于参与者接受的化学疗法。尽管这三项研究之间存在一些差异，但研究人员在所有三项试验中均观察到了相似的结果。在美国试验中从骨髓中收集干细胞，在英国试验中从外周血中收集干细胞。在一项美国试验中，对10名儿童进行了基因校正的干细胞治疗，这些干细胞已被冷冻并随后解冻。另外两个试验使用了新鲜的干细胞制剂。将来，冷冻程序(称为冷冻保存)可以使干细胞更容易在远离患者家的制造工厂中运输和加工，然后运回当地医院，从而减少了患者长途跋涉前往医院的需要。专门的医学中心接受基因治疗。有关《新英格兰医学杂志》论文中描述的试验的更多信息，请访问ClinicalTrials.gov，其标识符为NCT01852071，NCT02999984和NCT01380990。研究性慢病毒基因疗法已获得Orchard Therapeutics的许可，尚未获得任何监管机构的批准。这项研究部分由美国国立卫生研究院(NIH)的三个研究所资助。国家心肺血液研究所;和国家人类基因组研究所。加州再生医学研究所，医学研究理事会，位于大奥蒙德街儿童医院的国家健康研究所生物医学研究中心，国家健康服务基金会信托基金和伦敦大学学院提供了额外的资金，并提供了Orchard Therapeutics。 点击查看：更多有关医学文章更多生物学分类文章使用文档翻译功能使用专业译文翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：NIH
2021-05-12 18:49:39
世界卫生组织将测试三种现有药物是否可以挽救住院患者的生命。 海蒂·莱德福德(Heidi Ledford) 一名患者，在佛罗里达州萨拉索塔纪念医院的重症监护病房的COVID部分中度过了近一个月的时间。图片来源：Shannon Stapleton /路透社/ Alamy 一项具有里程碑意义的计划将在数十个国家/地区测试潜在的COVID-19疗法，并且将重新开始治疗，这是一个新的尝试-这次的目的是缓和可能加剧严重疾病的剧烈免疫反应。这项名为“团结”的临床试验将由世界卫生组织(WHO)进行协调，将测试三种抑制炎症的药物，这种方法已经在住院COVID-19的患者中显示出希望。 挪威公共卫生研究所科学主任，团结试验国际指导委员会主席约翰·阿恩·罗廷根说，这三种药物都是根据它们在较小的临床试验中显示的前景和广泛使用而精心选择的。他说：“您至少需要有希望的信号，其中一些信号会起作用。” “而且我们需要研究可以在广泛的国家/地区中投放的药物。” 当世界卫生组织在2020年3月推出的团结，研究的重点是抗病毒药物。到10月，该试验已在30个国家招募了超过11,000名COVID-19住院患者。但是，它也发现，它所测试的四种药物(伦德昔韦，干扰素，疟疾药物羟氯喹以及称为洛匹那韦和利托那韦的HIV药物的组合)均无法挽救生命或缩短住院时间1。 Røttingen说：“没有一种抗病毒药对住院患者显示出强效作用。” “新出现的共识是，为时已晚。抗病毒药物可能会受益的地方是，经过阳性测试后很快就可以实现。”现在，在停顿下来以找出下一步可以尝试的疗法之后，该试验希望将注意力集中在控制可能导致严重形式的COVID-19的免疫反应上。 调整免疫反应 随着病毒感染的发展，人体自身的免疫反应可能会造成伤害，从而损害健康组织以杀死被感染的细胞。2020年6月，英国一项名为RECOVERY的大型研究发现，具有免疫抑制作用的类固醇地塞米松可减少因冠状病毒感染而导致呼吸机或接受补充氧气者的死亡2。一项名为REMAP-CAP的大型国际试验发现，阻断关键免疫蛋白(白介素6(IL-6)受体)的药物可以减少COVID-19 3危重患者的死亡。伦敦帝国理工学院麻醉师安东尼·戈登说，在某些国家，地塞米松或同时使用地塞米松和IL-6受体阻滞剂已成为需要呼吸帮助的住院COVID-19患者的标准护理。 REMAP-CAP指导委员会。但是仍然存在改善的空间：“我们知道，即使采用这些治疗方法，仍有一些患者仍然生病，”他说。 因此，研究人员正在寻找其他方法来关闭特定的免疫反应。待测药物之一是英夫利昔单抗，用于治疗自身免疫疾病，包括克罗恩氏病和类风湿关节炎。它阻断一种称为肿瘤坏死因子α(TNF-α)的蛋白质，该蛋白质由称为巨噬细胞的免疫细胞释放并促进炎症。 该试验的第二种治疗方法是一种称为伊马替尼的抗癌药。研究人员希望它能同时针对冠状病毒和炎症，阻断人类细胞的病毒浸润，并降低称为细胞因子的促炎蛋白的活性。最后，团结基金会正在测试青蒿琥酯(青蒿琥酯)，一种具有潜在抗炎作用的抗疟疾药物。Røttingen说，每种药物都将与标准护理同时提供，在许多地区包括地塞米松。 戈登说，REMAP-CAP还计划测试伊马替尼，这可能有助于防止肺部周围血管中的液体泄漏。该试验还将测试另一种针对TNF-α的药物，以及一种名为namilumab的药物，该药物可阻断一种称为GM-CSF的蛋白质，并可能降低细胞因子的活性。 凡尔赛大学(University of Versailles)的重症监护医师Djillali Annane说，通过所有这些方法来降低免疫系统的温度，研究人员必须小心，以免抑制免疫反应，以至于人们容易受到其他感染的伤害。法国Saint-Quentin-en-Yvelines，并且是REMAP-CAP国际指导委员会的成员。 在REMAP-CAP试验中，将首先为参与者提供类固醇(如地塞米松)和一种阻断IL-6受体的药物。仅当参与者在前两个治疗后未能改善时，他们才能获得针对免疫系统的其他药物。“这是针对那些没有反应的患者，” Annane说。“那么问题是，如果我们增加另一种方法来调节这些患者的炎症反应，我们可以挽救更多生命吗?” 点击查看：更多有关冠状病毒文章更多医学分类文章使用免费文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：nature
2021-05-08 18:19:43
本文发表在以下DovePress期刊上：国际纳米医学杂志 背景：肿瘤转移是导致全球大多数癌症死亡的原因，缺乏治疗。 目的：本研究的目的是消除肿瘤并控制肿瘤转移的发展。 方法：在这里，我们演示了一个智能的纳米平台，其中2- [2-[2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2h-吲哚-2 -亚丙基]亚乙基]-1-环己烯-1-基]乙烯基] -3,3-二甲基-1-丙基碘化碘鎓(IR780)和替拉帕明(TPZ)共同负载在聚(ε-己内酯)-聚(乙烯)中乙二醇(PEG-PCL)形成通用的纳米颗粒(PEG-PCL-IR780-TPZ NP)。 结果：系统的智能反映在触发和控制的工程中。特别地，PEG-PCL不仅延长了IR780和TPZ的循环时间，而且还通过增强渗透性和保留(EPR)效应促进了纳米药物在肿瘤中的蓄积。而且，由IR780产生的活性氧(ROS)受到808 nm激光辐照引起了货物释放。同时，IR780作为靶向线粒体的光疗剂，加重了肿瘤的低氧微环境，并激活了TPZ，以完成缺氧激活的化学疗法。最重要的是，IR780能够在协同治疗期间触发免疫原性细胞死亡(ICD)。 ICD生物标记物作为“危险信号”加速树突状细胞(DCs)的成熟，并随后激活了毒性T淋巴细胞。 结论：最终，光疗和缺氧激活的化学疗法相结合刺激的抗肿瘤免疫反应彻底改变了目前的癌症治疗方法，显着抑制了肿瘤转移，为临床应用提供了广阔的前景。 关键词：光疗，缺氧激活化疗，IR780，替拉帕明，抗肿瘤免疫应答，转移 1. 介绍: 抗肿瘤策略方面的优势取得了长足进步，由于肿瘤的复发和转移，肿瘤的死亡率仍然很高。[1-8]免疫治疗由于其控制远处转移性肿瘤的功能而备受关注[9]。 –11特别是，检查点抑制剂和嵌合抗原受体T细胞免疫疗法被认为是治疗癌症的关键工具。12–20然而，由于严重的副作用，高成本和高成本，这两种策略的应用受到限制。个体差异较大。21-24更严重的是，一些肿瘤组织，尤其是三阴性乳腺癌(TNBC),经过检查点抑制剂治疗后的免疫应答相对较低，这主要归因于“冷”免疫微环境。4因此，探索实现“热”免疫微环境并触发免疫应答作为免疫治疗的前奏的新颖而有效的方法。尤为关键。 据报道，免疫原性细胞死亡(ICD)是一种刺激性的情况，可将“冷”免疫微环境变为“热”免疫微环境。25-27光疗作为微创治疗策略已显着应用于肿瘤消融。28-35最近的一份报告描述了光疗在激光照射下诱导了ICD。36除了光疗之外，还证实了其他一些ICD诱导剂，包括化学疗法和电离辐射。23,37,38但是，一些不可忍受的局限性，例如低药物输送，可忽略货物放行和单一治疗方案极大地限制了ICD的结果。高度期望智能通过对肿瘤反应性药物纳米载体的工程设计，光疗和化学疗法的合理组合能够协同作用，针对有限的ICD功效提供积极的突破。但是，几乎没有什么工作可以达到理想的高效率。 在这项研究中，我们将PEG-PCL-IR780-TPZ NPs(图1)定制设计为一种健壮的纳米载体系统，可高效递送光疗剂(IR780)和化疗前药(TPZ)。 IR780在808 nm激光照射下产生的1O2(ROS之一)在磷脂双层受损后从PEG-PCL-IR780-TPZNPs中释放IR780和TPZ，并同时释放。39-41IR780作为由于线粒体的光疗敏感性，靶向线粒体的光疗剂能够提高治疗效果。42,43Yang等人报道，TPZ作为一种可缺氧激活的前药，对正常细胞几乎没有影响，但具有选择性对低氧细胞有高毒性。44-46他们还证明了IR780光动力疗法过程中会加剧肿瘤缺氧的微环境，这会通过单电子还原反应刺激TPZ产生有毒的氧化自由基物质(羟基自由基和苯并三嗪基自由基)47。激活的化学疗法通过产生大量内源性增效剂，包括高运动性第1盒(HMGB1)，三磷酸腺苷(ATP)和钙网蛋白(CRT)，引发ICD介导的适应性免疫反应。48-50此外，内源性增效剂被识别树突状细胞(DC)并促进DC成熟。51因此，成熟的DC募集幼稚T细胞以激活细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，包括簇分化(CD)8 + T，CD4+T和NK细胞。 ，然后消融原发肿瘤并控制肿瘤转移。48,52,53总之，我们的研究提供了三个重要发现。首先，我们公开了一种具有纳米功能的触发和控制的纳米车辆。其次，我们强调了PEG-PCL-IR780-TPZ NP的光疗可加重肿瘤的缺氧并引发缺氧激活的化学疗法。第三，我们揭示了联合光疗和缺氧激活的化学疗法刺激的抗肿瘤免疫反应可显着抑制肿瘤转移。 图1示意图显示了用于肿瘤消融和转移抑制的免疫疗法。激光照射后，由聚乙二醇-聚己内酯-2- [2- [2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2H] -吲哚-2-亚丙基)亚乙基] -1-环烯-1-基]-乙烯基] -3,3-二甲基-1-丙基-1H-碘化碘-替拉帕明纳米颗粒(PEG-PCL-IR780-TPZ NPs)-基于协同的光疗和缺氧激活的化学疗法。损伤相关分子模式(DAMP)包括三磷酸腺苷(ATP)，高运动性第1族框(HMGB1)和钙网蛋白(CRT)作为内源性增强剂产生，并随后促进树突状细胞(DC)成熟。最终，幼稚的T细胞被成熟的DCs募集，并产生包括CD8 + T，CD4 + T在内的细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)，并诱导自然杀伤(NK)细胞，在消融原发肿瘤和控制肿瘤转移中起着不可或缺的作用。 2. 材料和方法 2.1. 材料 替拉帕明(TPZ)，ε-己内酯，2- [2- [2-氯-3-[(1,3-二氢-3,3-二甲基-1-丙基-2h-吲哚-2-亚烷基)亚乙基]-亚乙基]- 1-环己烯-1-基]乙烯基] -3,3-二甲基-1-丙基-碘化亚碘鎓(IR780碘化物)，2,2,6,6-四甲基哌啶-(TEMP)二甘醇和N，N'-二甲基甲酰胺购自Sigma-Aldrich(中国上海)。(3-(4,5)-二甲基噻唑偶氮(-z-y1)-3,5-二苯基四氮唑鎓)MTT分析，4'，6-二mid基-2-苯基吲哚(DAPI)，钙黄绿素-AM /碘化丙啶(PI )双重染色测定，Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)，无血清RPMI-1640培养基和胎牛血清(FBS)从KeyGen Bio-tech Co.，Ltd.(中国南京)获得。白介素12(IL-12)ELISA试剂盒，异硫氰酸荧光素(FITC)结合的抗小鼠CD11c抗体，抗钙网蛋白(CRT)抗体，FITC结合的抗小鼠CD4抗体，P-藻红蛋白(PE)结合的抗小鼠CD83抗体，与藻蓝蛋白(APC)结合的抗小鼠CD8抗体，与Peridinin-叶绿素-蛋白质复合物(PerCP)结合的抗小鼠CD86抗体，与PE结合的抗小鼠CD69抗体和发光ATP检测法都是由Abcam(中国上海)带来。 HMGB1 ELISA试剂盒，抗小鼠CD31抗体和抗小鼠CD8抗体购自Bioss(中国北京)。抗兔二抗-Alexa Fluor 488和其他荧光抗体来自Beyotime生物技术研究所(中国南京)。所有化学试剂均未进一步纯化。将小鼠源性乳腺癌细胞系4T1细胞培养在生长培养基中，该培养基从上海生物科学研究所(中国上海)的细胞库中获得。所有无特定病原体(SPF)的小鼠均购自扬州大学比较医学中心(中国扬州)，并饲养在无病原体的环境中。实验中使用的是去离子水，该水是从Milli-Q(Millipore，18.2MΩcm-1)。 PEG-PCL-IR780-TPZ纳米粒子的制备 如前所述进行聚(ε-己内酯)-聚乙二醇(PEG-PCL)的合成程序。54使用水包油型乳液溶剂扩散法制备PEG-PCL-IR780-TPZ纳米粒子(NP)。裂解法。54,55 Briey，将IR780(2.5mg)和TPZ(2.5mg)溶解在10 mL二氯甲烷中，并将PEG-PCL溶解在10 mL去离子水中。将它们混合并在超声作用下自组装。超声处理1小时后，成功合成了PEG-PCL-IR 780-TPZ NP，并通过离心沉淀。随后，将样品用去离子水洗涤三次，并在4℃下保存。 PEG-PCL-IR780-TPZ NP的表征 PEG-PCL NP和PEG-PCL的形态和大小-IR780-TPZ NPs使用透射电子显微镜(TEM，JEOL-200CX，日本东京)直接捕获。通过Zetasizer Nano-ZS90(英国，DLS)测量每种颗粒的流体动力学直径。使用UV-3600分光光度计(Shimadzu，Tokyo，Japan)确定UV-vis吸收光谱，以确保亲水性小分子成功地包封在PEG-PCL NP中。通过紫外可见分光光度计测定的IR780和TPZ的标准曲线分别计算了IR780和TPZ的载药量和包封效率。载药量和封装量的计算公式如下： 另外，将PEG-PCL-IR780-TPZ NPs在37°C的胎牛血清(FBS)或磷酸盐缓冲液(PBS)中溶解8天，以研究其稳定性。随后，使用DLS仪器监测流体力学直径。 808纳米二极管激光器(LEO光子公司)用于研究光疗。激光装置的纤维直径为200μm，借助光学透镜可以将光束直径扩大到11.4 mm，从而暴露出整个肿瘤区域。 TEMP自旋俘获电子顺磁共振(EPR)技术用于进行单重态氧的检测。 PEG-PCL-IR780-TPZ NP和ICG对Na2-ADPA的分解速率为 在不同的照射时间记录，并通过Na2-ADPA在378 nm处的吸收强度变化进行定量。参考一些报告计算了1O2量子产率。56-58 体外红外(IR)成像 PEG-PCL-IR780-TPZ NPs的体外光热特性是使用热成像相机(Fotric 226，中国上海)在808 nm激光辐照下以密度递减(1.5 W / cm2，1.0 W /平方厘米，0.5瓦/平方厘米，0.25瓦/平方厘米)。之后，PEG-PCL在1.0瓦/平方厘米的激光功率密度下，将6孔板中具有不同IR780浓度(0、50μg/ mL和200μg/ mL)的-IR780-TPZNPs溶液进一步照射10分钟。 体外ROS /缺氧检测 使用ROS-ID®缺氧/氧化应激检测试剂盒(ENZO，南京，中国)评估ROS /缺氧效果。首先，收获4T1细胞并将其接种在含有补充有10%FBS的DMEM的6孔板中12小时。孵育后添加IR780(200μg/ mL，根据IR780)，PEG-PCL-IR780(200μg/ mL，根据IR780)和PEG-PCL-IR780-TPZ(200μg/ mL，根据IR780)。随后，将细胞暴露于808 nm激光(1 W / cm2)的照射下5分钟。然后在黑暗中将缺氧检测溶液再添加到6孔板中20分钟。最后，将细胞用PBS洗涤3次，然后使用IX73荧光显微镜(日本奥林巴斯)捕获图像。 MTT测定 使用MTT分析评估了PEG-PCL-IR780-TPZ NPs的体外细胞毒性。首先，将4T1细胞培养在96孔板中，每孔2×103个细胞，然后在37°C和5%CO2的含10%FBS的DMEM中孵育。孵育12小时后，将细胞与不同浓度的PEG-PCL-IR780NP，PEG-PCL-TPZ NP和PEG-PCL-IR780-TPZ孵育NP12小时。这些组或者用激光(1.0W /cm2)辐照5分钟或者不辐照5分钟。之后，将MTT溶液(5µL)加入96孔板中。再过4小时后，弃去上清液，加入150µL二甲基亚砜(DMSO)溶解晶体。最后，用酶标仪(Tecan，200 Pro NanoQuant，瑞士)测量光密度(OD)。 钙黄绿素-AM / PI双重染色测定 钙黄绿素-AM / PI双重染色用于评估细胞活力。简而言之，将4T1细胞在37°C和5%CO2的条件下接种到6孔板中12小时。将细胞与不同浓度的PEG-PCL-IR780NP和PEG-PCL-IR780-TPZ NP孵育12小时，然后暴露于808 nm激光照射(1.0 W / cm2)5分钟或不暴露5分钟。进行钙黄绿素-AM / PI共染色，并使用共聚焦激光扫描显微镜(CLSM，Olympus，FV1000，东京，日本)捕获活细胞和死细胞的荧光图像。数据由ImageJ分析。 体外ICD生物标志物分析 为了评估免疫原性细胞死亡(ICD)生物标志物的体外水平，将4T1细胞与IR780(200μg/ mL，根据IR780)，PEG-PCL-IR780 NP(200μg/ mL，根据IR780)共培养以及PEG-PCL-IR780- TPZ NP(200μg/ mL，根据IR780)。孵育12小时后，是否进行808 nm激光照射5分钟(激光的功率密度为1 W / cm2)。再过3小时后，收集上清液以通过ELISA和化学发光测定试剂盒(发光ATP检测测定法(Abcam))检测HMGB1和/或ATP的释放。接下来，将4T1细胞用PBS洗涤两次，并用低聚甲醛(4%)固定15分钟。 PBS清洗后，牛血清白蛋白(BSA，6%w / v，孵育：60分钟)用于阻断抗体的非特异性结合。然后将4T1细胞与一抗(抗CRT抗体，稀释度1：100)在4°C孵育过夜。然后，将细胞用PBS洗涤3次，并与Alexa Fluor 488偶联的二抗(稀释度为1：100)在室温下于室温孵育60分钟。最后，洗涤细胞并用DAPI溶液染色。使用CLSM捕获荧光图像。 直流成熟度评估 为了研究DC的成熟，根据报道的方法从小鼠骨髓中收集了骨髓DC(BMDC)。59首先，将健康的BALB / c小鼠(5周龄)处死，并收集骨髓细胞。特定的无病原体状况。添加红细胞裂解液以纯化BMDC。之后，将细胞在补充有10%白细胞介素4(IL-4，10 ng /mL)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF，10 ng / mL)的无血清RPMI-1640培养基中培养。 37°C，5%的二氧化碳。孵育7天后，获得了纯化的BMDC。同时，将细胞与IR780(200μg/ mL，根据IR780)，PEG-PCL-IR780NP(200μg/ mL，根据IR780)和PEG-PCL-IR780-TPZNP(200μg/ mL)孵育。至IR780)。使用808 nm激光照射(1 W / cm2，5分钟)持续24小时以触发DC成熟。用FITC偶联的抗小鼠CD11c抗体，PE偶联的抗小鼠CD83抗体，PerCP偶联的抗小鼠CD86抗体对细胞染色，然后使用流式细胞仪进行评估。同时，使用IL-12 ELISA试剂盒作为试剂方案评估上清液中的IL-12效应子水平。 异种移植小鼠的肿瘤模型 健康的雌性BALB / c小鼠(5周龄)是从扬州大学比较医学中心购买的，该小鼠生活在无特定病原体的环境中。动物实验获得南京大学护理委员会的批准(包括动物护理和使用指南以及小鼠安乐死的指南，协议编号：20180212-013)。皮下注射每只小鼠总共5×106 4T1细胞。使用游标卡尺每三天监测一次肿瘤体积。小鼠在右腋下接种4T1细胞后三天，通过尾部静脉注射第二批4T1细胞(5×106)，以建立人工模拟转移模型。 体内红外成像 使用红外(IR)热像仪评估光热效应，以确保体内有效治疗。向患有4T1肿瘤的简陋小鼠静脉注射PBS或PEG-PCL-IR780-TPZ NP(1.5 mg / kg，根据IR780)。 12小时后，用808 nm激光以1 W/ cm2的功率密度照射4T1荷瘤小鼠10分钟。使用FotricAnalyzIR软件分析了所有热图。 体内抗肿瘤功效 为了评估PEG-PCL-IR780- TPZNP的治疗效果，将携带4T1肿瘤的小鼠随机分为四组，包括PBS，IR780(1.5 mg / kg，根据IR780)，PEG-PCL-IR780(1.5) mg /kg，根据IR780)和PEG-PCL-IR780-TPZ(1.5 mg / kg，根据IR780)。 PBS组的小鼠接受100μLPBS作为阴性对照。其他组的小鼠通过静脉注射用100μL纳米颗粒处理，然后进行808 nm激光照射(1 W/ cm2)5分钟。记录平均肿瘤体积。相对肿瘤体积(RTV)的计算如下：RTV = V / V0，其中V代表每三天记录的体积，而V0代表原始体积。最终处理后，对小鼠进行人道牺牲以收获主要器官，并对其进行进一步的组织病理学分析。 组织病理学分析 收集器官和肿瘤组织，用PBS洗涤3次，然后立即固定在多聚甲醛溶液(4%w / v)中一天。之后，将组织包埋并切成30μm切片。最后，使用免疫组织化学(IHC)染色(Ki67和HIF)，免疫荧光染色(CD31)以及苏木精和曙红(H&E)对切片进行染色。、 体内微正电子发射断层扫描(PET)成像 肿瘤缺氧的评估是使用micro-PET成像进行的。每个治疗组中的小鼠(PBS，IR780 +激光，PEG-PCL-IR780 +激光和PEG-PCL-IR780-TPZ+激光)静脉注射18F-氟嘧啶(18F-FMISO，75μCi/小鼠，100μL)。然后，使用Inveon小动物PET/CT系统对小鼠的肿瘤缺氧进行照相(宾夕法尼亚州西门子)。所有图像均使用Inveon Software(Siemens，PA)重建。 肺转移评估 使用如上所述建立的人工模拟肺转移模型研究了肺转移抑制作用。具体来说，在治疗后22天，肺转移小鼠被人道地牺牲了。收集肺并洗涤。切除的肺中可见的白色结节表明肺转移。通过奥林巴斯显微镜仔细计数肺转移性结节的数目。浸泡在溶液(4%w / v多聚甲醛)中的切除肺的H&E染色也用于评估组织学和病理学。 体内抗肿瘤免疫力评估 为了评估体内抗肿瘤免疫力，使用CRT的免疫荧光技术对肿瘤组织切片进行染色。使用免疫组织化学(IHC)研究了肿瘤中CD8 + T细胞的渗透。简而言之，收获肿瘤组织并进一步消化成离散的单细胞。随后，从悬浮液中吸出离散细胞，并使用PerCP偶联的抗小鼠CD86抗体和FITC偶联的抗小鼠CD11c抗体进行标记，以鉴定成熟的DC。使用APC偶联的抗小鼠CD8抗体，FITC偶联的抗小鼠CD4抗体和PE偶联的抗小鼠CD69抗体分别鉴定CD8 +细胞和CD4 + T细胞。最后，利用流式细胞术鉴定活化的效应细胞。 体内生化分析 将小鼠血液和组织收集到乙二胺四乙酸钠(EDTA)抗凝管中，以评估PEG-PCL-IR780-TPZ NP在体内的细胞毒性。进行了生化分析以检测体内的系统副作用，包括红细胞(RBC)，白细胞(WBC)，血红蛋白浓度(HGB)，平均红细胞血红蛋白含量(MCH)和均值血红蛋白浓度(MCHC)。血小板水平(PLT)是评估脾功能的重要指标。 统计分析 所有统计分析均使用单向方差分析进行。所有数据均以平均值±标准差表示偏差。 * P值<0.05表示显着差异。 结果与讨论 PEG-PCL-IR780-TPZ NP的表征 PEG-PCL NP和PEG-PCL-IR780-TPZ NP的形态如图2A和B所示。PEG-PCLNP的平均大小非常接近PEG-PCL-IR780-TPZ NP的大小。如图2C所示，PEG-PCL-IR780-TPZNP的平均流体动力学直径约为135 nm，略大于PEG-PCL NP的平均流体动力学直径(125 nm)。吸收光谱表明，PEG-PCL在NIR窗口中没有明显的峰(图2D)。但是，PEG-PCL-IR780-TPZ NP的紫外-可见光谱有两个峰，归因于TPZ和IR780，证明TPZ和IR780成功地被PEG-PCL NP包封。图S1和S2分别显示了不同浓度下IR780和TPZ的吸收曲线。根据较早的数据，对IR780和TPZ的标准吸光度与浓度曲线进行了定量(图S3和S4)。 PEG-PCL-IR780-TPZNPs中IR780(3.28%，70.23%)和TPZ(3.33%，71.28%)的载药量和包封效率被计算了。考虑到药物输送系统(DDS)的稳定性是体内应用的先决条件，因此在37°C下将血清或PBS与PEG-PCL-IR780-TPZ NP混合以模拟体内生理条件。如图2E所示，在8天的时间内，大小没有明显变化，说明了PEG-PCL-IR780-TPZ NP作为DDS的出色稳定性。药物释放是智能DDS的重要角色。据报道，过量的ROS会损害PEG-PCL，从而导致随后的货物释放。作为NIR光敏剂的IR780能够产生单线态氧(一种类型的ROS)。我们推测了PEG-PCL-IR780-TPZNP在暴露于808 nm激光的照射下是否能迅速释放IR780。如图2F和图S5所示，在没有激光照射的情况下，未检测到IR780和TPZ从PEG-PCL-IR 780-TPZNPs中释放出来，表明PEG-PCL-IR780-TPZ NPs在循环中相当稳定。 相反，在808 nm激光的照射下，PEG-PCL-IR780-TPZ NP迅速分解，从而牢固有效地释放了IR780和TPZ。 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2021-05-06 20:00:37
在两项具有里程碑意义的研究中，研究人员使用了最先进的基因组工具，研究了自1986年乌克兰北部切尔诺贝利核电站事故以来，暴露于一种已知的致癌物质电离辐射对健康的潜在影响。一项研究发现没有证据表明暴露于父母的辐射会导致新的遗传变化从父母传给孩子。第二项研究记录了儿童或胎儿暴露于事故释放的放射线后患甲状腺癌的人的肿瘤遗传变化。 这项发现是在灾难发生35周年之际发表的，这些研究结果来自国立卫生研究院下属国家癌症研究所(NCI)的研究人员领导的国际研究人员团队。这些研究于4月22日在线发表在《科学》杂志上。 “自广岛和长崎发生原子弹爆炸以来，已经就辐射对人类健康的科学问题进行了调查，切尔诺贝利核电站以及日本福岛海啸之后的核事故再次引起了人们对核辐射的关注，”史蒂芬·J·尚诺克(Stephen J. Chanock)说， NCI癌症流行病学和遗传学(DCEG)主任，医学博士。“近年来，DNA测序技术的进步使我们能够开始解决一些重要问题，部分是通过在精心设计的流行病学研究中进行的全面基因组分析。” 切尔诺贝利事故使周围地区的数百万人暴露于放射性污染物。研究提供了当今有关由核电站事故引起的辐射暴露引起的癌症的许多知识。这项新的研究基于此基础，使用下一代DNA测序和其他基因组表征工具来分析受灾难影响的乌克兰人的生物标本。 第一项研究调查了一个长期存在的问题，即放射线照射是否会导致遗传变化可以从父母传给后代，正如一些动物研究表明的那样。为了回答这个问题，Chanock博士和他的同事们分析了1987年至2002年之间出生的130人的完整基因组，以及他们的105对父母。 父母中的一个或两个都是曾经帮助清理事故的工人，或者因为他们住在事故现场附近而被疏散了。对每位父母进行了长期暴露于电离辐射的评估，这可能是由于食用了受污染的牛奶(即，在牧场上被放牧的牛所产的牛奶，这些牛被放射性尘埃污染了)。父母们经历了一系列的辐射剂量。 研究人员分析了成年儿童的基因组，发现了一种特殊的遗传基因变化，即从头突变。从头突变是一种遗传变化，在人的配子(精子和卵子)中随机发生，可以传播给后代，但父母却没有观察到。 对于父母在研究中所经历的放射线照射范围，从全基因组测序数据中没有证据显示事故发生后46周至15岁之间出生的孩子的从头突变数量或类型增加。 。在这些儿童中观察到的从头突变的数量与具有类似特征的普通人群高度相似。结果，发现表明事故造成的电离辐射暴露对后代的健康影响很小(如果有的话)。 查诺克博士说：“对于2011年事故发生时住在福岛的人们，这些结果令人十分放心。” “众所周知，日本的辐射剂量低于切尔诺贝利核电站的记录。” 在第二项研究中，研究人员使用下一代测序技术对359名儿童或子宫内因切尔诺贝利核事故释放的放射性碘(I-131)的电离辐射而暴露的359人中甲状腺癌的遗传变化进行了描述，并在81人中进行了研究。事故发生后九个月以上出生的未暴露个体。事故发生后，增加的甲状腺癌风险一直是最重要的不良健康影响之一。 电离辐射产生的能量破坏了DNA中的化学键，导致了许多不同类型的破坏。这项新研究强调了一种特殊的DNA损伤的重要性，这种损伤涉及甲状腺肿瘤中两条DNA链的断裂。对于年龄较小的儿童，DNA双链断裂与放射线之间的关联更强。 接下来，研究人员确定了每种肿瘤中候选的癌症“驱动因素”，这些关键基因的改变使癌症得以生长和存活。他们在超过95%的肿瘤中确定了驱动因素。几乎所有的改变都涉及同一信号传导途径中的基因，称为有丝分裂原激活的蛋白激酶(MAPK)途径，包括BRAF，RAS和RET基因。 受影响的基因集与先前甲状腺癌研究中报道的相似。然而，研究人员观察到基因突变类型的分布发生了变化。具体而言，在切尔诺贝利研究中，暴露于较高辐射剂量的人群中发生的甲状腺癌是儿童，因为儿童更可能是由于基因融合(当两条DNA链断裂然后错误的片段重新结合在一起时)而导致的。未暴露的人群或暴露于低辐射水平的人群更可能是由于点突变(基因关键部分的单个碱基对变化)引起的。 结果表明，DNA双链断裂可能是暴露于环境中的辐射后的早期遗传改变，随后使甲状腺癌得以生长。研究人员补充说，他们的发现为进一步研究放射诱发的癌症提供了基础，尤其是那些涉及风险随剂量和年龄而变化的癌症。 “这项研究的令人兴奋的方面是将肿瘤的基因组特征与辐射剂量信息联系起来的机会，辐射剂量是可能导致癌症的危险因素，”该研究中心副主任Lindsay M. Morton博士说。领导该研究的DCEG辐射流行病学分会。 “癌症基因组图谱为如何全面分析肿瘤特征设定了标准，” Morton博士继续说道。“我们扩展了该方法，以完成第一个大型基因组景观研究，该研究充分阐明了潜在的致癌性，从而使我们能够研究特定肿瘤特征与辐射剂量之间的关系。” 她指出，大约二十年前，由于建立了切尔诺贝利组织库，这项研究才得以实现。 莫顿博士说：“这些研究是我们小组第一次使用我们在乌克兰的同事收集的生物标本进行分子研究。” “组织库是由有远见的科学家建立的，目的是从高度污染的地区发展为甲状腺癌的居民那里收集肿瘤样本。这些科学家认识到，未来技术将有实质性的进步，而研究界正在从他们的远见中受益。” 点击查看：更多有关医学分类文章使用文档翻译功能使用图片翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nih
2021-04-23 20:22:22
4. 讨论 在这项研究中，我们显示，经过18年的随访，基线咖啡消费与地中海成年人群的全因和癌症死亡率之间呈负相关。与不消费相比，每天喝一杯或更少杯咖啡与导致全因死亡率降低27%有关，而每天喝一杯或多于一杯(2-6.5杯/天)则与咖啡的摄入量相关。全因死亡率降低了44%。随访18年后，每天食用超过一杯咖啡还可以使癌症死亡率降低59%。我们没有观察到这种对CVD死亡率的保护作用。关于咖啡的类型，仅在含咖啡因的咖啡与随访12年和18年后的所有死亡原因之间观察到了保护作用。 在我们的研究中，咖啡消费与全因死亡率之间的负相关关系与先前对成年人口进行荟萃分析的结果一致[11,31-34]，也与随后进行的前瞻性研究中观察到的结果一致。美国[12,35]，欧洲[36,37]和亚洲[38]。然而，在地中海国家的成年人群中几乎没有评估这种关联性，在这些国家中，高度遵守地中海饮食模式可能会降低所有原因的死亡率[39]。尽管我们的结果相对于其他先前报告了饮用咖啡的保护作用的研究而言似乎并不完全具有创新性，但该研究的兴趣和新颖性可能仍因以下事实而得以持续，那就是这是第一项评估咖啡摄入量与咖啡因之间关系的研究。地中海国家(即西班牙)的20岁及以上成年人的咖啡消费量以及各种原因，CVD和癌症的死亡率。据我们所知，只有三项研究专门探讨了咖啡消费与地中海人口总死亡率之间的关系。在我们小组针对瓦伦西亚的老年人群进行的一项先前研究中，观察到与CVD呈负相关，但并非与所有死亡原因有关[17]。在SUN研究中，这是与大学毕业生参与者进行的一项前瞻性队列研究，在每天喝4杯咖啡的参与者中，全因死亡率也呈反比关系[18]。最后，最近发表的一项针对意大利成年人的前瞻性队列研究报告说，每天适量饮用3-4杯意大利式咖啡与降低全因，尤其是CVD死亡率的风险有关[19]。 大多数研究咖啡消费与CV疾病之间关联的研究都报告了相反的关联[12,17,36,37]，尽管在一些研究中该关联没有统计学意义[31,40]。在这项研究中，我们发现了反向关联的证据，这也与我们在老年人口中进行的研究一致[17]。关于癌症死亡率，尽管有一些研究显示没有关联[12,36]，但我们发现的反向关联与先前在不同人群中的研究一致[35,37,38]。其他研究表明，它与特定类型的癌症呈负相关[41,42]。然而，最近发表的两项荟萃分析提供了与癌症死亡率成反比的证据[1,11]。总体而言，目前的证据表明，适量喝咖啡可以降低癌症死亡率，正如我们的研究表明，每天喝超过一杯咖啡可以降低59%的癌症死亡率风险。 当我们按咖啡类型研究关联时，我们发现在随访的12年和18年中，含咖啡因的咖啡与全因死亡率之间存在反比关系。尽管一些研究表明咖啡中所含的咖啡因可能会对中枢神经系统和心血管系统产生不利影响[4,5,43]，但一些队列研究发现，适量摄入咖啡因与降低全因死亡率的风险有关在成人人群中[12,35]。这些研究中的大多数还报告了与低咖啡因咖啡消耗量成反比的关系，尽管我们的研究缺乏检测这种关系的能力，因为无咖啡因咖啡类别的事件数量很小，但我们没有在研究中观察到这种关系。与含咖啡因的咖啡相比，不含咖啡因的咖啡的食用频率也较低。 已经提出了几种生物学机制来解释为什么咖啡可以降低死亡风险。咖啡是富含抗氧化剂成分的来源，例如咖啡因，绿原酸，黑色素，咖啡因，卡哇尔醇和松果油碱，以及可能对炎症具有重要有益作用的其他多酚化合物，并且已经显示出对总死亡率，心血管疾病的有益作用疾病和某些癌症[15]。首先，咖啡中的咖啡因和绿原酸含量会抑制LDL-c的过氧化，从而阻止动脉粥样硬化的发展并降低氧化应激，从而防止内皮功能障碍[44,45]。此外，其他酚类化合物和物质如藜芦啉或镁可改善胰岛素敏感性和葡萄糖抵抗性[7]。最后，咖啡可能会产生生物抗癌作用，包括抑制致癌物活化酶，刺激细胞内抗氧化剂防御机制，以及抑制导致致癌过程失活和细胞凋亡的DNA甲基化[45]。因此，咖啡化合物可能在健康中起有益作用，不仅可以调节长期咖啡消费与全因死亡率风险之间的关联，还可以调节癌症死亡率。当前的研究有一些局限性。首先，我们无法控制随访期间咖啡消费量可能发生变化;但是，咖啡消费是成年人生活中的一种习惯，很少随时间改变，自我报告的消费可能是评估通常的长期咖啡消费的有效方法[12,46]。其次，基线时已存在的慢性病可能导致更高的死亡率，也可能与较低或非咖啡消费有关。当我们重复分析(不包括随访的第一年和第二年的死亡)并针对基线时自我报告的既往慢性病进行调整后，相关性基本保持不变(数据未显示)。第三，尽管参与者是营养调查的志愿者，并且可能会有一些回应偏差，但咖啡摄入量对研究参与率的影响不太可能，而且我们参与者中的咖啡消耗量与西班牙其他研究中的相似[ 17,18]。此外，我们没有收集有关咖啡制备方法的信息，但先前的研究表明，未经过滤的咖啡是西班牙使用最广泛的咖啡[47]。最后，需要考虑的一点是样本量小，这可能限制了检测某些关联为显着关联(例如CV疾病)的统计能力;但是，随访期足够长，可以发现与全因和癌症死亡率之间存在显着相关性。 但是，我们的研究有很多优点。我们使用了定义明确的人群，其中包括来自明确定义的地中海地区的20岁或20岁以上的参与者，经过培训的现场工作人员使用标准规程和经过验证的问卷调查从基线收集了高质量的信息。此外，在结果出现之前就已经收集了有关咖啡消费的信息。因此，咖啡消费类别中的任何误分类(如果有的话)都应该是无差别的，因此可能导致低估了咖啡对死亡率的影响。 5. 结论 总之，这项研究表明，长期随访后，适量饮用咖啡，尤其是含咖啡因的咖啡(每天1至6.5杯)与降低全因和癌症死亡率相关。这些发现与以前的研究一致，尽管它们为地中海成年人口提供了新的证据。因此，尽管进一步的长期纵向研究收集了有关咖啡的数量和类型的信息，应该增加有关其有益作用的有价值的信息，但是作为健康的地中海生活方式的一部分，可以促进咖啡的消费。 作者贡献：概念化，J.V。和M.G.-d.l.H .;形式分析，L.T.-C .;数据策划L.T.-C.和合资;写作-原始草案准备，L.T.C .;写作-审查和编辑，L.T.-C.，L.M.C.-G.，S.G.-P.，L.N.-B。和A.O.-C .; J.V.和M.G.-d.l.H.所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。 参考 资金：VNS的研究得到了DirecciónGeneral de SaludPública，Generalitat Valenciana 1994和Fonda Investigacion Sanitaria的资助(FIS 00/0985)。这项研究也得到了萨洛德·卡洛斯三世研究所和FEDER基金会(FIS PI13 / 00654)的支持。 机构审查委员会声明：该研究是根据《赫尔辛基宣言》的指导方针进行的，并得到了圣胡安医院和米格尔·埃尔南德斯大学地方伦理委员会的批准。 知情同意书：从研究中涉及的所有受试者获得知情同意书。 数据可用性声明：本研究中提供的数据可应相应作者的要求获得。由于保密和道德原因，该数据不可公开获得。 致谢：作者感谢VNS参与者为这项研究做出的宝贵贡献。我们感谢杰西卡·戈林(Jessica Gorlin)撰写的手稿的英文版本。 利益冲突：作者声明没有利益冲突。资助者在研究的设计中没有作用。在数据的收集，分析或解释中;在手稿的撰写中，或在决定发表结果时。 1. 金，Y。耶，Y。 Giovannucci，E。咖啡消费与全因和特定原因的死亡率：潜在修饰语的荟萃分析。欧元。 J.流行病。 2019. 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2021-04-19 17:49:32
经过 劳拉·托雷斯·科拉多(Laura Torres-Collado) 劳拉·玛丽亚(LauraMaría)Compañ-Gabucio 桑德拉·冈萨雷斯·帕拉西奥斯(SandraGonzález-Palacios) 莱尔·诺塔里奥·巴兰迪亚兰(Leyre Notario-Barandiaran) 亚历杭德罗·昂西纳·卡诺瓦斯(AlejandroOncina-Cánovas) 耶苏斯·维奥克(JesúsVioque) ，*和ManuelaGarcía-dela Hera 1. 西班牙阿利坎特市卫生与生物医学研究所，西班牙伊萨比尔-乌姆(03010) 2. 西班牙国家流行病学联盟(Unidad deEpidemiologíade laNutrición)，萨卢德·普布利卡(Departamento de SaludPública)，米歇尔·埃尔南德斯大学(UMH)，西班牙利亚·西恩西亚·吉内科洛尼亚历史大学(03550) 3.西班牙马德里萨洛德卡洛斯三世研究所(CIBERESP)的CIBEREpidemiologíay SaludPública(CIBERESP)，西班牙马德里，28034 *应与之联系的作者。 收到：2021年3月17日 接受：2021年4月7日 发行时间：2021年4月9日 摘要：我们评估了西班牙成年人口的日常咖啡摄入量与全因，心血管(CV)和癌症死亡率之间的关联，同时考虑了咖啡摄入量和类型。我们使用了来自西班牙巴伦西亚营养研究的1567名年龄在20岁及以上的参与者的咖啡消费量和其他个人变量以及18年随访期间的死亡人数的基线数据。使用经过验证的食物频率调查表评估咖啡，咖啡因和脱咖啡因的总消费量。使用Cox回归模型估算调整后的危险比(HRs)和95%置信区间(CIs)。在18年的随访期内，有317人死亡。 115因CV疾病而82因癌症。与无消耗相比，每天消耗≤1杯咖啡和每天> 1杯咖啡与较低的全因死亡率风险相关，HR = 0.73(95%CI：0.56-0.97)和HR分别为0.56(95%CI：0.41-0.77)。与不饮酒的人相比，每天饮酒超过1杯的人的癌症死亡率较低，HR为0.41(95%CI为0.20–0.86)。关于咖啡的类型，仅含咖啡因的咖啡的总摄入量与随访12和18年时的全因死亡率较低相关，HR= 0.66(95%CI：0.46-0.94)和HR = 0.59(95%) CI：0.44-0.79)。总之，这项研究表明，适量饮用咖啡，尤其是含咖啡因的咖啡(每天1至6.5杯)，与长期随访后较低的全因和癌症死亡率相关。在咖啡消费与CVD死亡率之间未发现显着关联。 关键词：咖啡;咖啡因不含咖啡因死亡;心血管疾病;癌症 1. 介绍 尽管全世界的咖啡消费量非常普遍，但与总死亡率较低有关，尽管这种关系还不完全一致，而且来自地中海国家的证据仍然很少[1]。咖啡的摄入与低密度脂蛋白(LDL-c)浓度升高有关[2]，胰岛素抵抗[3]，血压升高[4]和某些心血管疾病(CVD)的风险较高[4,5]。食用它并没有发现长期的副作用。最近发表的大多数研究报告说，习惯咖啡的摄入与某些疾病的发生率呈负相关，例如2型糖尿病[6,7]，精神疾病[8,9]，心血管疾病[10-12]和癌症[ [10,13,14]，所有这些都是导致死亡的主要原因。 这些发现与Kim等人获得的结果一致。 [1]在最近的荟萃分析中，该研究包括来自不同国家的40项研究和3,852,651名受试者。在这项荟萃分析显示，咖啡摄入量与各种原因的死亡率，CVD和癌症死亡率之间存在非线性关系，每天摄入两杯咖啡的癌症死亡率最低(RR = 0.96)，CVD最低的死亡率，每天2.5杯(RR= 0.83)，全天最低死亡率为每天3.5杯(RR= 0.85)，并且随着咖啡消费量的增加，死亡率没有进一步降低或增加[1]。 尽管咖啡可能是由于其某些成分的抗氧化和抗炎作用所致，但其降低死亡风险的机制尚不为人所知[10,11]。咖啡富含多酚，多酚具有抗氧化和消炎作用，可根据其化学结构分为类黄酮和非类黄酮[15,16]。一些荟萃分析显示，类黄酮和一些非类黄酮(如雌激素样活性较弱的木脂素)可能对心血管疾病和某些癌症具有有益作用[15]，尽管仍需要更多有关特定化合物的证据。 在少数研究中，咖啡摄入量对预期寿命长和健康饮食的地中海人群的全因，CVD和癌症死亡率的作用进行了研究，但仍缺乏足够的证据。据我们所知，只有两项研究专门评估了西班牙成年人的咖啡消费与死亡率之间的关联[17,18]，并且都显示咖啡消费与总死亡率和CVD死亡率之间呈负相关[17,18]。 。此外，在意大利最近发表的一项针对成年人的研究中，每天适量饮用3-4杯咖啡与降低全因和CVD死亡率的风险有关[19]。因此，我们在考虑了咖啡的数量和类型的情况下，对西班牙巴伦西亚成年人口的代表性样本中的咖啡消费与全因，CVD和癌症死亡率之间的关联进行了评估。 2. 材料和方法 2.1. 研究设计和人口 这项研究的数据来自1994年进行的瓦伦西亚营养调查(VNS)。调查方法在其他地方已有详细描述[20]。简而言之，VNS是一项基于代表性样本的健康，营养和体检调查，纳入了瓦伦西亚地区1811岁以上15岁及以上的成年人(参与率74.4%)。 20岁以下的参与者和没有咖啡消费信息的参与者被排除在本分析之外。因此，最终的分析是对年龄在20岁及以上的1567名参与者进行的，其中包括完整的信息(718名男性，849名女性)。我们获得了所有参与者的书面知情同意，圣胡安医院和米格尔·埃尔南德斯大学的伦理委员会批准了该研究。 2.2. 咖啡和膳食评估 我们使用经过验证的半定量食物频率问卷(FFQ)收集了饮食信息。 FFQ与Willett调查表[21]相似，该调查表已在西班牙的成人和老年人口中进行了修改和验证[22]。我们在VNS中使用了FFQ，它有93种食品，包括9个主要食品类别：乳制品，鸡蛋，肉和鱼，蔬菜，水果，面包和谷物，油脂，糖果和糕点，饮料和加工食品食物。 FFQ的有效性和可重复性先前已有描述[22]，显示出令人满意的可重复性和有效性。我们将成年人口中的营养和食物摄入量估计与四个四个为期一周的饮食记录进行了比较。营养摄入量的一年有效性和再现性的平均相关系数分别为0.47和0.40。我们观察到总咖啡消费量具有良好的可重复性，相关系数为0.60。 我们询问了研究对象，在过去一年中，他们平均每隔多长时间食用一次每种食品的标准份量。 FFQ有9种可能的消费频率，范围从“每月不少于一次或少于一次”到“每个月六个或更多次”。其中包括两项以收集有关咖啡消耗量的信息：一项用于含咖啡因的咖啡，另一项用于无咖啡因的咖啡。我们定义了一杯典型尺寸的咖啡(浓缩咖啡为50毫升，速溶/冲泡/磨碎咖啡为125-150毫升)，并计算出每天的总咖啡消费量为脱去咖啡因和含咖啡因的咖啡之和。我们根据参与者的总咖啡消费量将其分类为非饮酒者，每天饮酒1杯和每天饮酒> 1杯。 使用相对地中海饮食评分(rMED)[23]估算了每个受试者对地中海饮食的依从性[23]，这是原始地中海饮食评分的一种变化[24,25]。在rMED中，不是使用中位数对每种成分进行评分，而是每1000大卡/天引用每种成分(以克计)的摄入量(以克为单位)，并分为三分位数。对于构成MD的六个组成部分，我们分别为进气的第一，第二和第三分位数指定了值0、1和2。六个类别包括水果(包括种子和坚果)，蔬菜(不包括土豆)，鱼，豆类，橄榄油和谷物(包括全谷物)。乳制品和总肉类(包括加工肉类)的评分为负，可能是因为这些成分与MD不符(摄入量较高则得分较低)。由于假定适度饮酒会产生有益的影响，我们将其计算为二分变量：适度饮酒2分(女性每天5–25 g /天，男性10–50 g /天)，更高或更高则为0点降低消费。最后，通过将9个组成部分的得分相加来估计每个参与者的rMED得分。分数范围从0–6分(低依从性)，7–10(中度依从性)到11–18分(高依从性)。营养价值和能量摄入量可从美国农业部的食品成分表[26]和西班牙的其他公开来源中获得[27]。 2.3. 死亡率评估 在18年的随访期内，我们通过西班牙统计局和瓦伦西亚地区死亡率登记处的国家死亡指数检查了有关死亡日期和原因的信息。我们根据《国际疾病分类》(ICD 10)第10版对所有死亡原因进行了编码。由于死亡人数少，我们将死亡分为三大类，包括心血管疾病(ICD 10：I00-I99)，癌症(ICD 10代码：C00-D49)和全因死亡率。全因死亡率类别包括任何原因造成的死亡以及前两个类别。 2.4. 其他变量 受过训练的现场工作人员使用结构化调查表，从所有参与者那里收集了有关社会人口统计学和其他生活方式变量(包括吸烟习惯，饮酒，健康状况，体育锻炼和慢性病)的基准信息。 分析中考虑了以下变量：性别(男人，女人)，年龄(以年为单位)，受教育程度(<小学;小学)，体重指数(BMI)，以千克为单位的体重除以所测得的平方以米为单位的身高(<25 kg / m2、25–30 kg / m2、30 kg / m2)，腰围(健康范围：男性78–94 cm和女性64–80 cm;中度风险：94–102 cm男性和女性80-88厘米;以及增加的风险：男性> 102厘米，女性> 88厘米)[28]，吸烟状况(从不，前烟民，当前)，自我报告的休闲时主要身体活动时间(低，中–剧烈)，每天看电视的总小时数和每天总睡眠时间(以小时数为单位)。我们还收集了基线时已存在的慢性疾病，糖尿病(否/是)，高胆固醇(否/是)和高血压(否/是)的存在。在成年人群中，以前的研究表明，自我报告的疾病与病历中记载的疾病之间存在很高的一致性[29,30]。 2.5. 统计分析 统计学检验是双边的，意义确定为0.05。我们使用统计软件R.3.3.2(R统计学计算基金会，维也纳，奥地利，http：//www.r-project.org，于2020年4月1日访问)进行了分析。 我们根据参与者的总咖啡消费量将其分类为非饮酒者，每天最多喝1杯(0.1-1.0杯)和每天超过1杯(1.1-6.5杯)的饮者。我们还根据咖啡的种类将参与者分类为不消耗咖啡，不含咖啡因或不含咖啡因。使用百分比和卡方检验描述和比较分类变量，对不同咖啡消耗量之间的社会人口统计学因素进行描述性分析，对于连续变量，我们使用均值，标准差和方差分析进行检验。 从基线的访谈日期到死亡或完成6年，12年和18年随访之日(以先到者为准)，我们估计了每个随访参与者的人年。我们分析了随访(特设部门)，第6、12和18年以及总，含咖啡因和不含咖啡因的咖啡消耗量与死亡率的关联和风险，以探索咖啡的短期，中期和长期影响，并进行调整对于其他变量。我们从所有类别的咖啡消耗量中与较低类别(无消耗，1杯/天，> 1杯/天)相比，通过每种食物消耗的Cox比例风险，获得了危险比(HRs)和95%置信区间(95%CI)。死亡原因，CVD和癌症死亡率。 提出了两种模型，其中一种针对年龄和性别进行了调整，并进行了多变量分析，其中我们进一步调整了一些文献中被认为是潜在混杂因素的因素，并且这些变量在双变量分析中显示p值<0.20。我们根据以下因素进行了调整：性别，年龄(以年为单位)，受教育程度(<小学;小学)，BMI(<25kg/ m2、25–30 kg / m2、30 kg / m2)，腰围(健康范围：男性78-94厘米，女性64-80厘米;中度风险：男性94-102厘米，女性80-88厘米;风险增加：男性>102厘米，女性>88厘米] [28]，吸烟(从不，前吸烟者，当前)，业余时间自我报告的主要身体活动(非常低，主要是坐姿;低，中度到剧烈运动)，坚持地中海饮食(rMED)，看电视时间每天，每天的总睡眠时间(以小时为单位)，以及糖尿病(否/是)，高胆固醇(否/是)和高血压(否/是)。 时间函数上缩放后的Schoenfeld残差的非零斜率表明满足了比例风险假设。我们计算了似然比检验(LRT)，以将咖啡消费的总体重要性作为一个分类变量进行估算，并计算了趋势测试，以评估作为一个连续术语的咖啡总消费量的剂量反应。 3. 结果 表1.显示了根据咖啡消费量进行研究的人群的主要特征。在1567名参与者中，有78%是喝咖啡的人，其中37.7%是每天喝1杯以下的咖啡的人，而40.3%的人报告喝了多于1杯的咖啡。每天喝杯咖啡。通常，每天饮酒> 1杯的参与者更可能是当前吸烟者，受过高等教育，花更少的时间看电视，以及自我报告的糖尿病和高血压的患病率较低。表1.在EUREYE-西班牙和西班牙的巴伦西亚营养研究中，年龄在20岁及以上的参与者中，咖啡总消费量的社会人口统计学和生活方式特征(n= 1567)。缩写：VNS，巴伦西亚营养调查； SD，标准偏差；BMI，体重指数；rMED，地中海相对饮食指数。卡方检验（分类变量）和方差分析（连续变量）的1个p值（p）。*腰围：健康范围（男性78-94厘米，女性64-80厘米），中等风险（男性94-102厘米，女性80-88厘米），风险增加（男性和女性> 102厘米女性>88厘米）。 3自我报告的糖尿病（否/是），高胆固醇（否/是）和高血压（否/是）。 如表2所示，在随访的头六年（9169.4人年），发生了85例死亡。在这些死亡中，有31人（占36.4％）来自心血管疾病，有25人（占29.4％）归因于癌症。在随访的12年（17,693.7人年）中，我们记录了216例死亡。 77（35.6％）因CV疾病而致56（25.9％）因癌症。最后，在总共18年的随访中（25,526.9人年），我们记录了317例死亡。CVD（115）（36.3％），癌症（82）（25.9％）。图1显示了研究期间根据咖啡消耗量全因死亡率的累积发生率曲线。在累积发生率曲线中，咖啡饮用者的死亡率低于非饮用者。表2.西班牙巴伦西亚营养调查参与者的咖啡总摄入量与各种原因，心血管疾病和癌症死亡率之间的关联。1根据年龄，性别，教育水平（<小学，初等），BMI（<25、25.0–29.9、30），腰围（健康，中度和增加的风险），睡眠时间（小时/天），吸烟状况（当前；过去和从未），自我报告的糖尿病（否/是），高胆固醇（否/是），高血压（否/是），相对地中海饮食，休闲时的身体活动（低，中-高） ）和看电视（小时/天）。来自似然比检验的2 p值。来自p趋势检验的3个p值。 图1.根据西班牙瓦伦西亚营养调查(n = 1567)的所有原因所致咖啡总消耗量，随访18年后的死亡累积发生率曲线。 表2显示了咖啡摄入的所有原因，CVD和癌症死亡率的HR。在随访期间，咖啡的摄入与全因死亡率成反比。经过六年的随访，与不喝酒的人相比，喝1杯普通咖啡的饮酒者的死亡风险显着降低了22%，而每天喝酒超过1杯的饮酒者的喝酒风险降低了56%。死亡，HR = 0.44(95%CI：0.22-0.85)。同样，在12年的随访中，每天饮酒量超过一杯的饮酒者的全因死亡率较低，HR = 0.67(95%CI：0.46-0.98)。经过18年的随访，与不饮酒的人相比，每天饮酒最多1杯和每天饮酒超过1杯的饮酒者的全因死亡率降低了，HR= 0.73(95%CI：0.56– 0.97)和HR = 0.56(95%CI：0.41-0.77)，具有显着的剂量反应趋势(p-趋势= 0.001)。随访6年和12年后，因癌症和心血管疾病导致的死亡人数太少，尽管经过18年的随访，每天摄入量超过1杯的人群的癌症死亡率却呈负相关， HR 0.41(95%CI：0.20–0.86)。 表3显示了咖啡消费类型与随访6、12和18年死亡率之间的关系。与非饮酒者相比，饮用咖啡因的咖啡在随访12和18年时显示出较低的风险。-造成死亡率; HR = 0.66(95%CI：0.46-0.94)和HR= 0.59(95%CI：0.44-0.79)。有证据表明，在18年的随访中，含咖啡因的咖啡与癌症死亡率呈负相关(p = 0.10)。在研究期间，无咖啡因的咖啡消费与全因，CVD或癌症死亡率之间没有统计学上的显着关联。 缩写：HR，危险比; CI，置信区间; CVD，心血管疾病。 1根据年龄，性别，教育水平(<小学，初等)，BMI(<25、25.0–29.9、30)，腰围(健康范围，中等风险和高风险)，睡眠时间(小时/天)进行调整的Cox回归模型)，吸烟状况(当前;过去和从未)，自我报告的糖尿病(否/是)，高胆固醇(否/是)，高血压(否/是)，相对地中海饮食，休闲时的身体活动(低，中度)–高)和看电视(小时/天)。 2任何咖啡消费。来自似然比检验的3 p值。剩下部分文章内容 点击查看：使用专业医学翻译 更多医学分类文章 使用文档翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：mdpi
2021-04-19 17:22:09
Researchers develop materials for oral delivery of insulin medication 研究人员开发了用于口服胰岛素药物的材料by New York University来自 纽约大学 NYUAD's Research Scientist Farah Benyettou and Program Head of Chemistry Ali Trabolsi. Credit: NYU Abu DhabiNYUAD的研究科学家Farah Benyettou和化学项目负责人Ali Trabolsi。信用：纽约大学阿布扎比分校 A revolutionary technology developed within the Trabolsi Research Group at NYU Abu Dhabi (NYUAD) could dramatically improve the wellbeing of diabetic patients: an insulin oral delivery system that could replace traditional subcutaneous injections without the side effects caused by frequent injections.纽约大学阿布扎比分校（Trabolsi Research Group）的Trabolsi研究小组开发的一项革命性技术可以显着改善糖尿病患者的健康状况：一种胰岛素口服给药系统可以代替传统的皮下注射，而不会出现频繁注射引起的副作用。 Using prepared layers of nanosheets with insulin loaded in between layers to protect it, the researchers developed gastro-resistant imine-linked-covalent organic framework nanoparticles (nCOFs) that exhibited insulin protection in the stomach as well in diabetic test subjects whose sugar levels completely returned to normal within two hours after swallowing the nanoparticles. Led by NYUAD's Research Scientist Farah Benyettou and Program Head of Chemistry Ali Trabolsi, the findings were published today in Chemical Science.研究人员使用准备好的纳米片层和两层之间的胰岛素来保护它，从而开发出了耐胃酸的亚胺键合共价有机骨架纳米颗粒（nCOF），它们在胃中以及糖水平完全恢复的糖尿病测试对象中均表现出对胰岛素的保护作用。吞咽纳米颗粒后两个小时内恢复正常。在纽约大学研究科学家法拉·本雅图（Farah Benyettou）和化学项目负责人阿里·特拉博西（Ali Trabolsi）的带领下，这项发现今天发表在《化学科学》上。 Compared to the two FDA-approved technologies for the oral delivery of insulin, the system developed at NYUAD is biocompatible, highly stable in the stomach, specific, and able to deliver the right amount of insulin based on the diabetic subject's blood sugar levels. This treatment represents a step forward in treating this disease, which is the seventh leading cause of death worldwide.与两种经FDA批准的口服胰岛素输送技术相比，NYUAD开发的系统具有生物相容性，在胃中高度稳定，具有特异性，并且能够根据糖尿病患者的血糖水平输送适量的胰岛素。这种治疗代表了该疾病的治疗方法的进步，该疾病是全球第七大主要死因。 "Our work overcomes insulin oral delivery barriers by using insulin-loaded nCOF nanoparticles which exhibit insulin protection in the stomach as well as a glucose-responsive release," said Benyettou. "This technology responds quickly to an elevation in blood sugar, but would promptly shut off to prevent insulin overdose and will dramatically improve the well-being of diabetic patients across the UAE and worldwide," she added.Benyettou说：“我们的工作通过使用载有胰岛素的nCOF纳米颗粒克服了胰岛素口服传递障碍，该纳米颗粒在胃中表现出胰岛素保护作用以及对葡萄糖的响应释放。”她补充说：“这项技术对血糖升高迅速做出反应，但会迅速关闭以防止胰岛素过量，并将大大改善阿联酋乃至全世界的糖尿病患者的健康状况。” NYUAD Research Scientist Farah Benyettou. Credit: NYU Abu DhabiNYUAD研究科学家Farah Benyettou。信用：纽约大学阿布扎比分校 点击：使用文档翻译功能使用专业文献翻译功能查看更多医学文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：phys
2021-04-15 22:00:24
对于翻译，有的人对译文翻译需求很高，有的人则能稍微看懂内容就可以了，为了方便大家的翻译需求，市面上格式各样的翻译产品很多，如何辨别也是很重要的一件事，毕竟有些行业如果因为翻译失误会出大事的，比如医学翻译！2015年，英国一位49岁的女士特丽莎•塔里因为翻译错误而导致她接受了不必要的双乳切除术，即使后面诉讼成功有些东西失去了金钱是补不回来的。那么，医学翻译需要注意什么？怎么翻译医学？ 按需翻译、批量试错：按照需求翻译，译后专业度要求高的翻译件使用靠谱、安全的平台操作翻译；翻译时可使用小批量的内容翻译试错减少损失。福昕翻译：一款多功能翻译软件，支持全球27种常用语言互译，搭建了10亿+专业词汇库，涵盖1000+学科，译文专业性有保障。如果是日常文章直接使用文档翻译高保真翻译即可，对于专业性较强的文件建议使用专业版翻译和人工翻译。 高保真（文档翻译）：保留原文样式和排版，享受舒服流程阅读体验，适用于日常文件。专业版（文档翻译）：人工排版支持扫描件，适用于论文、说明书、报告等，对排版高要求的文档翻译，支持扫描件。人工翻译（3年以上译员）：3年以上专业译文+审校+质量定稿，层层步骤把关，30天内无限次免费修改译稿。涵盖学术论文翻译、医疗病例翻译、法律合同翻译等等服务。医学翻译需谨慎，如果只是导致一次的翻译交易失败损失金额还是小事，如果因为译后的失误造成的损失可是不可估量，福昕翻译10多年翻译团队+神经智能AI翻译，操作步骤简单且翻译效率高最重要的是安全，是翻译需求者们一个很不错的选择。
2021-04-13 20:31:26
Stimulating the Immune System to Fight Cancer刺激免疫系统对抗癌症 Max Planck scientists from Dortmund find immunoregulatory substances with newly developed test system 来自多特蒙德的Max Planck科学家从新开发的测试系统中找到免疫调节物质Cancer cells have evolved mechanisms to escape the body's immune defense. Agents that prevent immune escape are attractive targets for the development of new cancer therapies. A group of scientists led by Herbert Waldmann and Slava Ziegler at the Max Planck Institute of Molecular Physiology in Dortmund has now developed a new cell-based test system to identify immunoregulatory modulators. Screening a library of over 150,000 substances revealed several potent substances with unprecedented structure.癌细胞具有进化的机制来逃避身体的免疫防御。预防免疫逃逸的药剂是有吸引力的新癌症疗法的目标。一群由赫伯特沃尔德曼和斯拉瓦齐格勒领导的科尔克斯普朗克斯·斯普朗特·斯帕克·齐格勒在多特蒙德的Max Planck的分子生理学研究所现已开发出一种新的基于细胞的测试系统，以鉴定免疫调节剂调节剂。筛选超过150,000种物质的文库揭示了几种具有前所未有的结构的有效物质。384-well plate for the detection of potential Inhibitors.用于检测潜在抑制剂的384孔板。© MPI of Molecular Physiology©MPI的分子生理学Our immune system is very successful when it comes to warding off viruses and bacteria. It also recognizes cancer cells as potential enemies and fights them. However, cancer cells have developed strategies to evade surveillance by the immune system and to prevent immune response.我们的免疫系统在抵御病毒和细菌方面非常成功。它还将癌细胞视为潜在的敌人并与之对抗。然而，癌细胞已经发展出逃避免疫系统监视和防止免疫反应的策略。In recent years, fighting cancer with the help of the immune system has entered into clinical practice and gained increasing importance as a therapeutical approach. Current therapies apply so-called immune checkpoint inhibitors. Immune checkpoints are located on the surface of cancer cells and slow down the immune response. Targeting these checkpoints can release this tumour-induced brake. Another strategy developed by cancer cells to escape the immune response is the production of the enzyme indoleamine-2,3-dioxygenase (IDO1), which metabolizes tryptophan into kynurenine and thereby interferes with the immune response in two ways: On the one hand, the depletion of tryptophan negatively impacts the growth of T cells, a central component of the immune response, which seek out and block cancer cells. On the other hand, the produced kynurenin inhibits T cells in the immediate environment of the cancer cells.近年来，在免疫系统的帮助下，打击癌症已进入临床实践，并获得了对治疗方法的重要性。目前的疗法适用于所谓的免疫检查点抑制剂。免疫检查点位于癌细胞表面上并减慢免疫应答。靶向这些检查点可以释放这种肿瘤诱导的制动器。癌细胞产生的另一种策略以逃避免疫反应是生产酶吲哚氨氨氨氨氨氨酸-2,3-二氧合酶（IDO1），其将色氨酸代谢成犬育植物，从而通过两种方式干扰免疫应答：一方面，色氨酸的耗尽对T细胞的生长产生负面影响，这是一种寻求和阻断癌细胞的免疫应答的中央组分。另一方面，所产生的kynurenin抑制癌细胞的直接环境中的T细胞。New Inhibitors against IDO1 – The Quest is on针对IDO1的新抑制剂——探索正在进行中IDO1 is in the focus of pharmaceutical research because of its cancer-driving effect. However, the search for IDO1 inhibitors has so far been only moderately successful and the first clinically tested IDO1 inhibitor, epacadostat, showed hardly any effect in clinical trials. However, it has not yet been possible to prove whether the inhibitor really blocks IDO1 in the tumour and whether the used dose is sufficient.由于其癌症驾驶效果，IDO1正处于药物研究的重点。然而，到目前为止，对IDO1抑制剂的搜索仅为中度成功，并且第一个临床测试的IDO1抑制剂EPACADOSTAT在临床试验中表现出几乎没有任何作用。然而，尚不可能证明抑制剂是否真正阻断肿瘤中的IDO1，并且使用过的剂量是否足够。In drug discovery, experimental test procedures, so-called assays, are employed to search for new disease modulators in large libraries of thousands of compounds. For this purpose, mostly biochemical assays are applied, where a biochemical reaction is impaired if a substance shows an inhibitory effect in the assay. However, this method has certain disadvantages and limitations, as the test takes place in a test tube and not in the natural, cellular environment of the enzyme. For instance, enzymes like IDO1 are less stable and more reactive outside the protective shell of the cell. In addition, cell-free assays cannot detect indirect inhibitors of the enzyme, that for example interfere with its production or with essential co-factors.在药物发现中，实验试验程序，所谓的分析，用于搜索成千上万化合物的大型文库中的新疾病调制剂。为此目的，施加大多数生物化学测定，如果物质显示测定中的抑制作用，则会损害生化反应。然而，这种方法具有一定的缺点和限制，因为测试在试管中进行，而不是在酶的天然细胞环境中进行。例如，酶像IDO1这样的酶在细胞的保护壳外的稳定性和更具反应性。此外，无细胞的测定不能检测酶的间接抑制剂，例如干扰其生产或具有必要的共同因子。Novel Cell-Based Assay Discovers IDO1 Inhibitors with Different Mechanisms of Action新的基于细胞的分析发现IDO1抑制剂具有不同的作用机制Scientists led by Herbert Waldmann and Slava Ziegler have now developed a cell-based assay for the discovery of new IDO1 inhibitors that overcomes the limitations of cell-free assays. Elisabeth Hennes, PhD student at the Max Planck Institute and first author of the study, employed a sensor that measures the conversion of the IOD1 substrate tryptophan into the metabolic product kynurenine in cell culture and thereby detects IDO1 activity. Based on this test strategy, several highly potent inhibitors with different mechanisms of action were identified from a library of more than 150,000 chemical substances: These include substances that directly switch off IDO1 as well as indirect inhibitors that prevent the production of IDO1 itself or that of its important cofactor heme.由Herbert Waldmann和Slava Ziegler领导的科学家现在已经开发了一种基于细胞的测定，用于发现新的IDO1抑制剂，克服了无细胞测定的局限性。 Elisabeth Hennes，Phd学生在Max Planck Institute和第一个研究的作者中，使用传感器，该传感器测量IOD1谱色氨酸的转化为细胞培养中的代谢产物犬留蛋白，从而检测IDO1活性。基于该试验策略，从150,000个化学物质的文库中鉴定出具有不同作用机制的几种高效抑制剂：这些包括直接关闭IDO1以及间接抑制剂的物质，以防止IDO1本身的产生或其重要的辅影子血红。"Unfortunately, previous attempts to find a compound that effectively stops the cancer-promoting activity of IDO1 in tumours have met with little success. However, the development of new compounds that can switch off IDO1 via different mechanisms of action could be a promising approach for immunotherapies in the fight against cancer. We hope that our newly developed cell-based assay could contribute to this area of research", says Slava Ziegler.“不幸的是，以前的尝试发现有效地停止肿瘤中IDO1的癌症促进活性的复合物已经满足了一点成功。然而，通过不同的行动机制切断IDO1的新化合物的开发可能是一个有希望的方法争夺癌症的抗击抗击抗击抗争性。我们希望基于细胞的测定可以促进这个研究领域“，斯拉瓦齐吉勒说。 点击：查看有关医学文章查看双语译文文章使用双语译文翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：mpg
2021-03-30 18:14:54
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