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开发用于治疗脑部疾病的纳米颗粒药物递送系统
由 布里格姆妇女医院 在过去的几十年中，研究人员已经确定了导致神经退行性疾病的生物途径，并开发了有针对性的分子药物来靶向它们。但是，将这些发现转化为临床认可的治疗方法的速度却要慢得多，部分原因是科学家在将治疗剂穿过血脑屏障（BBB）进入大脑时面临挑战。为了促进治疗剂向大脑的成功递送，百翰姆妇女医院和波士顿儿童医院的生物工程人员，医师和合作者团队创建了一个纳米颗粒平台，该平台可以帮助在身体受到损伤或感染的小鼠中有效地治疗胶囊剂。完整的BBB。在创伤性脑损伤（TBI）的小鼠模型中，他们观察到，这种传递系统在大脑中的蓄积量是传统传递方法的三倍，并且在治疗上也很有效，这可能为治疗多种神经系统疾病开辟了可能性。研究结果发表在科学进展。 TBI后将治疗剂送入大脑的先前开发的方法依赖于BBB被暂时破坏时头部受到身体伤害后的短时间窗口。然而，在BBB修复后的几周内，医生缺乏有效药物递送的工具。 布里格姆麻醉，围手术和疼痛医学系纳米医学中心的副生物工程师，通讯作者尼丁·乔希（Nitin Joshi）博士说：“要通过BBB输送大分子和小分子治疗剂是非常困难的。” “我们的解决方案是将治疗剂封装到生物相容性纳米粒子中，该纳米粒子具有经过精确设计的表面特性，能够独立于BBB的状态将其有效地转运到大脑中。” 该技术可使医生治疗与TBI相关的继发性损伤，这种损伤可导致阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和其他神经退行性疾病，一旦BBB治愈，这种疾病将在随后的几个月和几年内发展。 布里格姆麻醉，围手术和疼痛科的共同资深作者杰夫·卡普博士说：“在没有炎症的情况下，能够在整个血脑屏障上输送药物一直是一个圣杯。”药物。“我们从根本上简单的方法适用于需要将治疗剂输送到大脑的许多神经系统疾病。” 波士顿儿童医院急诊医学科的Rebekah Mannix博士，该研究的共同资深作者，该研究的共同资深作者进一步强调，BBB抑制了多种治疗药物向中枢神经系统（CNS）的传递。急慢性疾病。她说：“为该出版物开发的技术可能允许递送多种多样的药物，包括抗生素，抗肿瘤药和神经肽。” “这可能是改变中枢神经系统疾病的游戏规则。” 这项研究中使用的治疗药物是设计用于抑制tau蛋白表达的小分子干扰RNA（siRNA）分子，据信它在神经退行性病变中起关键作用。聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）是一种可生物降解的生物相容性聚合物，用于美国食品和药物管理局批准的几种现有产品中，被用作纳米颗粒的基础材料。研究人员系统地设计和研究了纳米粒子的表面特性，以最大程度地使它们穿透健康小鼠中完整无损的BBB。这导致鉴定出独特的纳米颗粒设计，该设计可使囊封的siRNA跨完整BBB的转运最大化，并显着改善脑细胞的摄取。 在通过新型递送系统接受抗tau siRNA的TBI小鼠中，观察到tau表达降低了50％，而与将制剂注入破坏的BBB的临时窗口内或外无关。相反，tau在通过常规递送系统接受siRNA的小鼠中未受影响。 “除了展示这种新型平台将药物输送到大脑中的实用性之外，该报告还首次确定可以利用表面化学和涂层密度的系统调节来调节纳米颗粒穿过具有紧密连接的生物屏障的渗透，麻醉，围手术和止痛科的第一作者文莉博士说。 除了靶向tau之外，研究人员还在进行研究，以使用新型投放平台攻击替代目标。 Karp说：“对于临床翻译，我们希望超越tau来验证我们的系统是否适合其他目标。” “我们使用TBI模型来探索和开发这项技术，但是基本上任何研究神经系统疾病的人都可能会从这项工作中受益。我们的工作当然已经完成，但是我认为这为我们朝着多个治疗目标的发展提供了巨大动力。并有能力进行人工测试。” 点击查看更多医学文章 点击免费使用文档翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来来源于：medicalXpress
2021-01-04 18:40:48
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肥胖相关炎症中的单不饱和脂肪酸（结论）
肥胖相关炎症中的单不饱和脂肪酸（上）6.3. 细胞模型-外源MUFA的作用油酸可保护HepG2细胞（人类肝癌细胞系）免受SFA诱导的脂毒性，降低ER压力，ROS生成以及激活炎症标志物（NLRP3，IL-6，MCP-1和IL-1β）[149] ]。在原代鼠肝细胞中，源自LD的细胞内MUFA与SIRT1（NAD依赖性蛋白脱酰基酶sirtuin /1 /沉默信息调节剂1）结合，从而通过PGC-1α激活PPARα。油酸也是直接的PPARα激动剂[150]。这些机制抑制了NF-κB的活性（图3）[151,152]，至少部分解释了MUFA对肝脏炎症的吸收。在3T3-L1鼠前脂肪细胞系中，油酸处理可能通过PPARγ激活[154,155]增加脂联素基因的表达[153]。脂联素诱导IL-10分泌，抑制IL-6和TNF-α分泌[153]，具有减轻体内局部炎症的潜力。脂联素还可以通过增强M2巨噬细胞极化来减少外周炎症（图3）[154-161]。用HFD喂养的小鼠制备的骨髓来源的巨噬细胞具有炎前特性，包括巨噬细胞M1极化和IL-6和TNF-α分泌增加（图3）[162]。用棕榈油酸酯处理这些巨噬细胞可以将巨噬细胞的极化转变为M2（图3）[162]。棕榈酸酯还激活AMPK，导致NF-κB核易位减少（图3）。这会增加一些抗炎因子的表达，例如MGL2，IL-10，TGFβ1和MRC1 [162,163]。小鼠脂肪基质血管部分和含油酸酯的骨髓原代培养物的孵育可抑制LPS诱导的IL-1β分泌[45,164]。在这种情况下，AMPK被激活，进而抑制了NLRP3的激活（负责IL-1β的成熟）（图3）[45,164]。关于原代大鼠胰岛细胞的报道也类似[165]。MUFA在其他几种细胞系中也显示出保护作用。例如，油酸盐可保护小鼠肌肉C2C12细胞免受棕榈酸酯诱导的胰岛素抵抗和内质网应激[166]。在源自肾上皮的小鼠足细胞中，SFA激活与内质网应激相关的细胞死亡途径。油酸盐可逆转这种作用[167]。在与棕榈酸酯相比，棕榈酸酯可降低人类内皮EAHy926细胞系的促炎性IL-6，IL-8和MCP-1分泌，并下调NF-κB（通过PPARγ刺激）[168]。 图3.单不饱和脂肪酸具有抗炎作用。 SFA（饱和脂肪酸）激活TLR4（Toll样受体4）以诱导NF-κB（核因子-κB）核易位表3.（NOD样受体家族，含3个吡啶原）和pro-IL-1β （前白介素1β）表达，导致IL-1β分泌和巨噬细胞M1极化。MUFA（单不饱和脂肪酸）可以通过直接结合GPR120（G蛋白偶联受体120）或PPAR（过氧化物酶体增殖物激活受体）以及AMPK（AMP活化蛋白激酶）磷酸化来分别抑制NF-κB和NLRP3活化。 通过抑制巨噬细胞M1极化，MUFA增强了M2极化。该数字是通过Servier Medical ART生成的。 4. 硬脂酰辅酶A去饱和酶-1在炎症中的作用7.1.人体相关性研究鉴于SCD1是参与MUFA合成的主要酶，一些作者假设SCD1的表达和/或活性增加可能与患者炎症状况的改善有关。在一项针对年轻人的研究中[169]，在SCD1基因上游的rs2060792（A / G）单核苷酸多态性（SNP）与循环中的SFA棕榈酸酯和硬脂酸酯水平之间存在明显的相关性。带有主要等位基因的欧洲女性棕榈酸酯含量较高，而硬脂酸酯含量较低。有趣的是，这种SNP与肥胖症和较高的循环促炎因子CRP水平呈正相关，特别是在女性中。在一项分析来自肥胖个体的人内脏脂肪组织的手术样品的研究中，SCD1和IL-6启动子中组蛋白甲基化（H3K4me3）的富集与BMI升高有关。这种组蛋白甲基化富集模式与较低的SCD1表达和较高的促炎性TNF-α和IL-6表达相关[170]。然而，在超重的成年人中，高棕榈酸酯水平的血浆浓度反映了SCD1的高活性，与发炎性脂肪肝疾病的发生有关[171]。 SCD1活性增加可能是由于高循环浓度的底物棕榈酸酯触发的补偿机制所致[20,172]。在这些人体研究中获得的结果并不总是表明SCD1活性与炎症之间存在严格的相关性。这表明内源性合成水平不是MUFA调节炎症状态的唯一因素。 7.2.动物遗传模型人类和动物饮食研究都明确指出MUFA对炎症状态具有有益作用。鉴于MUFA是SCD1活性的产物，这种酶的缺失会降低MUFA的利用率（并增加SFA的积累），从而导致炎症增加。缺乏SCD1的小鼠是研究内源性MUFA合成对脂质代谢和炎症过程影响的有用工具。由于自然发生的基因组缺失，所以asebia小鼠模型缺乏SCD1。如在SCD1基因敲除小鼠中一样，无足彩动物表现出眼睛发炎，皮脂腺缺乏和真皮层瘢痕内没有毛发[173,174]。在皮肤特异性SCD1基因敲除小鼠中，毛囊周围促炎基因IL-6，TNF-α和IL-1β的表达增加[175,176]。通过引起卵泡细胞死亡，这种炎症导致脱发[177]。像SCD1基因敲除小鼠一样，阿斯比亚小鼠也免受HFD诱导的肥胖，肝脂肪变性和葡萄糖耐量异常的影响[178-180]。然而，与野生型小鼠相比，它们表现出复杂的炎症特征，包括循环炎症前标志物，例如IL-6和IL-1β[181]。脂肪组织特异性SCD1基因敲除小鼠可以预防西方饮食引起的肥胖和脂肪肝[74]。与野生型小鼠的WAT相比，它们的WAT表现出更低的MCP-1和TNF-α浓度，即使它们在HFD（60％大卡脂肪，主要是猪油）上饲养时也是如此。肠上皮细胞特异性SCD1敲除小鼠的结肠和回肠内促炎性标记IL-6和TLR4升高[182]。有趣的是，富含油酸盐的饮食可以挽救这些特定于肠细胞的效应[183]。有趣的是，肠上皮细胞特异性SCD1敲除小鼠在空肠中TLR4受体的表达减少，这表明它具有抗发炎的作用[182]。肝脏特异性SCD1基因敲除小鼠的肝脏中促炎性标志物IL-1β和TNF-α升高[184]。这些基因敲除小鼠模型的脂肪生成标记ACC，FAS和SREBP-1c的表达降低。棕榈酸酯合成减少的潜力可能会减弱SCD1耗竭的炎症作用。 7.3.蜂窝模型一些研究解决了SCD1在炎症细胞模型中的特定作用。鼠前脂肪细胞3T3-L1细胞系中SCD1基因的沉默或失活加剧了SFA的作用，增加了促炎标记物TGF-β，IL-6和MCP-1的表达，并降低了抗SFA炎性IL-10 [185,186]。在EndoC-βH1人胰腺β细胞系中观察到相似的结果。沉默SCD1可加重棕榈酸酯对炎性标志物表达的脂毒性作用，有趣的是，油酸酯和棕榈油酸酯治疗可挽救这些效应[187]。孵化RAW从全SCD1基因敲除小鼠分离的原代脂肪细胞中获得的具有条件培养基的264.7巨噬细胞会降低TNF-α和IL-1β炎性细胞因子的表达[188]。小鼠原代巨噬细胞中的SCD1沉默使TLR4受体高度敏感，从而加剧了炎性细胞因子（IL-1β，MCP-1和IL-6）的基因表达[189]。 TLR4超敏性被认为是由于膜磷脂中SFA比例增加[189]。其他技术方法可以洞悉SCD1过表达的作用。在人类原代肌管细胞中，SCD1的过度表达阻止了棕榈酸酯诱导的内质网应激和IL-8基因表达[190]。间充质基质细胞（MSC）可以从患者的后骨髓中制备[191]。用T0901317（LXR激动剂）处理这些MSC细胞后，SCD1和LXRα表达增加。这种治疗减少了棕榈酸酯诱导的Caspase 3/7激活以及促炎性IL-6和IL-8的表达。当将MSC细胞与特定的SCD1抑制剂CAY10566一起孵育时，LXR激动剂的作用被消除。这表明，至少在这些患者的骨髓基质细胞中，SCD1参与了棕榈酸酯诱导的炎症和细胞凋亡的预防[191]。 最近，使用从G蛋白偶联受体120（GPR120）缺陷小鼠中分离的原代肝细胞进行了一项研究。该受体与MUFA，特别是棕榈油酸酯相互作用[192]。棕榈酸酯对GPR120的激活涉及通过降低NF-κB活性来解决棕榈酸酯诱导的炎症。有趣的是，在这些细胞中，观察到了SCD1表达与GPR120活性之间的相关性[193]。抑制细胞中的SCD1会导致炎症增加。这可能是由于较低的细胞内MUFA浓度和较高的细胞内SFA浓度共同造成的。 5. 结论如本文全文所述，饮食中的脂肪摄入对炎症具有不可否认的影响。有证据表明，通过生活方式干预可以预防慢性低度炎症。富含SFA的西方饮食可诱发慢性炎症，并增加发生与肥胖相关的代谢紊乱的风险，例如心血管疾病，2型糖尿病和肝脂肪变性。相反，地中海饮食尤其是富含油酸盐的饮食有利于抗炎，并降低了代谢综合征的发展风险。确实，人类和动物饮食研究都表明，用MUFA替代SFA可以激活有益的抗炎机制（M2巨噬细胞极化，脂肪细胞IL-10分泌，抑制NLRP3炎性体）并逆转SFA对脂肪组织的有害作用。 ，肝组织和β细胞。这里介绍的许多机制可以解释饮食中油酸盐和高水平循环MUFA的保护作用。因此，在饮食中添加MUFA可能是减少慢性炎症并随后改善总体代谢状况的潜在营养保健途径。根据膳食MUFA的有益作用，一些研究表明，抑制SCD1会加剧SFA的有害作用。这可能是由于SFA水平（SCD1底物）的增加。因此，SCD1是降低细胞内SFA浓度有利于MUFA的有趣治疗靶标。但是，其他研究表明抑制SCD1可能会产生有利的结果。 SCD1缺失可保护小鼠免受富含SFA的HFD的有害作用，甚至改善人和动物的代谢状况。在这种情况下，SCD1缺失的保护作用不能归因于生物体中的MUFA活性。实际上，我们和其他人已经表明，SCD1缺失会抑制脂肪形成[74,76,77,79,182]。这可以归因于抑制SREBP-1c的醇化，降低其转录活性[77]。SCD1活性的这一方面值得进一步研究，以更好地了解其在炎症中的特定作用。 作者贡献：G.R.然后A.L.撰写了手稿。肯德基和C.M.编辑了手稿。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。资金来源：G.R。由国家历史研究基金会（NSREC）资助，由艾登（Lueur d'espoir pour Ayden）和A.L.基金会资助。 缩略语ACC 乙酰辅酶A羧化酶AGPAT 酰基甘油3-磷酸-O-酰基转移酶AMPK AMP激活的蛋白激酶apoA-I 载脂蛋白A-1apoB-100 载脂蛋白B-100ATP 三磷酸腺苷BMI 身体质量指数ChREBP 碳水化合物反应元素结合蛋白CPT-1 肉碱棕榈酰转铁酶1CRP C反应蛋白DGAT 甘油二酯酰基转移酶DNA 脱氧核糖核酸ELOVL E超长链脂肪酸的延伸ER 内质网FABP 脂肪酸结合蛋白FAS 脂肪酸合成酶FAT/CD36 脂肪酸转位酶/分化簇36FATP 脂肪酸转运蛋白FFA 游离脂肪酸GPAT 甘油3-磷酸酰基转移酶GPR120 G蛋白偶联受体120HCD 高碳水化合物饮食HDL 高密度脂蛋白HFD 高脂饮食hMSC 人间质间质细胞HOMA-IR 胰岛素抵抗的稳态模型评估IFN-γ 干扰素IKK‐IkB 核因子κB的IκB激酶抑制剂IL-1β 白介素-1βIL-10 白介素-10IL-18 白介素-18IL-1R 白介素-1受体IL-4R 白介素-4受体IL-6 白介素-6IL-8 白介素-8LD 脂质滴LDL 低密度脂蛋白LPS 脂多糖LXR 肝X受体MCP-1 单核细胞化学吸引蛋白-1MGL2 巨噬细胞半乳糖N乙酰半乳糖胺特异性凝集素2MRC1 巨噬细胞甘露糖受体1前体mTORC1 雷帕霉素复合物的哺乳动物靶标1MUFA 单不饱和脂肪酸NF‐kB 核因子κBNLRP3 类似于NOD的受体家族，pyrin结构域PGC-1β 过氧化物酶体增殖物激活的受体1βPI3K 磷酸肌醇-3-激酶PKB 蛋白激酶BPPARa 过氧化物酶体增殖物激活的受体αPPARδ 过氧化物酶体增殖物激活的受体δPPARγ 过氧化物酶体增殖物激活的受体γPUFA 多不饱和脂肪酸ROS 活性氧种类SAT 皮下脂肪组织SCD 硬脂酰辅酶A去饱和酶SFA 饱和脂肪酸SNP 单核苷酸多态性SRB1 清道夫受体B类1型SREBP-1 甾醇调节蛋白结合蛋白-1TG 甘油三酸酯TGF-β 转化增长因子TLR Toll样环境受体TNF-α 肿瘤坏死因子-αTNFR 肿瘤坏死因子受体VAT 内脏脂肪组织VADL 超低密度脂蛋白WAT 白色脂肪组织 参考文献（只处展示部分文献）1. 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2020-12-31 16:01:29
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肥胖相关炎症中的单不饱和脂肪酸（上）
肥胖相关炎症中的单不饱和脂肪酸（结论）Gaetan Ravaut，AlexandreLégiot和Karl-F伯杰龙和凯瑟琳·穆尼尔*CERMO-FC研究中心，蒙特利尔魁北克大学（UQAM）生物科学系脂质分子代谢实验室，加拿大QC H3C 3P8； ravaut.gaetan@courrier.uqam.ca（G.R.）; legiot.alexandre@courrier.uqam.ca（A.L.）; bergeron.karl-frederik@uqam.ca（K.F.B.）摘要：肥胖是代谢综合征的重要方面，通常与慢性炎症有关。在这种情况下，参与能量稳态的器官（例如肝脏，脂肪组织，肌肉和胰腺）的炎症会导致巨噬细胞的募集和激活，从而分泌促炎性细胞因子。白细胞介素-1β的分泌，持续的C反应蛋白血浆水平和NLRP3炎性小体的活化是这种炎症的特征。硬脂酰-CoA去饱和酶-1（SCD1）酶是脂质代谢和脂肪储存的主要调节剂。这种酶催化从饱和脂肪酸（SFA）底物生成单不饱和脂肪酸（MUFA）-脂质滴中储存的甘油三酸酯的主要成分。在这篇综述中，我们描述了特定类别的脂肪酸（饱和和未饱和）的分子效应，以更好地理解不同饮食（西方饮食与地中海饮食）对代谢环境中炎症的影响。考虑到富含MUFA的地中海饮食的有益作用，我们还提供了有关SCD1活性在SFA诱导的慢性炎症调节中作用的最新数据。关键词：单不饱和脂肪酸（MUFA）；硬脂酰-CoA去饱和酶-1（SCD1）;慢性炎症;饱和脂肪酸（SFA）；代谢综合征 1. 代谢综合征炎症肥胖是导致代谢综合症发展的主要因素，其特征是代谢并发症包括内脏肥胖，高血压，高循环胆固醇和血糖升高[1-3]。这种病理学组合通常会导致胰岛素抵抗和2型糖尿病，并伴有持续的炎症[4,5]。在北美，体重指数（BMI）高于30的人被视为肥胖。这约占北美人口的36％，全球约13％[6]。肥胖症的特征在于脂质在脂肪组织中的过度积累。当这种积累发生在内脏脂肪中时，就会变得有害[7]。实际上，腰围（间接测量内脏脂肪堆积）与特定代谢疾病的发展有关，包括心血管疾病，高胆固醇血症和2型糖尿病[8]。当脂肪组织中过多的脂质积累发生时，异位积累（脂肪变性）就会出现在其他组织（例如肝脏和肌肉）中[8-10]。饱和脂肪细胞通过脂肪酸转位酶（FAT /CD36），血浆脂肪酸结合蛋白（FABPpm）和脂肪酸转运蛋白（FATP）的作用将游离脂肪酸释放到血液中。这些循环的游离脂肪酸随后被其他器官（尤其是肝脏和肌肉）捕获，从而导致脂肪变性[11,12]。非脂肪细胞中长链脂肪酸的积累会导致有毒脂质的形成，例如神经酰胺和胆固醇酯[13]。这些脂质会诱发脂中毒，导致有害的代谢后果，包括内质网（ER）应激和炎症[14,15]。几项人群研究表明，肥胖患者经常发生轻度和慢性炎症[16]。其特点是由脂肪组织产生的促炎性细胞因子（尤其是白介素-6（IL-6））和趋化因子MCP-1的循环水平增加。因此，单核细胞被募集到脂肪组织中，诱导其他细胞因子如IL-1β的分泌并增强炎症状态[17,18]。为了应对细胞因子水平升高，肝脏分泌C反应蛋白（CRP），C反应蛋白是与包括2型糖尿病和心血管疾病在内的几种代谢疾病相关的炎症的关键标志[19-22]。 CRP还通过激活NF-κB信号传导通路促进疾病发展，这直接与促炎性细胞因子的表达有关[23]。 2.炎症的分子机制炎症有两种主要类型：急性和慢性。感染或受伤后会出现急性炎症。这种类型的炎症涉及多核中性粒细胞，其特征是受损组织周围出现肿胀和热量。 Toll样受体（TLR）的激活会触发炎症因子的表达，例如细胞因子，前列腺素，血小板活化因子，炎症小体复合物，CRP和NF-κB[24]。解决这种炎症需要几个条件：消灭炎症原因，中和促炎标记（细胞因子和前列腺素）以及清除中性粒细胞。这些事件通常会在几天内发生，从而自然而然地导致这种类型的炎症[25]。第二种类型的炎症，即慢性炎症，会随着时间的流逝而持续，对健康的危害更大。它通常出现在饮食习惯和久坐的人中，与肥胖的发展密切相关[26,27]。它也存在于不同的病理学中，例如阿尔茨海默氏病和哮喘，以及与代谢不平衡相关的几种疾病，例如动脉粥样硬化，心血管疾病和2型糖尿病[28-31]。它通常被称为微炎症或代谢炎症，它涉及复杂的机制，涉及整个人体各组织（例如肝脏和脂肪组织）之间的串扰。通常，这种低度炎症是在免疫系统识别出细胞应激时出现的[32]。因此，单核细胞被募集并渗入组织，成为巨噬细胞[24]。在诸如肥胖的炎性病症中，在受影响的器官中可以发现两个不同的巨噬细胞亚群。这些与不同的功能关联。所谓的M1巨噬细胞显示出极端的促炎状态。它们表达高水平的促炎性受体，例如TLR，肿瘤坏死因子受体（TNFR）和白细胞介素-1受体（IL-1R），并且对NF-κB转录因子的表达具有强大的激活作用，从而表达pro-炎性细胞因子。相反，Μ2巨噬细胞具有抗炎作用，其特征在于其白介素4受体（IL-4R）的表达更高，其激活下调了炎性介质，如TNF-α和IL-6。它们还显示出转录因子PPARγ和PPARδ的激活，从而导致抗炎细胞因子如IL-10的更高表达[33]。因此，组织中存在的炎症水平取决于浸润的M1和M2巨噬细胞之间的平衡。这种平衡可以通过饮食和荷尔蒙状态进行调节，并受PPARγ转录因子的调节[34]。在慢性炎症的背景下，已经发现了许多潜在的炎症触发因素。 TLR4通过循环长链饱和脂肪酸而被激活[35]。因此，IKK-IκB信号级联反应导致NF-κB核移位，从而激活了几种促炎性细胞因子和白介素的转录[36]。观察到高循环水平的促炎细胞因子如TNF-α，MCP-1，TGF-β和IFN-γ以及白介素IL-6，IL-1β，IL-18和IL-8表现出炎症状态的患者[37]。TLR4激活还与炎症小体（负责炎症反应激活的多蛋白复合物）形成中的几种蛋白质的表达增加有关。特别是对于NLRP3（类似于NOD的受体家族，含3个吡啶域），一种炎性小体复合物，涉及与慢性和低度炎症相关的几种疾病[38,39]。NLRP3被认为是一种细胞内受体，负责激活炎症反应。多种因素可以激活NLRP3，包括细胞内ATP浓度升高，活性氧（ROS），线粒体氧化的DNA和溶酶体去稳定化[40]。低细胞内钾或高钙浓度也可以激活它，这是对细胞应激的反应[40]。随着NLRP3的激活，NLRP3复合物的半胱天冬酶1亚单位将促白介素裂解为成熟的IL-1β和IL-18，这是低度炎症的关键循环标志物[41]。 NLRP3被认为是导致慢性炎症诱导和发展的关键因素。实际上，破坏脂肪组织中的NLRP3可以降低肥胖小鼠的促炎细胞因子浓度，并恢复其胰岛素敏感性[42]。慢性炎症发展的另一种机制涉及在脂肪组织中过度储存甘油三酸酯（TG）脂质。久坐不动的生活方式和不良的饮食习惯加剧了这种TG储量的不平衡。在小鼠中，TG过多地储存在白色脂肪组织（WAT）中会诱发促炎性脂肪因子（如IL-1β，TNF-α，MCP-1和IL-6）的分泌，从而引发全身性代谢性炎症[43]。此外，过多的TG储存会增加脂解作用，并增加细胞内和循环中游离脂肪酸（FFA）的量（图1）。这些脂肪酸可作为压力诱导分子，被TLR4捕获，诱导NF-κB活化，进而诱导巨噬细胞NLRP3表达（图1）。此外，细胞内FFA可能损害线粒体和溶酶体完整性，产生ROS（图1）[44]。 FFA还可以使细胞内能量传感器丝氨酸-苏氨酸激酶AMPK失活。在这种情况下，IL-1β的分泌（通过激活NLRP3炎性小体）增加，导致胰岛素敏感性降低[45]。几位作者甚至提出，在代谢性炎症的背景下，AMPK的激活可以被认为是一种抗炎标记[46,47]。图1.脂肪细胞和巨噬细胞之间的串扰导致炎症增强。 SFA（饱和脂肪酸）超负荷产生的FFA（游离脂肪酸）激活TLR4途径，导致MCP-1（单核细胞）脂肪细胞通过NF-κB（核因子-κB）核转运分泌化学引诱蛋白-1），IL-6（白介素-6）和TNF-α（肿瘤坏死因子α）。 TNF-α激活募集的巨噬细胞上的TNFR（肿瘤坏死因子受体），与TLR4途径结合，触发NF-κB核输入和NLRP3的产生（类NOD受体家族，含3个吡啶域），pro-IL-。 1β和pro-IL-18。 ATP（三磷酸腺苷）和ROS（活性氧）积累的结果导致溶酶体破坏，触发NLRP3活化并导致IL-1β/ IL-18成熟和分泌。这个数字是由BioRender生成的。 3.脂质代谢概述脂肪酸分子在结构上非常多样，因此涉及几种不同的生物学功能。例如，磷脂是细胞膜的组成部分，而TG主要参与能量存储。生物体中有两种脂质来源：饮食摄入和从头合成。在人类中，饮食中的脂质（例如胆固醇，甘油三酸酯）以及长链饱和和不饱和脂肪酸会以胶束的形式被肠内小肠细胞吸收。同时，短链和中链脂肪酸（碳链长度为2至10）可以直接穿过肠细胞膜并到达血流[48,49]。肠上皮细胞以乳糜微粒的形式将脂质分泌到淋巴和血液循环中。然后，肝脏使用提取的脂质组装包含载脂蛋白B-100（apoB-100）的极低密度脂蛋白（VLDLs），捕获部分乳糜微粒。分泌的循环VLDL将其脂质转移到生物体的其余部分，在此过程中变成低密度脂蛋白（LDL）。与该系统平行，肠上皮细胞和肝细胞分泌载脂蛋白A-1（apoA-I），与未捕获的鞭毛蛋白复合形成高密度脂蛋白（HDL）[50]。高密度脂蛋白的主要已知功能是隔离来自周围器官的胆固醇并将其带入肝脏[51]。有几种机制可以使脂质摄入细胞。胆固醇通过B型跨膜清道夫受体（SRB1）捕获[52]，而整合到脂蛋白中的TG被脂蛋白脂酶在上皮细胞表面水解。然后，产生的FFA被细胞通过不同的转运蛋白（例如脂肪酸转运蛋白（FATP）和脂肪酸转位酶（FAT / CD36））吸收。内部化的FFA被迅速酯化为脂肪酸CoA，然后可以转化回TG。该酯化过程涉及各种脂肪酰基转移酶，例如GPAT（甘油3-磷酸酰基转移酶）和DGAT（二酰基甘油O-酰基转移酶）。新形成的TG随后被整合到细胞内脂质小滴（LDs）中，并在那里储存[53]。 LDs存在于所有真核细胞中。在正常情况下，脂质优先存储在脂肪细胞中，形成非常大的LD。在脂肪细胞饱和的情况下（如肥胖症），脂质可以储存在其他细胞中，例如肝细胞和肌细胞，形成较小的LD [54]。这种异位贮藏常常导致代谢紊乱及其相关的炎症。生物体中脂质的另一个来源来自从头脂质合成，也称为脂肪生成。这个过程发生在大多数细胞中，但在人类中，它主要发生在肝细胞（图2）和脂肪细胞中[55]。脂肪生成从葡萄糖水解产生的乙酰辅酶A合成长链饱和脂肪酸（棕榈酸酯）。乙酰辅酶A羧化酶（ACC）和脂肪酸合酶（FAS）的共同作用可催化这种合成。随后，饱和脂肪酸（SFA）通过脂肪酸延长酶（ELOVL）延长[56]和/或通过硬脂酰CoA去饱和酶（SCD）进行去饱和，从而形成单不饱和脂肪酸（MUFA）[57]。图2.肝脏中甘油三酸酯的产生。乳糜微粒将脂肪酸（主要是棕榈酸酯和油酸酯）带入肝脏，并由GPAT（甘油3-磷酸酰基转移酶），AGPAT（1-甘油甘油-3-磷酸-O-酰基转移酶）和DGAT（二酰基甘油）使用-O-酰基转移酶）产生甘油三酸酯。另外，也可以从图1重新合成脂肪酸（硬脂酰CoA去饱和酶-1）和ELOVL6（脂肪酸延长酶6）。甘油三酸酯被组装成LD（脂滴）和/或与apoB-100（载脂蛋白B-100）结合成VLDL（极低密度脂蛋白）分泌。该数字是通过Servier Medical ART生成的。 SCD是MUFA形成的限速酶。它们被整合到ER膜中，并受到营养状况和食欲的激素调节剂如胰岛素的高度调节[58,59]。 SCD在SFA的硬脂酸酯（C18：0）和棕榈酸酯（C16：0）中引入了delta-9去饱和作用，分别形成了MUFA的油酸酯（C18：1n-9）和棕榈油酸酯（C16：1n-7）。这些MUFA是TG（优先储存的脂肪酸）[60]，胆固醇酯（细胞膜成分，类固醇激素和胆汁酸的前体）[61]和蜡酯（防止蒸发失水的化合物）的主要成分。 [62]。它们也构成构成细胞膜的磷脂的大部分[57]。因此，SCD被认为是脂质稳态的关键调节剂，特别是在脂肪形成占主导的肝脏和脂肪组织中。 SCD活性的调节与代谢综合征及其相关的炎症状态的发展有关。因此，一些研究建议针对SCD，以治疗代谢综合征的各个方面，包括2型糖尿病和心血管疾病[63-65]。在人类中，有两种SCD亚型，即SCD1和SCD5。 SCD5主要在大脑中表达，而SCD1更广泛地表达[66,67]。在小鼠中，由于已鉴定出四种同工型（SCD1-4），因此情况更为复杂。它们都与人SCD1共享85％的氨基酸同源性，而SCD5似乎是灵长类特有的。小鼠SCD1主要在生脂器官如肝脏和脂肪组织中表达。 SCD2主要在大脑中表达，而SCD3在Harderian，包皮和皮脂腺中发现。仅在心脏中报道了SCD4表达[68-72]。 4. 硬脂酰-CoA去饱和酶-1SCD1是最具特征的SCD同工型。 SCD1将85％的硬脂酸酯和51％的棕榈酸酯（来自饮食和脂肪生成来源）转化为MUFA [68]。许多研究已经在SCD1基因敲除小鼠中进行了免疫印迹实验，以更好地了解其在代谢过程中的作用。全局SCD1敲除小鼠中，该生物的每个细胞均缺乏SCD1，表现为缺乏皮脂分泌和泪液表面活性剂[73]。皮脂的缺乏会导致皮肤干燥，头发少，并导致局部抑制SCD1作为治疗痤疮的潜在方法。高糖饮食（HCD）[76]和高脂饮食（HFD）[74，74]可以保护全球SCD1基因敲除小鼠免受肥胖[74]，胰岛素抵抗[75]和脂肪肝疾病[61]的侵害。 75]。这些小鼠的血浆酮体水平升高，而循环中的胰岛素和瘦素水平降低[75]。通过葡萄糖耐量试验确定，血糖也得到改善。从脂质氧化的上调和脂质合成基因的下调可以看出，整体基因敲除小鼠的代谢谱比野生型小鼠更有益。[74,76]。由于整体敲除小鼠的差异，肝脏中SCD1特异性缺失的小鼠仅受到保护，免受HCD（而不是HFD）的有害影响。在HCD下，与对照组相比，肝特异性敲除小鼠肝脂肪酶基因表达降低，血浆TG降低[76]。可以预期的是，这些小鼠的肝脏脂肪变性和相关的代谢并发症（例如高胆固醇血症）减少。这与SREBP-1的激活减少（通过蛋白质成熟和核定位水平来衡量）以及脂解转录因子PPARα和线粒体摄取酰基转运蛋白肉碱O-棕榈酰转移酶1（CPT1）的蛋白质表达增加相一致。全球SCD1缺陷小鼠的肝脏[77]。然而，在HFD下，肝特异性敲除小鼠会发展为肝脂肪变性和胰岛素抵抗[78]。 HFD对肝脏特异性基因敲除小鼠的脂肪变性作用可能是由于饮食中存在SFA，可以将SFA饱和并整合到TG中，然后通过仍然表达SCD1的肠细胞整合到乳糜微粒中。然后，乳糜微粒可被肝脏捕获，导致肝脂肪变性和相关的肝功能障碍[76,79]。SCD1的表达主要受脂肪生成转录因子SREBP-1c控制[77,80]。在餐后情况下，血脂和血糖的升高会诱导胰岛素分泌，这是最重要的脂质合成代谢激素之一。胰岛素激活PI3K-PKB-mTORC1信号通路，从而诱导SREBP-1c的核易位并激活与脂肪形成有关的酶（包括SCD1）的表达[81]。饮食和激素因素（例如胰岛素和葡萄糖）激活了其他脂肪生成转录因子。SCD1，FAS和ELOVL6等生脂基因的表达是由肝脏X受体（LXR）触发的，该受体被胰岛素激活，并由自身被葡萄糖激活的碳水化合物反应元件结合蛋白（ChREBP）激活[82]。 SREBP-1c是脂质代谢（尤其是LXRα亚型）的主要LXR靶标之一，它驱动SCD1的表达[83]。此外，MUFA（SCD活性的产物）可以通过AMPK磷酸化来调节脂肪形成[84,85]。磷酸化的AMPK抑制了mTORC1复合物[86]，从而减少了SREBP-1c的核易位以及诸如SCD1的生脂基因的表达。 5. 饱和脂肪酸在炎症中的作用5.1.人体研究—饮食中SFA的作用饮食中强烈影响动物有机体中脂质的类型[87]。饮食中的SFA对代谢健康有害，因为它们在肥胖，代谢综合症和慢性炎症的发生中起重要作用[88]。实际上，饮食中高水平的SFA本身可以被认为是促炎因素。几项研究描述了食用富含SFA的西方饮食与人类肥胖，肝脂肪变性和2型糖尿病之间的明确相关性[89-91]。富含SFA的饮食的急性摄入会触发人类皮下脂肪组织中炎症的发生，包括参与促炎性趋化因子和细胞因子合成的几种基因的表达增加[92]。此外，与不饱和脂肪酸丰富的饮食相比，富含SFA的饮食增加了脂肪在脂肪组织中的存储[90]。脂肪细胞发育更大的LD，因此含有更多的TG。这种增加的细胞内TG池导致脂肪细胞分泌瘦素的增加[93]。此外，高水平的瘦素与IL-1β，IL-6和TNF-α的巨噬细胞分泌增加有关[94,95]。一项临床试验表明，单次1000kcal膳食中所含脂肪含量为60％（主要是SFA）会导致血浆IL-6浓度升高[96]。这种类型的全身性炎症与导致冠心病的血管损伤有关[96]。 5.2.动物研究-膳食SFA的作用与对人体的观察一致，用富含饱和脂肪的饮食喂养啮齿动物会增加肝脏和血浆的TG水平，并增加循环IL-6的浓度[97,98]。动物还会出现葡萄糖耐量异常，而肝脏中巨噬细胞的募集增加[97,99]。这表明炎症是饮食引起的代谢变化的结果。的确，在15周内喂食含有大部分SFA的HFD的小鼠肝TLR4的表达增加[98]。这些动物的血浆IL-6，TNF-α和MCP-1浓度也升高，而抗炎细胞因子IL-10的血浆浓度降低[98]。富含SFA的HFD引起的小鼠由于棕榈酸酯和硬脂酸酯的积累而导致肌肉脂肪变性[100]。 SFA也可以诱发中枢神经系统的炎症。用HFD（主要由SFA组成）喂养8周的小鼠的大脑显示出高浓度的炎症标记物（IL-6，IL-1β和TNF-α）和低水平的IL-10 [101]。富含SFA饮食的小鼠在短短4周内显示出NF-κB活化增强，并且通过下丘脑中的TLR4活化，炎症性标记（IL-1β，TNF-α和IFN-γ）的表达达到以及在血浆中[102,103]。至少在小鼠中，这种炎症甚至可能导致肥胖。持续的HFD诱发的弓形核（下丘脑的一个特定区域，调节能量动态平衡，触发小胶质细胞募集并促进安全神经元的死亡）的炎症[104]。 5.3.细胞模型-外源SFA的作用含有几种脂肪酸混合物的饮食实现了体内研究，这些脂肪酸在消化过程中至少会部分转化。这使这些研究结果的解释复杂化。因此，已使用外源脂肪酸处理培养的细胞来确定预期在餐后循环中发现的特定SFA的作用。脂肪细胞模型可以深入了解脂肪组织内发生的体内机制。 3T3-L1前脂肪细胞和大鼠原发性附睾脂肪细胞与棕榈酸酯一起孵育24小时可诱导TNF-α和IL-6分泌[105]。这种治疗还增加了单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的释放[106,107]，它具有诱导巨噬细胞在体内募集以及极化成M1促炎状态的潜力。胰腺β细胞（1.1B4人细胞系和大鼠原代细胞）暴露于棕榈酸酯会增加IL-6和IL-8的分泌以及ROS的产生。它还与胰岛素分泌受损有关[108,109]。该过程有可能至少部分地解释为什么富含脂肪的饮食会导致2型糖尿病的发展。在小鼠小胶质细胞BV2中，棕榈酸酯处理4小时会诱导IL-1β，IL-6和TLR4基因表达，以及NF-κB诱导[103]。在RAW264.7小鼠巨噬细胞细胞系中，月桂酸（12碳链SFA）可以直接结合TLR4并激活NF-κB的核易位。随后，这会激活促炎性细胞因子，特别是TNF-α的表达[110,111]。用棕榈酸酯处理RAW 264.7细胞可抑制转录因子PGC-1β的表达，该因子间接激活NF-κB的核易位[112]。这导致培养基中炎性细胞因子TNF-α和IL-1β的分泌增加。有趣的是，当这种媒介是如果将其添加到培养的3T3-L1前脂肪细胞中，PI3K-PKB途径的激活会受到损害，提示胰岛素敏感性降低[113]。还已经在体外研究了SFA对肌肉细胞的作用。通过脂质滴大小观察到，用棕榈酸酯处理C2C12小鼠肌管细胞可增加脂质储存[114]。与其他细胞类型一样，这种细胞内脂质蓄积会引起脂质毒性（ROS和ER应激升高）和胰岛素抵抗（PKP信号传导中断）。它还会触发NF-κB核移位，从而导致促炎性细胞因子如TNF-α的表达[114]。 6. 单不饱和脂肪酸在炎症中的作用6.1.人体研究—饮食MUFA的作用尽管SFA会增加炎症，但不饱和脂肪酸通常会产生相反的效果。多不饱和脂肪酸（PUFA），尤其是omega-3类脂肪酸，对健康具有有益的作用。确实，一些人口研究表明，与富含SFA的西方饮食相比，富含omega-3PUFA的饮食至少部分地通过减少炎症来发挥有益的代谢作用[115-117]。MUFA对炎症的影响的文献报道较少，但是越来越多的证据将MUFA与抗炎状态联系起来[92]。膳食脂质在肠道中被吸收，然后转运至整个生物体，从而影响器官代谢。更高的MUFA消耗量会增加整个体内的MUFA水平，并同时降低SFA和PUFA [118]。因此，我们体内存在的脂质类型可以通过营养调节。地中海饮食的影响已在人类中进行了研究，包括数项随机交叉研究（表1）[119–121]。这种饮食的特点是大量食用鱼，橄榄油，水果和蔬菜以及全谷物。在这种饮食中，脂肪占大卡所吸收的三分之一，几乎被60％的MUFA和20％的SFA吸收[122]。相比之下，西方饮食中的总脂肪量相似，但MUFA的比例要低得多（MUFA为36％，SFA为33％）[119]。与其他饮食相比，地中海饮食与降低血压，改善血糖和血脂水平有关[123-125]。地中海饮食降低了患心血管疾病的风险，甚至导致肠道微生物组发生了有益的变化：增加了类细菌，小肠杆菌和费氏杆菌属，已知它们可以改善总体代谢健康并预防动脉硬化和血栓形成（表1）[121,126]。实际上，橄榄油是地中海饮食中的主要成分之一，已被表征为可改善宿主微生物生态系统的生源物质（表1）[120]。有趣的是，在食物中添加橄榄油（一种自然富含SCD1产品油酸酯的油）与肥胖症和代谢综合征的发生率低相关，因此，慢性炎症和死亡率降低了[127,128]。此外，食用地中海饮食的人通常表现出较低水平的全身性炎症，这在食用西方饮食或富含碳水化合物的饮食时通常会出现（表1）[129-132]。食用地中海饮食3到4周也与脂联素（一种具有抗炎作用的脂肪因子）的分泌增加有关[94,133]。当用橄榄油喂养受试者时，对炎症也有类似的观察结果（表1）[131,134,135]。用富含橄榄油的饮食喂养3到2年不等的受试者的循环单核细胞（参与炎症反应的单核细胞）水平较低。此外，与同期接受西餐的受试者相比，其血浆促炎细胞因子水平（例如TNF-α，MCP-1，IFN-γ，CRP，IL-18和IL-6）要低时间[131,136–138]。与一次性口服含牛乳霜的脂肪乳剂（25％的油酸酯和26％的棕榈酸酯）相比，橄榄油的乳剂（70％的油酸酯和15％棕榈酸酯）产生更有利的脂质血浆分布，包括富含MUFA的TG的较高血浆浓度。有趣的是，在同一研究中，作者将小鼠BV2小胶质细胞与来自这些受试者的纯化血浆脂蛋白一起孵育。治疗后，在富含MUFA的TG存在下，培养的细胞从M1炎症状态转变为M2抗炎状态[139]。另一项关于离体人类血液单核细胞的研究证实了这一观察结果[140]。查看更多文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2020-12-31 15:49:50
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1型糖尿病相关的低血糖意识不清中炎症标志物的差异表达
案例报告YousefAl Zoubi1,2，Bashair M.Mussa 2，*，Ankita Srivastava 1，Abdul Khader Mohammed 1，Elamin Abdelgadir 3，Alaaeldin Bashier 3，FatheyaAl Awadi 3和Salah Abusnana 4,51. 沙迦大学医学研究所沙迦，阿联酋沙迦27272； u19105816@sharjah.ac.ae（Y.A.Z.）; ankita2112@gmaicom（A.S.）; amohammed@sharjah.ac.ae（A.K.M.）2. 沙迦大学医学院基础医学系，阿联酋沙迦272723. 迪拜卫生局，迪拜医院，阿联酋迪拜4545； alaminibrahim@hotmail.com（E.A.）; alaaeldin11@gmail.com（A.B.）;alawadi1122@hotmail.com（F.A.A.）4. 阿联酋沙迦大学附属医院糖尿病和内分泌科，阿联酋沙迦72772；萨拉赫.阿不思娜娜@UHS.啊哦5. 沙迦大学医学院临床科学系，阿联酋沙迦27272 * 通讯：bmussa@sharjah.ac.ae；电话：+ 971-65057220 摘要：降血糖事件的复发导致下丘脑控制的正常反调节机制减弱，从而导致低血糖意识不足（HU）。在本病例报告中，我们首次描述了从一名27岁1型糖尿病患者的血液样本中TNF-α，IL-1β，IL-6和IFN-γ的差异表达被诊断患有HU的糖尿病（T1DM）。该抗糖尿病方案目前基于胰岛素注射，但患者正计划开始使用胰岛素泵以更好地控制葡萄糖水平。我们的结果表明，T1DM合并HU的患者中IL-1β，IL-6和IFN-γ的表达有增加的趋势。然而，TNF-α的mRNA水平显示出显着降低。这些观察结果表明全身性炎症可能是HU的根本原因。 关键字：低血糖意识；1型糖尿病；细胞因子炎性标记TNF-α; IL-1β； IL-6；干扰素1. 介绍葡萄糖是大脑的主要能源，可用于促进一些关键过程，例如认知功能[1,2]。低水平的葡萄糖会触发反调节反应（CRR）的激活，该反应主要涉及肾上腺素的释放[3]。下丘脑中的葡萄糖敏感神经元致敏后，交感神经系统介导肾上腺髓质中肾上腺素的分泌[4-6]。医源性降血糖发作的复发经验会导致CRR紊乱，这被称为低血糖相关的自主神经功能衰竭（HAAF）[5,7,8]。后者主要是由于在1型糖尿病（TIDM）患者中使用抗糖尿病药物，尤其是基于胰岛素的治疗引起的[9]。 CCR功能失调的主要结果是肾上腺素对低血糖反应迟钝，进而导致人们对低血糖症一无所知[10]。低血糖无意识（HU）是由于无应对低血糖的自主神经警告症状而出现无症状性低血糖的情况[7]。尽管复发性降血糖发作是导致HAAF的主要原因，但其机制尚不清楚。我们建议低水平的葡萄糖是神经炎症的病因候选物，并且对下丘脑神经元的存活产生不利影响，最终导致到HU。先前的研究通过显示低水平的葡萄糖在糖尿病患者中引起炎症反应来支持这一假设[11]。在此，我们报告一例被诊断患有HU的T1DM患者，我们旨在调查炎症与HU之间的关系（如果有）。2.案例描述2.1.低血糖意识不足（HU）患者自2014年以来，一名27岁的女性被诊断患有T1DM已有8年，其反复出现严重的低血糖和HU。该患者被送至诊所，体重为56公斤，体重指数（BMI）为22.43千克/平方米。该患者的最新空腹血糖和HbA1c分别为258 mg/dl和7.8％。她经常在晚上和不吃午餐时经历无症状的低血糖症。除了对HU的诊断外，她两年前还被诊断出维生素D缺乏症。由于持续使用胰岛素注射剂，她的手臂和大腿有轻度的脂肪肥大。尚未报告与当前状况有关的家族史。2.2.当前和将来的治疗干预该患者目前正在接受超长效胰岛素和速效胰岛素治疗的联合治疗。她每天晚上服用22 U /天的胰岛素地高铁，每天服用总共36 U /天的赖脯胰岛素，分为三剂，早餐前10 U，午餐12 U，晚餐14U。此外，由于维生素D缺乏症，她每天需要服用1片50,000 U胆钙化固醇。未来的管理计划包括使用胰岛素泵以更好地控制血糖。2.3.血样采集和炎性生物标志物评估从HU患者和其他两个受试者中采集了5 mL血液样本：BMI为21.16 kg / m2的30岁T1DM患者和没有糖尿病或任何其他疾病的24岁健康人。本研究是在沙迦大学医院（UHS），迪拜医院（DH）和沙迦医学研究所（沙迦大学，UOS）进行的。该研究获得了UHS伦理委员会（UHSREC042018，2018年4月），卫生署（DSREC-09 / 2018_13，2018年10月）和UOS（REC-17-08-0801，2017年11月）的伦理委员会的批准并进行根据赫尔辛基宣言。要求所有参与者签署以他们的母语写的知情同意书。按照制造商的规程，使用QIAamp RNA Blood Mini Kit（Qiagen，Hilden，德国）从全血中提取总RNA。然后，通过Nanodrop2000分光光度计（Thermo Fisher Scientific，沃尔瑟姆，马萨诸塞州，美国）对分离的RNA进行定量，并通过A260 / A280的比值确定纯度。然后使用高容量cDNA合成试剂盒（美国加利福尼亚州福斯特城的Applied Biosystems）将RNA反转录为1000 ng / mL cDNA。使用QuantStudio 3实时PCR（Applied Biosystems，Foster City，CA，USA）系统进行定量促炎细胞因子基因表达的定量实时PCR（qRT-PCR）实验，总反应量为10 µL包含5 µL 1PowerSYBR 绿色预混液（AppliedBiosystems，FosterCity，CA，美国），1 µL10 µM正向和反向引物（表1），1 µL NFW和2 µL cDNA。循环参数包括在95℃下初始化2分钟，然后在95℃下变性15 s，然后在60℃下退火1分钟，并在60℃下延伸60℃。1分钟，共40个循环。相对基因表达采用2（∆ΔCt）方法确定，甘油醛3-磷酸脱氢酶（GAPDH）被用作看家基因。表1列出了用于特异性扩增TNF-α，IL-1β，IL-6，IFN-γ和GAPDH的人引物序列。用NFW代替cDNA实施的样品被视为阴性对照。表1.用于定量实时聚合酶链反应的人类引物。 2.4.T1DM和HU中炎症标志物的基因表达在qRT-PCR实验中，我们旨在比较T1DM合并HU的患者，无HU合并T1DM的患者以及健康受试者的血液样本中四种细胞因子的mRNA表达。如图1A所示，与健康受试者（对照组）相比，没有HU的T1DM患者和患有HU的T1DM患者的TNF-α表达显着增加，而在没有HU的T1DM患者中，TNF-α表达显着升高。与没有HU的T1DM相比，没有HU的T1DM。 图1.有和没有HU的TIDM患者中炎症标志物的差异基因表达。（A，B，C和D）分别显示健康，没有HUMAN的TIDM和带有HUMAN的TIDM中TNF-α，IL-1β，IL-6和IFN-γ的表达（**** p <0.0001，*** p<0.001，** p <0.01，* p <0.05）。缩写；HU，低血糖意识不足； ns，无统计学意义；无HU，无低血糖意识；w HU，对低血糖症一无所知。与TNF-α不同，与没有HU的T1DM患者相比，患有T1DM和HU的患者IL-1β表达增加。但是，这种差异在统计学上并不显着（图1B）。与对照组相比，在患有和不患有HU的TIDM患者中，IL-1β的表达均显着较高。在IL-6的表达中观察到类似的模式，在有或没有HU的T1DM患者中，IL-6的表达明显高于对照组。此外，与没有HU的患者相比，在HU的患者中观察到IL-6的表达呈上升趋势，但此结果在统计学上不显着（图1C）。如图1D所示，与健康对照组相比，有和没有HU的T1DM患者中IFN-γ的表达均得到了显着提高。尽管与没有HU的T1DM的患者相比，TIDM和HU的患者中IFN-γ的表达有增加的趋势，但这种增加没有统计学意义。3.讨论区HU是一种非常具有挑战性的医学疾病，患者会失去识别低血糖发作的能力，这会增加出现严重后果（例如昏迷）的风险[12]。 HU的发病机理尚待阐明。然而，先前的研究表明低血糖与炎症之间存在联系[12-14]。本报告旨在调查HU与全身性炎症之间的关系（如果有）。我们已经证明，患有HU的T1DM患者的TNF-αmRNA水平约为没有HU的患者的一半。这一发现可能与一些研究相反，这些研究表明，与血糖正常的患者相比，T1DM患者在低血糖期间TNF-α血浆水平升高[15]。但是，这可以由以下事实解释：本报告仅包括一例HU。此外，以前的报告仅调查了与HU不同的低血糖病例。后者涉及低血糖的反复发作，从而导致下丘脑神经功能的操纵。另一方面，以前的研究表明，与其他细胞因子相比，神经系统疾病表现出TNF-α的不同功能作用，这反映了TNF-α对大脑网络的独特影响。已发现更长的TNF-α表达持续时间对于产生该试剂对神经元的不利作用是必需的。这可能为我们的报告[16]中的TNF-α差异表达提供了另一种解释。患有HU的T1DM患者的血液样本中的IL-1βmRNA显示较高水平高于没有HU的T1DM患者。这可能与Nematollahi等人的观点一致。研究表明，健康受试者在胰岛素诱导的低血糖后，IL-1β水平升高[12]。此外，在患有低血糖意识受损的T1DM患者中，IL-6的mRNA表达水平也比有意识的患者更高低血糖症。IL-6是与低血糖相关的最常研究的细胞因子之一。先前的研究表明，高IL-6血浆水平与频繁的低血糖发作有关[17]。最后，对IFN-γ的研究被认为是本研究的新颖方面之一，因为先前的研究均未包括与HU有关的该药物。本报告已经发现与没有HU的患者相比，HU的患者的IFN-γmRNA水平升高。但是，没有统计学意义。尽管目前尚无研究表明低血糖与IFN-γ之间存在任何关系，但已发现IFN-γ破坏了糖尿病脑中大脑的免疫细胞[18]。有趣的是，最近的研究表明，IFN-γ代表糖尿病与痴呆等神经退行性疾病之间的联系[19]。因此，在本研究和我们的未来研究中将IFN-γ包括在内将引起极大的兴趣。我们报告中的主题数量可以视为该研究的主要局限性。在所有招募的T1DM患者中，仅发现一名确诊为HU的患者。在未来的研究中，可以通过使用多中心方法增加样本量来改善这一点。该病例报告的结果表明，假设后者是HU的根本原因，则表明HU与炎症之间存在关系。我们的结果显示，T1DM患者中IL-1β，IL-6和IFN-γ的表达有增加的趋势。然而，TNF-α的mRNA水平显示出显着降低。这些观察结果表明，全身性炎症可能是HU的根本原因。因此，未来需要功能强大且严格的对照研究来进一步评估下丘脑炎症在HU病理生理中的作用。 作者贡献：Y.A.Z.和B.M.M.构思并设计了研究。 Y.A.Z.和A.K.M.进行了实验和数据分析。 B.M.M.解释了结果。 Y.A.Z.起草了手稿。 E.A.，A.B.，F.A.A. S.A.筛选了患者并修改了手稿。 B.M.M.和 参考文献1. 页，K。阿罗拉（J.邱敏；Relwani，R.;康斯特布尔（R.T.）；舍温，R.S.在释放反调节激素之前，全身葡萄糖的小幅下降会引起下丘脑血流量的增加。糖尿病，2008，58，448-452。 [CrossRef][PubMed]2. Wrighten，S.A .； G.G. Piroli；格里洛市Reagan，L.P.糖尿病大脑内部的外观：糖尿病诱发的大脑衰老的原因。 Biochim。生物物理学。 Acta（BBA）分子。基础疾病2009，1792，444–453。 [CrossRef][PubMed]3. Cryer，体育糖尿病患者低血糖相关的自主神经功能衰竭。上午。 J.生理学。代谢2001、281，E1115–E1121。 [CrossRef][考研]4. Z.KamenovTraykov，L.糖尿病自主神经病变。实验医学与生物学进展；施普林格：2012年，德国柏林/海德堡；第176–193页。 [CrossRef]5. 周丙; Teegala，S.B .；Khan，文学士；冈萨雷斯（C. Routh，V.H.低血糖症：下丘脑葡萄糖抑制（GI）神经元在检测和纠正中的作用。面前。生理学。 2018，9. [CrossRef] [PubMed]6. Cryer，体育预防和纠正低血糖症。比较生理学。 2011，1057–1092。 [CrossRef]7. A. Szadkowska；Czyz˙ewska，K.;彼得拉扎克（I.）B.Mianowska；Jarosz-Chobot，体育；Mys´liwiec，M.对1型糖尿病患者的低血糖缺乏意识。小儿科内分泌醇。糖尿病代谢2018，2018，126–134。 [CrossRef] [PubMed]8. 黄，J.J .;帕里克Lacadie，C .；徐D；林W.哈姆扎Schmidt，C .；戴峰; Sejling，A.-S .; Belfort-DeAguiar，R .;等。对1型糖尿病患者缺乏低血糖症意识会抑制大脑对低血糖症的反应。 J.临床。调查。 2018，128，1485–1495。 [CrossRef] [PubMed]9. 杰德斯（J.乔普曼（J.E.）; N.N. 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2020-12-25 18:01:56
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别嘌呤醇疗法和HLA-B * 58：01基因型17
点击查看： 阿巴卡韦疗法和HLA-B * 57：01基因型7 更多医学文献来源于：NIH劳拉·迪安（MD1） 介绍别嘌醇是一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，可减少尿酸的产生。它最常用于治疗痛风和高尿酸血症（高尿酸水平）。人类白细胞抗原B（HLA-B）在免疫系统如何识别和响应病原体方面起着重要作用。HLA-B *58：01等位基因变异与别嘌呤醇治疗期间的严重皮肤不良反应（SCAR）密切相关。该等位基因最常见于亚洲亚人群，特别是在韩裔，汉族或泰国血统的人中（1-3）。目前，FDA批准的药品标签未讨论HLA-B基因型（4）。但是，临床药物遗传学实施联合会（CPIC）建议，对于经HLA-B * 58：01检测呈阳性的患者，不应该处方别嘌呤醇，并且应考虑使用替代药物以避免发生SCAR的风险（见表）。 1）（1、2）。表1.适用于CPIC的别嘌呤醇治疗的HLA-B表型和治疗建议 HLA-B，人类白细胞抗原B SCAR，严重的皮肤不良反应治疗建议的强度为“强”（1）。*X，HLA-B以外的任何HLA-B基因型* 58：01*Xb，HLA-B以外的任何HLA-B基因型* 58：01该表改编自Hershfield M.S.，Callaghan J.T.，TassaneeyakulW.，Mushiroda T.，Thorn C.F.，KleinT.E.，Lee M.T.人类白细胞抗原B基因型和别嘌呤醇剂量的临床药理遗传学实施联合会指南。临床药理学和治疗学。 2013; 93（2）：153-8（1，2）。 药物：别嘌醇别嘌醇是治疗痛风和高尿酸血症的常用处方药。尿酸是由嘌呤核苷酸分解产生的，高浓度的尿酸会导致痛风和尿酸肾结石。别嘌醇是嘌呤次黄嘌呤的类似物。别嘌醇通过抑制黄嘌呤氧化酶减少尿酸的产生，黄嘌呤氧化酶催化次黄嘌呤和黄嘌呤转化为尿酸。此外，别嘌呤醇有助于将次黄嘌呤和黄嘌呤掺入DNA和RNA中，并且核苷酸浓度的增加导致从头嘌呤合成的反馈抑制，进而导致尿酸水平降低（5）。别嘌醇在肝脏中被迅速氧化为活性代谢产物氧嘌呤醇，后者也抑制了黄嘌呤氧化酶。别嘌醇的血浆半衰期较短，约为1-2小时，而羟嘌呤的血浆半衰期约为15小时。别嘌呤醇快速氧化后，所有残留药物均会迅速过滤并通过肾脏排泄。 但是，氧嘌呤醇被肾脏过滤后，其吸收方式与尿酸的吸收方式相似。因此，认为在单一剂量的别嘌呤醇后的24小时内，黄嘌呤氧化酶的有效抑制很大程度上是由于氧嘌呤醇的作用所致（4）。通常，别嘌醇具有良好的耐受性。然而，别嘌呤醇是引起严重皮肤不良反应（SCAR）的最常见原因之一，而HLA-B * 58：01等位基因与别嘌呤醇诱导的SCAR密切相关。别嘌醇引起的药物不良反应通常，药物不良反应分为两类。 A类反应占所有药物不良反应的比例高达85-90％。根据药物的已知特性，它们是可以预测的，并且如果他们对药物的暴露程度足够高，它们可以影响任何个人。对于别嘌醇而言，最常见的A型不良反应之一是开始别嘌醇治疗后痛风的急性发作（4）。B型反应占药物不良反应的10-15％。这些包括易感个体中发生的超敏反应。这样的特发性超敏反应可以以任何剂量发生并且通过与药物作用机理无关的机理发展。由于这个原因，难以预测在何处可能发生药物诱导的超敏反应。严重的皮肤不良反应是B型反应，包括史蒂文斯-约翰逊综合症（SJS）或较严重的毒性表皮坏死溶解症（TEN）；以及与嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）和别嘌呤醇超敏反应综合征（AHS）的药物反应。别嘌醇是欧洲SJS /TEN的最常见病因（6）。SJS /TEN是威胁生命的疾病，其主要特征是皮肤（表皮脱落）和粘膜（严重侵蚀）受损。 SJS / TEN也与发烧，白细胞计数升高，肝炎和急性肾衰竭有关。别嘌呤醇诱导的SCAR的潜在机制尚不清楚，但涉及细胞毒性T细胞（CD8 + T细胞）。就别嘌醇而言，尽管HLA-B * 58：01的存在会大大增加SCAR的风险，但这并不是绝对的要求，这表明其他变量也有助于其病因（1，7）。一种被称为pI概念的理论是药物（例如别嘌醇）与免疫受体（活化的药物特异性T细胞）发生直接药理反应，这提供了诱导T细胞活化和活化的初始信号。触发T细胞介导的超敏反应。通过与HLA分子（例如HLA-B * 58：01）的额外交互作用可以增强信号（7-11）。尽管别嘌呤醇诱发的SCAR很少见（风险估计为0.1–0.4％），但别嘌醇是SCAR的最严重原因之一，其死亡率高达25％（1、2）。FDA批准的用于治疗痛风或高尿酸血症的别嘌醇剂量应从每日100 mg开始，然后逐渐将剂量向上滴定至最大每日800 mg，直到尿酸浓度低于6.0 mg / dl。通常规定别嘌呤醇的剂量可能太低而无法达到治疗目的，这是部分减少药物超敏反应风险的一种方法（12）。一项研究发现，别嘌呤醇的起始剂量较低可以降低别嘌呤醇超敏综合征的风险（13）。HLA基因家族人类白细胞抗原（HLA）基因是MHC基因家族的成员，该家族包括200多个基因。根据编码的蛋白质的结构和功能，MHC家族可分为3个亚组：I类，II类和III类。I类区域包含编码HLA分子HLA-A，HLA-B和HLA-C的基因。这些分子在几乎所有免疫细胞的表面表达，并在加工和免疫过程中起重要作用。 呈递抗原。 I类基因区域还包含许多其他基因，其中许多基因不参与免疫功能。HLA I类分子的重要作用是将肽片段呈递给免疫细胞（CD8 + T细胞）。这些肽大多数来自正常细胞蛋白（“自身”）的分解。但是，如果存在外源肽片段（例如，来自病原体），则CD8 + T细胞会将该肽识别为“非自身”，并会被激活释放炎性细胞因子并启动免疫反应以处置病原体或外源身体（14）。由于HLA分子需要呈现出如此广泛的“自身”和“非自身”肽，因此HLA基因既众多又高度多态。已鉴定出1,500多个HLA-B等位基因。每个HLA等位基因都有一个以HLA为前缀的名称，后跟基因名称，星号和对应于抗原特异性的两位数，以及指定的等位基因编号（15）。例如，HLA-DRB1 * 13：01等位基因由以下组成：• HLA：HLA前缀（6号染色体上的HLA区域）• DRB1：DRB1基因（该区域中的特定HLA基因）• 13：等位基因组（历史上通过血清分型确定，即一组具有相同血清型的等位基因）• 01：特定的HLA等位基因（特定的蛋白质序列；通过遗传分析确定）。最近已将其他数字添加到术语中，以区分等位基因，这些等位基因在蛋白质氨基酸序列上没有差异，但在其遗传序列上有所差异（即由于同义和非编码遗传变异）。HLA基因的变异在自身免疫性疾病和感染的易感性中起着重要作用，在移植手术中，如果供体和受体均与HLA相容，则观察到更好的结果，这也是至关重要的（1、2）。最近，特定的HLA变体与药物不良反应的敏感性相关，包括别嘌呤醇诱导的超敏反应。珍恩：阿勒颇HLA-B * 58：01等位基因与对别嘌呤醇（例如SJS /TEN）的严重超敏反应的风险增加相关。等位基因是优势基因，因此一个人只需要携带一份HLA-B * 58：01等位基因，即可增加患病风险。HLA-B * 58：01与别嘌呤醇诱发的不良反应之间的关联首先在汉族人群中发现，一项研究发现，所有患有别嘌呤醇诱发的SJS / TEN（51/51，100％）的患者均携带HLA -B * 58：01，而对别嘌醇耐受的患者只有15％（20/135，15％）（16）。进一步的研究还发现，它与HLA-B* 58：01和别嘌呤醇引起的其他人群（包括泰国，韩国，欧洲和日本人群）的严重不良反应有关（17-19）。汉族汉族人比欧洲和日本人族群的关联性更强，这很可能是由于种族和族裔人群之间的HLA-B * 58：01等位基因频率差异所致（20）。HLA-B * 58：01等位基因在亚洲人后裔中最常见，在汉族人中为〜10-15％，在韩国人中为〜12％，在泰国人中为〜6-8％（3，21-25）。风险等位基因在欧洲人和日本人中较少见，频率仅为〜1-2％（26，27）。尽管由于别嘌呤醇引起的SCAR风险通常较低（0.1–0.4％），并且某些人群的HLA-B * 58：01风险等位基因频率较低（例如欧洲人），但别嘌呤醇诱导的SCAR的风险却很大在HLA-B * 58：01载波中升高。在荟萃分析中，HLA-B* 58：01携带者中别嘌呤醇诱导的SCAR的优势比为73（使用健康对照组）和165（使用别嘌醇耐受的对照）（5）。 基因检测遗传测试可用于多个HLA-B等位基因，包括HLA-B *58：01。基因型结果是“阳性”（HLA-B * 58：01存在于一个或两个副本中）或“阴性”（不存在HLA-B *58：01的副本）。没有中间表型，因为HLA-B以显性方式表达（1、2）。几项研究调查了HLA-B * 58：01测试的成本效益，以指导降低尿酸治疗（ULT）。 2012年美国风湿病学会指南建议，在用别嘌醇治疗之前，应确定SCAR高风险痛风患者的HLA-B* 58：01基因型，包括韩国慢性肾功能不全的患者（3）。一项研究报告说，在韩国肾脏疾病患者中，以HLA-B58：01基因分型为指导的ULT比不进行基因分型的治疗更便宜，更有效，并且HLA-B* 58：01基因分型可以显着减少别嘌呤诱导的发生SCAR和相关死亡（28）。在新加坡和葡萄牙，对治疗慢性痛风患者（无其他危险因素）的成本效益分析发现，HLA-B*58：01指导的ULT目前尚不符合成本效益。昂贵的HLA基因分型的潜在替代方法可能是测试与HLA-B * 58：01紧密相关的单核苷酸变体。已发现许多变体与HLA-B * 58：01具有连锁不平衡（LD），例如，在日本人群中，PSORS1C1基因中的rs9263726变体与HLA-B *58：01密切相关（ 20）。基于基因型的治疗建议本节包含有关基于基因的剂量建议的摘录信息。本节或本评论的其他部分均未包含来自资料来源的完整建议。临床药物遗传学实施联盟（CPIC）2015年声明：鉴于别嘌呤醇诱导的SCAR具有高度特异性，因此对于经HLA-B *58：01检测呈阳性的患者，不宜使用别嘌呤醇。这些患者应考虑使用替代药物，以避免发生SCAR的风险。对于测试呈阴性的患者，可以照常处方别嘌醇（见表1）。但是，对HLA-B *58：01进行阴性测试并不能完全消除发展SCAR的可能性，尤其是在欧洲人群中。请查看此处的完整治疗建议（1、2）。2012年美国风湿病学会（ACR）的声明：在别嘌呤醇启动之前，基于快速聚合酶链反应的HLA-B *5801筛查应被视为亚人群中HLA-B *5801等位基因频率较高的风险管理成分升高并且HLA-B *5801阳性受试者对严重别嘌呤醇超敏反应（例如，患有3期或更严重的慢性肾脏疾病的韩国人以及所有汉族和泰国裔的韩国人）具有很高的危险比（“高风险”） ）。请查看此处的完整治疗建议（3）。 1FDA标记特定的药物制剂。在此摘录中，我们已将通用名称替换为任何药品标签。 FDA可能未标记所有包含该仿制药的制剂。命名法 *对于MHC区，基因（例如HLA-B）的变异发生在基因的整个序列中，而不是单个基因座。因此，HLA-B * 58：01等位基因由其序列（GenBank：EU499350.1）而非单个编码或蛋白质变体定义。可从人类基因组变异学会（HGVS）获得有关基因变异的描述和命名的指南：http://www.hgvs.org/content/guidelines可从HLA命名法中获取有关HLA系统命名法的准则：http://hla.alleles.org/致谢作者要感谢西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学助理教授StuartScott；乌普萨拉大学高级讲师Mia Wadelius；用于查看此摘要。版本历史要查看此摘要的早期版本（2013年3月26日），请单击此处。参考文献1. 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2020-12-24 18:17:28
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医学遗传学摘要
遗传变异和药物反应阿巴卡韦疗法和HLA-B * 57：01基因型7别嘌呤醇疗法和HLA-B * 58：01基因型17介绍来源于：NIH劳拉·迪安（马里兰州）创建于：2016年9月15日。《医学遗传学摘要》（MGS）是一组具有遗传成分特征的疾病的文章，其在护理时可用的信息有限。主题分为两大类：疾病和药物反应。MGS的目标受众是寻求实用，基于证据的信息以用于临床护理环境的临床医生。这些摘要是由指南驱动的，来自权威来源，经过正式的审核过程，并定期进行更新。遗传变异和疾病皮特-霍普金斯综合征具有明显的遗传成分。TCF4基因的变异会导致该综合征，而TCF4基因的基因检测证实了这一诊断。但是，对于许多其他疾病，潜在的遗传学很复杂。例如，尽管精神分裂症是高度可遗传的，但已经暗示许多基因与该疾病有关，并且目前尚无基因检测。一个人的血型由遗传决定-四个常见血型（A，B，AB和O）由ABO等位基因编码。血清学测试通常用于例如在接受输血之前确定个体的血型。然而，在其他情况下，例如在研究背景下，例如在调查ABO血型与诸如胰腺癌和血栓栓塞性疾病的疾病风险之间的关联时，可以使用基因测试来确定个体的ABO基因型。遗传变异和药物反应不同个体对同一药物标准剂量的反应方式通常存在很大差异。这是因为药物反应会受到年龄，性别，药物相互作用，药物-食物相互作用，合并症，肝肾功能，怀孕和遗传因素的影响。对于越来越多的药物，可以使用基因检测（也称为药物遗传学检测）来优化药物治疗。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的药品标签中约有10％包含药理学信息。然而，关于遗传变异的可行信息可能很难找到，而且其推荐来源通常也不同。 MGS将来自不同权威来源的信息汇总到一个地方，并包括摘要，从而在护理点提供可访问的信息。为避免混淆，仅使用通用药物名称。命名表包括等位基因的官方术语和常用术语，并且表型被称为“药物反应”，例如奥美拉唑药物反应。最后，每个摘要均链接至NIH的基因测试注册中心，该注册中心提供有关提供基因测试的实验室的信息以及有关测试的详细信息，包括订购信息。基因测试以确保药物具有治疗目标进行基因检测后开出了少量药物。其原因之一是该药物对特定基因型有效。这些药物包括曲妥珠单抗（仅适用于过表达HER2的特定肿瘤的化疗药物）和马拉维罗克（maraviroc）（仅适用于特定的HIV病毒株（CCR-5营养性HIV-1）的抗病毒药物）。基因测试可以帮助避免特异药物反应进行基因检测的另一个原因是要避免严重的，可能致命的药物反应。一类药物反应是特异的-它们是不可预测的，严重的，与药物治疗的剂量和持续时间无关。FDA建议在开始使用阿巴卡韦（一种用于治疗HIV的药物）治疗之前，对所有个体进行HLA-B *57：01等位基因筛查。这是因为大约6％的欧洲血统的白种人携带此变异等位基因，使他们处于阿巴卡韦引起的超敏反应的高风险中。症状包括发烧，皮疹和急性呼吸道症状。个人的血统可能很重要对于癫痫药物卡马西平，FDA指出，在开始治疗前，应筛查“遗传易感人群”中有血统的患者是否存在HLA-B*15：02。在卡马西平治疗期间，这种变异的携带者最常见于汉族血统的人中，极有可能发生史蒂文斯－约翰逊综合症（SJS）和中毒性表皮坏死溶解（TEN）—这两种都是致命的疾病。HLA-B * 58：01等位基因在汉族人群中也很常见，它与别嘌呤醇疗法（用于治疗痛风）引发的严重皮肤不良反应（SCAR）密切相关。广泛的基因变异与特异药物反应有关异质性药物反应不仅限于变异HLA-B等位基因。对于抗生素庆大霉素，携带线粒体基因（MT-RNR1）变异的具有遗传易感性的人，仅服用一次庆大霉素后就可能遭受不可逆的听力损失。对于需要使用硫嘌呤类药物（例如硫唑嘌呤）进行治疗的个人，FDA建议在治疗前进行TPMT基因分型或表型分型。这是因为携带两个非功能性TPMT等位基因的患者普遍接受硫嘌呤治疗时会经历危及生命的骨髓抑制。基因测试可以帮助优化药物剂量药品标签始终提供标准的剂量信息。但是，越来越多的标签还包括根据患者的基因型（如果已知）调整剂量或选择替代药物的建议。通常，建议对已知影响药物代谢的基因变异进行剂量调整，从而导致活性药物和代谢产物的血浆水平发生变化。细胞色素P450（CYP）基因影响药物水平“ CYP”基因家族编码的酶可代谢超过四分之一的常用处方药。这些基因之一，CYP2D6，特别复杂。已知超过100个变体，其中许多编码具有不同活性水平的酶。根据CYP2D6活性水平的不同，个体对止痛剂可待因和曲马多的反应可能较差。标准剂量的可待因在某些情况下可能无法提供足够的疼痛缓解，而在另一些情况下可能会提供严重的毒性，例如呼吸抑制。此外，标准剂量的多种药物（例如用于ADHD的阿莫西汀，用于治疗乳腺癌的文拉法辛（抗抑郁药），氯氮平（抗精神病药和他莫昔芬）用于治疗乳腺癌）会导致活性药物血浆水平高于预期。CYP2D6活性低或没有CYP2D6活性的个体。这会增加副作用的风险，并可能导致不依从和治疗失败。基因检测的障碍对于医生和遗传咨询师来说，下令进行基因检测以帮助确定特定药物是否有效或安全是相对较新的领域。该领域正在迅速发展，越来越多的全景图证明了这一点。基因测试变得可用。并且存在潜在的法律问题，例如未提供最佳剂量的药物时的责任原因。需要教育和培训。当根据基因型选择药物治疗或特定剂量时，需要更多的前瞻性随机试验来研究临床结局。有效性数据可用于成本效益分析，并可汇总为具有建议性建议的可操作的临床指南。有时，由于临床情况的紧急性质（例如，庆大霉素和新生儿败血症），无法进行基因检测。但是，随着技术的进步和周转时间的减少，基因测试的使用有望增加。例如，氯吡格雷是一种抗血小板药物，用于患有急性冠状动脉综合征的患者以及可能需要进行经皮干预的患者。因为氯吡格雷是一种前药，所以它必须先被CYP2C19代谢才能生效。然而，在CYP2C19活性低或不存在的3％的白种人和15至20％的亚洲人中，氯吡格雷对血小板功能的影响较小或没有影响。幸运的是，“床旁检查”的出现和更快的结果转换意味着可以确定更多的这些患者并提供替代的抗血小板药物。基因检测的使用通常不明确对于华法林，FDA批准的药物标签提供了剂量表，允许根据CYP2C9和VKORC1基因型调整华法林的初始剂量。华法林是一种抗凝剂，可防止血栓形成。如果华法林的剂量太低，则仍有血栓形成的风险，但如果剂量太高，则出血的风险会增加。两种结果都可能是中风的原因。尽管有药物标签的剂量表，但据认为只有不到1％的患者开始使用已知的CYP2C9和VKORC1基因型进行华法林治疗。但是，有趣的是，最新证据表明，CYP2C9和VKORC1变体对华法林水平的影响可能比以前认为的要小，而许多其他临床因素的影响更大。未来基因测试很重要-它可以帮助避免药物毒性并帮助优化药物功效。随着基因测试数量的增加，《医学遗传学摘要》将不断扩大，以帮助确保医疗保健提供者拥有提供循证护理所需的信息。更多医学文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
2020-12-24 18:01:15
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耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响（下）
点击查看：耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响（上） 6.2老年人的耐力训练和糖原合酶途径 运动引起的胰岛素敏感性的改善也与负责葡萄糖利用的代谢途径的改善有关。先前的研究[52]报道，通过超氧化，无氧化葡萄糖处理，对超重，老年人（平均年龄：74岁）的人进行的12周高强度运动训练可提高胰岛素敏感性，表明骨骼肌糖原合成途径得到改善。为支持这一点，据报道，老年人通过耐力训练可增加骨骼肌糖原含量[36,60,62,64]，至少一项研究报告说，他们对运动引起的糖原积累的反应比年轻的同龄人[ 36]。基于这些发现，不足为奇的是，老年人在耐力训练中观察到糖原合酶途径的增强[37]。Bienso等。 [37]报道，健康，瘦弱，老年男性的8周耐力训练增强了糖原合酶途径，而PDH活性（负责葡萄糖氧化）则因摄入葡萄糖而降低。虽然可以从这项研究中得出结论，耐力训练会引起葡萄糖优先朝着储存方向穿梭，而不是氧化，但这项研究更具生理学设计（消耗葡萄糖），导致个体之间胰岛素反应的变化，可能影响了骨骼肌。信号和营养需求。无论如何，这项研究表明，在健康，瘦弱的老年男性中，通过耐力训练改善胰岛素敏感性（通过Matsuda指数测量）与糖原合酶途径的改善平行。 鉴于在老年肥胖个体中，胰岛素诱导的训练诱导增强可能受到损害，而糖原合酶途径的改善似乎可从这些个体中获得。 Ryan等。 [57]报道，接受了为期6个月的耐力运动训练以及饮食引起的体重减轻的老年，超重和肥胖男性，可增加骨骼肌分数糖原合酶活性。此外，干预后的全身胰岛素敏感性与胰岛素诱导的糖原合酶活性的改善有关，与Akt丝氨酸473或AS160苏氨酸642的磷酸化无关。据报道，肥胖者的胰岛素敏感性和胰岛素刺激的糖原合酶活性也有类似的改善，绝经后妇女要进行相同的运动和饮食干预[65]。有趣的是，这项研究[65]报告说，与葡萄糖耐量正常的女性相比，被归类为葡萄糖耐量的女性胰岛素刺激的糖原合酶活性的改善更强。尽管这些先前的研究中包括饮食干预[57,65]，但似乎饮食饮食引起的体重减轻并不是糖原合酶途径改善所必需的，因为仅进行了6个月的耐力训练就可以增加胰岛素刺激的糖原合酶分数活性[66]。此外，已显示仅热量限制对肥胖，老年妇女的糖原合酶途径没有影响[57]。综上所述，这些发现表明，超重，肥胖和/或葡萄糖不耐症的老年人可能无法从改善的Akt或AS160信号中受益，但仍可能由于骨骼的改善而获得了耐力训练的胰岛素敏感性。肌肉糖原合成途径。 6.3老年人的耐力训练和葡萄糖氧化途径 几项研究报告了老年人的线粒体缺陷和氧化能力降低[67-69]。长期以来，耐力运动已被确立为一种在年轻个体中诱导线粒体生物发生的干预措施[70]。早期研究表明，老年人比年轻人更容易受到运动引起的骨骼肌氧化能力的影响。例如，Meredith等。 [36]报告说，中强度耐力训练的12周能够逆转老年患者骨骼肌氧化能力的衰老相关缺陷（〜120％），而年轻人则没有变化。当前的研究表明，骨骼肌线粒体的生物发生增加，并且动态的线粒体裂变和融合响应于耐力训练而发生，而不管其年龄如何[71]。运动引起的骨骼肌过氧化物酶体增殖物激活的受体-γ共激活因子（PGC）-1α的增加，被认为是线粒体生物发生的主要调节剂，发生在年轻人和老年人中[72]，并且可能导致与线粒体含量相关的增加进行耐力训练。 线粒体酶PDH在葡萄糖氧化中起关键作用，并且据报道胰岛素刺激的调节作用随着年龄的增长而减弱[8,41]。重要的是，为期12周的耐力训练挽救了老年人胰岛素刺激的PDH调节中与年龄有关的损伤，同时改善了乳酸反应（降低）[41]。我们的研究[41]与Bienso等人的工作之间存在矛盾的PDH结果。 [37]可能与以下事实有关：在我们的研究中，PDH是针对高胰岛素-正常血糖钳夹而测量的，而Bienso等人则是口服葡萄糖负荷的。 [37]研究和/或前者包括来自两性的数据，而后者只关注男性的反应。总体而言，这些结果表明，随着年龄的增长，关于耐力训练对线粒体生物发生的影响的肌肉可塑性得以保留，从而改善了骨骼肌的氧化能力并增强了胰岛素刺激的PDH调节。 6.4成年人的耐力训练和肌内脂质（IMCL） 据报道，老年人中肌内脂质（IMCL）升高[4,73]，并与胰岛素抵抗相关[4,73,74]。有趣的是，据报道在耐力训练中肌内甘油三酸酯（IMTG）随胰岛素敏感性增加[64,75–78]。 Goodpaster等。 [75]首次发现了运动员的悖论，即年轻耐力训练的个体对胰岛素敏感，尽管IMTG储备增加，相当于肥胖，胰岛素抵抗的2型糖尿病患者。人们认为，耐力运动员不断增加的能量需求，以及线粒体含量和功能的增加，都使IMTG转换率提高（消耗/补充周期增加），从而保护了他们免受胰岛素抵抗[75,79,80]。有趣的是，这种悖论也出现在老年人中，耐力训练会增加IMCL以及胰岛素敏感性[64,76–78]。可以合理地假设，如上所述，由于老年人保留了运动诱发的线粒体生物发生和氧化的可塑性，因此，这些适应措施说明了老年人中IMCL的增加，与他们的年轻人相似。 在发现运动员的悖论之后，研究不再将IMTG视为胰岛素抵抗的直接原因，而是将重点放在与骨骼肌胰岛素抵抗直接相关的脂质中间体包括二酰基甘油（DAG）和神经酰胺[81]上。在老年人中升高[82]。重要的是，在年龄（60-75岁）的16周耐力训练中，据报道肥胖的人会减少骨骼肌DAG（〜-40％）和神经酰胺（〜-30％），运动引起的胰岛素敏感性改善与神经酰胺的下降[64,78]。 总而言之，老年人和年轻人一样，会遇到运动员的悖论，在这种悖论中，耐力训练与增加的IMTG一起提高了胰岛素敏感性。也许更令人感兴趣的是，发现对老年人的耐力训练可减少已知抑制胰岛素信号传导和胰岛素敏感性的IMCL物种，包括神经酰胺和DAG。 7.老年人的抵抗力训练和骨骼肌胰岛素信号传导 不幸的是，抵抗训练对老年人葡萄糖代谢的影响没有受到耐力训练的重视。然而，美国运动医学学院建议将阻力训练作为一种安全有效的老年人生活方式干预措施[83]。与耐力训练一样，耐力训练也与提高成年人的全身胰岛素敏感性和血糖控制有关[2,84–88]。回顾先前发表的抵抗训练研究发现，进行了3-6个月的中等强度抵抗训练的老年人可以使全身胰岛素敏感性提高约10-30％[89]。不出所料，通过抵抗训练，全身胰岛素敏感性的提高与骨骼肌葡萄糖摄取的增加平行。 Bucci等。 [84]证明，肥胖母亲出生的老年妇女与对照组相比，经过4个月的抵抗训练可以使大腿肌肉中胰岛素刺激的葡萄糖摄取正常化（通过8F-氟-2-脱氧葡萄糖和正电子发射断层扫描测量）。尽管有大量文献证明与阻力训练有关的瘦体重增加[90,91]，但胰岛素敏感性的增加不能仅通过肌肉质量的增加来解释[92-94]，这表明骨骼肌胰岛素信号的改善。 7.1老年人的抵抗力训练和骨骼肌胰岛素信号传导 我们以前曾报道，与上，下半身主要肌肉群有关的3个月的中等强度耐力训练，与老年男性和女性的中等强度耐力训练相比，对胰岛素的敏感性增加了类似的程度（〜12％）[2]。像耐力训练的效果一样，我们观察到老年人中苏氨酸642和丝氨酸666部位胰岛素刺激的AS160磷酸化增强。但是，与耐力训练不同，抵抗训练不能挽救胰岛素刺激的AS160丝氨酸588磷酸化引起的与年龄有关的损伤[2]。 AS160的位点特异性磷酸化的调控尚不清楚。然而，对主要人口统计学变量的回归分析确定，体脂百分比是胰岛素刺激的AS160丝氨酸588磷酸化的最强独立预测因子[2]。鉴于体脂是对耐力的响应而下降的，而不是对抵抗力训练的响应，因此，运动训练可能需要减少体内脂肪，以逆转与年龄相关的胰岛素刺激的AS160丝氨酸588磷酸化损伤。关于总蛋白，我们确实观察到了通过抗性训练在年轻人中和老年人中都增加了Akt2蛋白水平的趋势[2]。同样，Holton等。 [93]报告说，单腿力量训练6周可增加非肥胖，年龄（平均年龄：62岁）对照和2型糖尿病男性的骨骼肌胰岛素受体和Akt蛋白水平。有趣的是，仅在运动的腿部观察到Akt升高，表明这些适应是由于局部肌肉收缩而不是其他系统适应引起的[93]。 据报道，除了AS160磷酸化的潜在改善外，骨骼肌GLUT4的蛋白质含量会随着抗性训练而增加，但可能取决于训练前的身体成分和糖尿病状态。在老年非肥胖的2型糖尿病患者中，进行六周的单腿力量训练（每周三次），使运动的腿的骨骼肌GLUT4升高（约40％），但在健康对照中则没有[93]。为了支持这些发现，增加了16周的抵抗力训练。 中年（30-54岁）糖尿病前期肥胖男性的骨骼肌GLUT4蛋白含量[95]，并在诊断为2型糖尿病的中年病态肥胖毛利人和太平洋岛民中增加了GLUT4启动子的低甲基化（促进基因转录） [96]。与这些发现相反，在健康，非肥胖，老年个体中，单腿力量训练6周[93]或全身抵抗训练12周[2]，未观察到骨骼肌GLUT4的变化。总之，至少在非肥胖，健康的老年人中，抗性训练似乎可以增强AS160水平的骨骼肌胰岛素信号传导（并可能增强Akt能力），但可能不会增强GLUT4的表达。相反，患有肥胖症和/或2型糖尿病的老年人似乎对骨骼肌GLUT4蛋白含量的增加更为敏感，这可能有助于他们通过抵抗训练提高胰岛素敏感性。 7.2老年人的抵抗力训练和糖原合酶途径 早期的研究强调了抵抗训练对老年人非氧化性葡萄糖处置的有益作用[97]。米勒等。 [94]报告说，在50至63岁之间的男性中进行16周的抵抗力训练可使胰岛素刺激的非氧化性葡萄糖处置增加40％，可能有助于改善全身胰岛素敏感性（22％），并表明抵抗力训练可以改善骨骼肌糖原代谢。尽管有这一发现，但抵抗训练对糖原合酶途径的影响在老年人中一直存在冲突。据报道，进行了十六周的渐进性抵抗训练，可以改善年龄较大，肥胖，拉丁裔男性和女性2型糖尿病的血糖控制并增加骨骼肌糖原的含量[86]。同样，Holten等。 [93]报告说，健康和2型糖尿病老年人在抵抗力训练6周后都有增加骨骼肌糖原含量（〜16％）和显着增加基础糖原合酶活性（分别〜9％和20％）的趋势。鉴于2型糖尿病患者糖原合酶活性的提高几乎是健康对照的两倍，因此抵抗训练对糖原合酶途径的影响可能取决于训练前的糖耐量和/或胰岛素敏感性。此外，尽管经过6个月的耐力训练或抵抗训练后，全身胰岛素敏感性增加了约20％–25％，但只有耐力训练才能改善老年非糖尿病（非肥胖）男性的胰岛素刺激的糖原合酶活性[ [66]，我们没有观察到在较早，健康（非肥胖）成年人中进行抗性训练时，胰岛素刺激的骨骼肌糖原合酶去磷酸化（糖原合酶活性需要）的变化[41]。综上所述，这些数据表明，抵抗训练对改善患有2型糖尿病的老年人的糖原合酶途径可能特别有效。 7.3老年人的抵抗力训练和葡萄糖氧化途径 抵抗训练在年轻人中对线粒体含量和功能产生了矛盾的结果[98-101]，而在老年人中则观察到了积极的作用[102-105]。 Jubrias及其同事[105]报告说，尽管在进行耐力或阻力训练的老年人中骨骼肌氧化能力得到改善，但线粒体含量仅在阻力训练时才增加。在绝经后妇女中进行6个月的渐进性抵抗训练后，骨骼肌线粒体面积和密度也得到了改善[104]。考虑到阻力训练习惯性地增加了老年人的线粒体含量，而不是年轻人[100,101]，这表明衰老的肌肉可能对各种刺激更为敏感，以促进线粒体含量，从而增强骨骼肌的氧化能力和胰岛素敏感性。 不幸的是，现有研究调查了抵抗训练对 胰岛素刺激的老年人葡萄糖氧化反应稀疏，但已发表了一些有趣的发现。 Miller及其同事[94]在健康的老年人中未观察到响应16周的力量训练后全身葡萄糖氧化的变化。相反，老年肥胖的2型糖尿病患者9个月的抵抗训练后，骨骼肌丙酮酸的氧化（离体测量）增加[106]，这表明葡萄糖氧化抵抗训练的改善可能是特定于骨骼肌。尽管未测量葡萄糖氧化，但我们确实测量了响应于年轻人和老年人的抗性训练的骨骼肌葡萄糖氧化的关键代谢途径[41]。与我们在耐力训练中的发现相似，当针对成年人的葡萄糖摄取进行标准化时，抵抗训练的12周减少了胰岛素刺激的血浆乳酸，这表明改善了糖从有氧代谢中的穿梭[41]。此外，我们报道了老年人对抵抗力训练的反应增强了胰岛素刺激的PDH去磷酸化（负责PDH活性），超过了年轻人的反应[41]。除了改善PDH的调控外，我们还报道了抗性训练上调了骨骼肌MPC1（负责丙酮酸进入线粒体的转运蛋白）[41]。有趣的是，与年轻人相比，这些增加的年龄几乎是年轻人的两倍[41]。总的来说，这些发现表明，通过抵抗训练，老年人可能对线粒体适应特别敏感，包括可以改善胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖氧化的改变。 7.4老年人的抵抗力训练和IMCL 与耐力训练的效果不同，阻力训练似乎没有效果[76,84]或降低了IMCL[84]。例如，Bucci等。 [84]报告说，对于肥胖母亲出生的老年妇女，进行4个月的抗性训练会降低IMCL，而对照组的IMCL没有变化。Ngo及其同事[76]提供的证据表明，抵抗训练十四周对老年男性（平均年龄：72岁）的三角肌IMCL没有影响[76]。有趣的是，该研究[76]还报告说，通过抗性训练，骨骼肌线粒体含量增加（柠檬酸合酶升高）。然而，骨骼肌β-羟酰基辅酶A脱氢酶（β-HAD）是负责脂质氧化的关键酶，并没有改变。这些发现表明，要想使运动员发生悖论（即IMCL存储增加），运动训练的适应性必须包括线粒体含量和脂质氧化的增加。抵抗力训练比耐力训练具有更大的糖酵解需求（和更低的脂质氧化需求）的事实，可能解释了为什么在老年人中，抵抗力训练不会使IMCL储存增加。运动期间使用的肌肉收缩类型也可能在IMCL商店中起作用。 Mueller等。 [107]报告说，偏心运动训练的12周降低了老年男性和女性（平均年龄：80岁）的IMCL，而同心运动则没有效果。总体而言，这些发现表明，抵抗训练期间的代谢需求和肌肉收缩的类型可能在确定IMCL储存是否会响应老年人的抵抗训练而减少或保持不变方面起作用。 8.运动训练对老年人骨骼肌肿瘤坏死因子（TNF）-α的影响 最后，还应注意的是，衰老过程与炎症增加有关，这很可能与年龄相关的胰岛素抵抗有关[108]。骨骼肌肿瘤坏死因子（TNF）-α（一种炎症标志物）据报道与年长者相比增加了[10]。细胞培养中已经建立了TNF-α与受损的骨骼肌胰岛素信号传导和葡萄糖摄取之间的直接联系[109]。此外，已经显示，TNF-α输注可损害健康个体的骨骼AS160磷酸化[110]，提供了进一步的证据，表明该炎症蛋白可能与年龄相关的胰岛素抵抗有关。有趣的是，高强度运动训练（骑自行车和循环训练）[111]，中强度抵抗训练[10]或阻力，耐力和柔韧性训练的组合[112]已被证明可以降低骨骼肌TNF-α。老年人水平。因此，TNF-α或其他炎症标记的降低可能至少部分地有助于运动诱发的老年人胰岛素敏感性的改善。 9.结论 衰老与胰岛素抵抗和2型糖尿病风险增加有关。骨骼肌与年龄相关的结构和代谢变化，包括肌肉质量降低，胰岛素信号传导受损，涉及氧化和糖原合酶途径的葡萄糖利用缺陷，都可能导致胰岛素作用降低。一般而言，耐力训练可增强健康老年人的骨骼肌胰岛素刺激的AS160磷酸化，GLUT4蛋白含量以及糖原合酶和氧化（PDH）途径（表1）。在先前健康的成年人中进行阻力训练可以达到类似的好处，但骨骼肌GLUT4和胰岛素刺激的糖原合酶途径的增强作用可能更有限（表1）。当老年人也被归类为肥胖和/或2型糖尿病时，这些人可能通过耐力或抵抗力训练对糖原合酶途径的改善和GLUT4含量的改善，可能有助于他们通过运动训练改善胰岛素敏感性。 作者贡献：L.A.C.设计评论，解释文献并起草论文。光盘。协助设计评审，解释文献，严格审查论文并批准提交出版的最终版本。 G.S.严格审查了该论文，并批准了提交出版的最终版本。 资金来源：作者声明没有该出版物的资金来源。 利益冲突：作者声明没有利益冲突。 参考文献 1. 考伊（Cowie），哥伦比亚特区；鲁斯特（K.F.）;福特（E.S.）；埃伯哈特（M.S.）伯德-霍尔特（D.D.D.）;李超威廉姆斯（D.E.） E.W. 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2020-12-10 19:37:57
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耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响（上）
营养素 耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响 耐力和抵抗力训练对老年人骨骼肌葡萄糖代谢的影响（下） 来源于：MDPI Leslie A.Consitt 1,2,3，*，Courtney Dudley 4和Gunjan Saxena 1 1 俄亥俄州大学俄亥俄大学生物医学系，美国俄亥俄州45701； 2 俄亥俄州大学俄亥俄肌肉骨骼和神经病学研究所，雅典，俄亥俄州45701，美国 3 俄亥俄州大学糖尿病研究所，雅典，美国俄亥俄州45701 4 俄亥俄州大学生物科学系，美国俄亥俄州45701； 收到：2019年9月16日;接受：2019年10月18日;发布时间：2019年11月3日 摘要：衰老与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生有关。尽管这个过程是多方面的，但骨骼肌与年龄相关的变化有望导致葡萄糖代谢受损。其中一些变化包括肌肉减少症，胰岛素信号传导受损和葡萄糖利用不平衡。耐力和阻力运动训练已被认可为改善老年人葡萄糖耐量和全身胰岛素敏感性的干预措施。虽然两种运动通常都会提高老年人的胰岛素敏感性，但发生这种运动的代谢途径可能不同，并且可能取决于肥胖和2型糖尿病等既往疾病的状况。在这篇综述中，我们将首先重点介绍骨骼肌与年龄相关的变化，这可能会导致胰岛素抵抗，然后是对老年人对胰岛素刺激的葡萄糖代谢的耐力和抵抗力训练适应性的比较。 关键词：年龄骨骼肌;胰岛素敏感性耐力运动抵抗运动； AS160；丙酮酸脱氢酶糖原 1.年龄和胰岛素抵抗 据估计，60岁以上的人中有30％受2型糖尿病的影响[1]。衰老与葡萄糖耐受不良和全身胰岛素抵抗相关[2-8]，导致这些疾病的因素复杂且可能是多方面的，包括年龄[2]，体育活动减少[9]，发炎[10]，和/或体内脂肪增加[9,11]。由于骨骼肌是胰岛素介导的葡萄糖摄取的主要靶标[12]，因此与年龄相关的该组织的结构和代谢变化也被认为在老年人胰岛素抵抗的发病机理中起主要作用。 2.年龄和骨骼肌萎缩 与年龄相关的肌肉萎缩早在25岁开始，并在之后加速，因此，到80岁时，约40％的外侧股外侧肌（大腿肌肉）丢失了[13]。当前讨论年龄相关的肌肉质量下降（称为肌肉减少症）的许多文献集中在对肌肉力量和力量的不利影响上，导致运动能力丧失和无法进行日常活动，包括爬楼梯和举起物体[14] 。虽然这些显然是至关重要的问题，但也应注意，肌肉减少症对葡萄糖的摄取具有有害作用，因为它减少了胰岛素刺激的葡萄糖处置的可用肌肉量[15]。 Lexell等人的早期工作。 [13]报告说，随着年龄的增长而发生的萎缩是由于I型（氧化性）和II型（糖酵解性）肌肉纤维的损失以及纤维尺寸的减小引起的。 （横截面积）主要影响II型纤维[13]。这些发现后来得到了Coggan及其同事（1992年）的支持[16]，他们报告说，老年人群的腓肠肌IIa型和IIb型截面积与年幼的相比有所减小，尽管百分比没有差异。I型和II型纤维。 除了横截面积的损失外，II型纤维似乎也受到老化过程中葡萄糖代谢的负面影响。单纤维蛋白质组学分析显示，与年轻人相比，经常活动的老年人的II型纤维中参与糖酵解和糖原代谢的蛋白质下调[17]。此外，据报道，与年轻人（约29岁）相比，老年人（~64岁）和年轻人（~29岁）相比，负责胰岛素刺激葡萄糖摄取的转运蛋白GLUT4蛋白在II型纤维中减少，但在I型纤维中没有减少[18]。虽然肌萎缩可能在胰岛素抵抗中起作用，但是骨骼肌内发生的与年龄有关的代谢和细胞变化被认为具有重要作用，并且一直是研究人员试图阐明与年龄相关的胰岛素抵抗的细胞内机制的焦点。目前的审查将概述其中的一些机制，然后进行讨论和 改善老年人胰岛素敏感性的两种有效干预措施的比较：耐力和抵抗运动训练。 3.年龄和骨骼肌胰岛素抵抗 为了研究引起胰岛素刺激的葡萄糖摄取减少的细胞机制，一些研究已经检查了骨骼肌中胰岛素信号传导级联。在人[2,8]和动物[19-21]模型中都报告了骨骼肌胰岛素信号的年龄相关损伤。在健康，对胰岛素敏感的个体中，胰岛素与胰岛素受体结合以启动信号传导级联反应，这涉及胰岛素受体的磷酸化，胰岛素受体底物1（IRS-1）与磷酸肌醇3激酶（PI3K）的缔合，苏氨酸的Akt2磷酸化308和473位丝氨酸，以及AS160在许多位点上的磷酸化，使4型葡萄糖转运蛋白（GLUT4）易位到质膜[22,23]。葡萄糖进入肌细胞（肌细胞）后，会经历非氧化性葡萄糖处置（主要是糖原合成）或线粒体葡萄糖氧化（图1）。 为了研究胰岛素信号传导障碍是否会导致与年龄相关的胰岛素抵抗，我们小组研究了久坐的成年男性和女性，年龄范围广泛（18-84岁），均在基线和60分钟内进行了股外侧肌活检。高胰岛素-正常血糖钳夹[2]。我们确定，随着年龄的增长，胰岛素刺激的AS160在丝氨酸588，苏氨酸642和丝氨酸666（而不是丝氨酸318或751）上的磷酸化会受到损害，并伴随着全身胰岛素抵抗的发生[2]。先前的研究已经确定胰岛素可以诱导AS160在丝氨酸318，丝氨酸588，丝氨酸751和苏氨酸642上的磷酸化[24]，并且这些位点位于Akt磷酸化的共有序列内[24]。有趣的是，胰岛素刺激丝氨酸473上的Akt磷酸化保留在我们的老年人中，这表明已知另一种调节AS160磷酸化的激酶和/或磷酸酶[25–27]在与年龄相关的AS160磷酸化损伤中起作用。无论损伤的来源如何，衰老对胰岛素刺激的丝氨酸588和苏氨酸642磷酸化均具有负面影响，这一事实至关重要，因为据信这两个位点对GLUT4易位性的综合影响最大[24]。 与我们的发现相反，Peterson等人。 [8]，报道了在老年人中AS160上游的损伤，其与体重指数（BMI），脂肪质量和习惯性体育活动相匹配的年轻个体。在那项研究中，高胰岛素血症20分钟后，老年人的骨骼肌Akt活性低于年轻人。不同的发现可能是由于测量了磷酸化与活性之间的关系。然而，也可以想到，Akt测量的时机发挥了作用。我们以前曾报道过，老年人对高胰岛素血症的代谢反应延迟[28]，并且在胰岛素刺激20分钟后，无论年轻人还是老年人都不会达到稳态的葡萄糖摄取。因此它是在老年人中，高胰岛素血症期间骨骼肌Akt活性可能减弱，但在达到稳定状态时，其骨骼肌Akt活性可恢复至其年轻同龄人。但是，仍存在与年龄有关的特定位点AS160磷酸化缺陷，至少部分导致老年人的胰岛素抵抗。迄今为止，还没有已知的研究以人类的纤维类型研究年龄对胰岛素信号的影响。然而，据报道，在老年大鼠中，离体大鼠比目鱼肌（主要是I型纤维）中胰岛素刺激的Akt磷酸化受到了损害，但上表皮比目鱼肌（主要是II型纤维）却没有受损[20]，这表明应该在人类中进行进一步的研究。 图1.人体胰岛素刺激的骨骼肌葡萄糖代谢概述。胰岛素与胰岛素受体结合后，它会激活信号传导级联反应，从而导致4型葡萄糖转运蛋白（GLUT4）易位至质膜，从而促进葡萄糖吸收进入肌肉细胞。进入细胞的大部分葡萄糖要么以糖原的形式存储，要么在线粒体中被氧化，要么转化为乳酸。 IRS-1：胰岛素受体底物1； PI3K：磷酸肌醇3-激酶； GS：糖原合酶； PDH：丙酮酸脱氢酶。 在某些[2,18,29]，但并非所有[29-31]研究中，骨骼肌GLUT4随着衰老而减少。这些不一致的发现可能部分归因于受试者之间的纤维类型差异。加斯特等。[18]报告说，与年轻人（平均年龄：29岁）相比，股外侧肌II型纤维中GLUT4的年长者（平均年龄：64岁）减少了约25％，而在I型纤维中没有观察到差异。尽管整个肌肉中GLUT4的含量很重要，但是响应胰岛素刺激的信号而特别位于质膜中的GLUT4的含量具有更大的生理意义。不幸的是，由于通过传统技术分离质膜所需的组织数量，尚无已知研究调查人类衰老对GLUT4转运的影响。据报道，在老年（24个月）大鼠的股四头肌中，响应胰岛素，GLUT4易位至质膜的能力受损[32]。两者合计，这些结果表明，与年龄相关的胰岛素信号转导障碍可能有助于减少GLUT4从细胞内GLUT4储存囊泡（GSV）到质膜的运输，最终导致胰岛素抵抗和衰老。 4.年龄和非氧化性（糖原合成）和氧化途径 据报道，与年轻人相比，老年人的胰岛素刺激的非氧化处置率降低了[33-35]。尽管非氧化代谢可以包括糖原合成以外的其他途径（即磷酸戊糖和己糖胺生物合成途径），但大多数骨骼肌的非氧化代谢是通过糖原合成途径发生的，这将是本综述的重点。早期研究表明，老年人的静息骨骼肌糖原存储量比年轻个体低约60％[36]，这表明年龄相关的糖原合酶途径受损。支持这一点的是，据报道，与年轻人相比，在老年人中胰岛素刺激的骨骼肌糖原合酶活性降低了[34,37]。 当体重和体重指数相匹配[39]以及将氧化速率归一化为总葡萄糖处置量时[40]，也有证据支持老年人胰岛素刺激的葡萄糖氧化受损。老年人降低了胰岛素刺激的葡萄糖摄取的事实（可能是通过降低的胰岛素信号传导以及可能是如上所述的GLUT4引起的）常常混淆了准确比较负责肌肉内葡萄糖利用的细胞内途径的能力。例如，老年人中细胞内途径的活性降低（氧化或糖原合酶）可能仅归因于进入肌肉的葡萄糖减少（即，葡萄糖可利用性降低）。为了控制老年人降低的葡萄糖摄取量，Gumbiner等人。 [40]使年龄较大的个体的胰岛素刺激的葡萄糖摄取与年龄较小的个体相匹配，并报道了老年人的全身葡萄糖氧化减弱，而两组之间的非氧化代谢（包括骨骼肌糖原合酶测量）相似。根据他们的发现，他们得出结论，与年龄有关的胰岛素刺激的葡萄糖氧化减少可导致与衰老相关的胰岛素抵抗，而与葡萄糖摄取的缺陷无关。 我们的小组推测，在控制胰岛素刺激的葡萄糖摄取时，老年人的肌内葡萄糖可能会优先从氧化运往厌氧代谢。在高胰岛素-正常血糖钳制过程中，我们报道了在正常化后的葡萄糖摄取后，老年人的血浆乳酸水平高于年轻人群。特别令人感兴趣的是，胰岛素刺激的乳酸盐增加与骨骼肌丙酮酸脱氢酶（PDH）调节（磷酸化）受损有关[41]。 PDH是一种线粒体酶，可将葡萄糖（丙酮酸）的副产物转化为乙酰辅酶A，并进入柠檬酸循环进行氧化。其他人也报道了在胰岛素刺激期间老年人骨骼肌PDH通量减少[8]，突显了一种潜在的机制，其有助于减少葡萄糖氧化。综合起来，这些研究提供了证据，表明在胰岛素刺激的情况下，骨骼肌PDH的调节可能会因衰老而受损，从而导致葡萄糖减少 氧化，可能对代谢柔韧性和胰岛素敏感性有不利影响[42,43]。 5.老年人的体育锻炼，运动和胰岛素敏感性 长期以来，体育锻炼与年龄增长的个人优越的健康状况和生活质量的提高相关[44]。哈佛校友健康研究的一项研究表明，没有重大健康风险的老年男性（平均年龄：66岁）可以通过成为“周末战士”（每周至少1000 kcal）来减少死亡的风险[45]，这表明即使每周进行一到两次运动也可以延长一个人的寿命。与不活动的老年人相比，一生中一直活跃的老年人的代谢健康水平更高[46]。许多研究人员认为，随着年龄的增长，体育活动的减少是决定与年龄相关的胰岛素抵抗程度的主要因素[9]。据报道，缺乏运动是造成7％的2型糖尿病病例的原因[47]，而参加运动会增加个人无糖尿病的寿命[48]。鉴于传统研究的重点是尝试确定运动强度对改善胰岛素敏感性的要求，而目前的研究表明，总累积活动时间是最重要的变量改善久坐的人的胰岛素敏感性[49]。考虑到骨骼肌在葡萄糖处置中的重要性，响应运动引起的肌肉收缩而发生的肌肉适应可能有助于改善胰岛素敏感性。尽管不是当前论文的重点，但急性运动对新陈代谢的影响不应忽略，在其他地方进行回顾[50]。许多对照运动训练研究表明，与年轻人相比，老年人的全身胰岛素敏感性和骨骼肌代谢得到改善，从而成为改善或预防老年人群胰岛素抵抗的有效干预措施[2,3 ，51–53]。以下将描述已记录的骨骼肌细胞内适应性变化，这些变化可响应耐力或抵抗力训练而提高老年人的胰岛素敏感性。 6.耐力训练 研究耐力训练对中老年男性影响的早期研究表明，与年轻人相比，他们在全身有氧能力和骨骼肌代谢适应能力方面有相当的提高[54]。随后的研究旨在探讨骨骼肌的细胞机制，耐力训练可改善老年人胰岛素敏感性，包括改善胰岛素信号级联和葡萄糖利用。 6.1老年人的耐力训练和骨骼肌胰岛素信号传导 尽管有报道说耐力训练会增加老年个体的骨骼肌Akt蛋白质含量[37,55]，但当将其标准化为总蛋白质时，似乎不会改变胰岛素刺激的Akt磷酸化水平[2,55]或较年轻的个体[56] 。尽管这些发现暗示由于蛋白质增加，Akt的容量可能会增加，但它们也表明，如果存在改善的敏感性/效率，则它位于Akt的下游。为此，我们的研究小组报告说，在3个月的中等强度耐力训练（VO2peak为70-75％VO2peak）中，无论肥胖和肥胖的年轻人和老年人，在丝氨酸位点588上胰岛素刺激的AS160磷酸化水平升高（〜25％）。妇女[2]标准化为AS160总蛋白时。特别令人感兴趣的是，我们还观察到了老年人（而非年轻人）中胰岛素刺激的AS160苏氨酸642（〜57％）和丝氨酸666（〜80％）磷酸化位点的改善，这表明年龄较大的个体可能对中度的人特别敏感。增强AS160磷酸化的强度耐力训练[2]。虽然尚不清楚AS160丝氨酸666对GLUT4易位的影响，但这些发现支持改善胰岛素敏感性的机制，因为AS160苏氨酸642对葡萄糖的摄取至关重要，丝氨酸588上增强的磷酸化对GLUT4易位具有额外的刺激作用[ 24]。 初步证据表明，老年人体内和年轻人体内脂肪的增加都可能减弱运动训练对AS160的影响。与我们在非肥胖人群中的研究结果相反，在肥胖，年龄较大的成年人（包括饮食引起的体重减轻）中进行了6个月的中等强度（60-70％VO2peak）耐力训练，并未改善胰岛素刺激的AS160磷酸化（使用抗体）设计优先检测位点苏氨酸642）[57]。同样，在年轻的肥胖个体中进行短期训练对胰岛素刺激的AS160磷酸化没有影响[58]。 在过去的几年中，高强度运动训练因其减少的时间投入和提高的年轻人对胰岛素敏感性的能力而备受关注[59]。数据表明，这些胰岛素增敏作用可扩展至老年人[52,60]。此外，据报道，在没有减轻体重的情况下，需要高强度而不是中等强度的运动来改善肥胖，老年个体的全身胰岛素敏感性[52]。最近，Mandrup等。 [60]研究了3个月的高强度有氧运动训练（骑自行车）对久坐，体重正常，绝经后妇女的影响。结果表明，高强度运动可增加胰岛素刺激的葡萄糖摄取和骨骼肌Akt磷酸化（但不包括糖原合酶活性），这与以前的发现不同包括中等强度的运动（在上下讨论）。虽然这是调查高强度运动训练对老年受试者胰岛素信号传导影响的唯一已知研究，但它可能通过与传统的中强度耐力训练不同的细胞机制，提供了改善肌肉中胰岛素作用的证据。有必要进行进一步研究，研究在Akt下游进行高强度运动训练的效果，尤其是在肥胖的老年人中。 除了增强胰岛素信号传导外，在老年人的耐力训练中，增加的GLUT4可用性还可能在改善胰岛素敏感性中发挥作用。据报道，中等强度的耐力训练从7天到6个月不等，可使老年人骨骼肌GLUT4蛋白含量增加10％至106％[2,30,31,37,55,61,62]。有趣的是，最短的培训时间在GLUT4中获得了最大的收益。考克斯等。[30]报告说，在VO2peak为〜75％的情况下连续7天骑自行车1 h，老年女性（54％）和男性（106％）的骨骼肌GLUT4升高，而年轻女性中骨骼肌GLUT4的升高也相似。这些数据以及年轻个体的结果[63]表明，中等强度，高频，耐力训练会在一周内显着增加GLUT4，尤其是如果该肌肉被大量征用（即，骑行过程中的巨大肌群）而没有其他改善的话在随后的几周训练中观察到。与可能会因肥胖而受损的胰岛素信号传导改善不同，据报道，训练导致的GLUT4升高在老年肥胖者中[55]，以及老年2型糖尿病患者[31]。 总而言之，似乎胰岛素信号级联的改善和GLUT4可用性的提高可能至少部分地有助于响应中度至高强度耐力训练的老年非肥胖个体的胰岛素敏感性增强。肥胖和/或2型糖尿病的成年人可以通过耐力训练获得增加GLUT4蛋白含量的好处，这可能有助于通过这类运动训练改善他们的胰岛素敏感性。 点击查看：更多医学文章 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行操作。
2020-12-10 19:21:04
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有关药物性肝损伤的临床和研究信息（能量饮料）
有关药物性肝损伤的临床和研究信息——能量饮料篇上一篇：咖啡因篇 能量饮品更新：2020年6月20日 总览介绍能量饮料被定义为高咖啡因含量的非处方商业饮料，其广告宣传为提高能量，包括提高心理警觉性和身体机能。杂货店，营养中心，饮料店和互联网上提供50多个品牌的能量饮料。摄入过多的能量饮料与临床上明显的急性肝损伤的几种情况有关，这种损伤可能是严重的并导致致命或紧急的肝移植。能量饮料中造成肝损伤的成分尚不清楚，咖啡因本身并未与肝损伤相关。背景能量饮料定义为高浓度咖啡因的饮料，旨在提高能量，增强身体和运动表现以及提高心理警觉性。能量饮料于1990年代后期首次投放市场，并随后变得流行和广泛使用。商业产品的咖啡因浓度以及其他特征（例如碳酸化，调味剂，糖和甜味剂，维生素，矿物质，氨基酸和植物成分）差异很大。受欢迎的品牌包括Red Bull，Monster，Rockstar，NOS Energy，Xyience，Bang，Celsius，Zevia，FullThrottle和KickStart。这些产品的咖啡因含量从5到40毫克/盎司不等，单份（8到24盎司；235-710毫升）可能含有300毫克的咖啡因。咖啡因也存在于普通软饮料中，但其含量通常与茶相似（2至5毫克/盎司；每12盎司罐装24至60毫克），尽管含咖啡因的软饮料品牌也很受欢迎（百事可乐Max，Jolt可乐，山露能量）。下表列出了精选能量饮料和软饮料中的平均咖啡因含量。咖啡因已被证明具有精神活性，并能提高机敏性和清醒性，并改善身体和运动表现，尽管程度较小且个体间差异较大。典型的咖啡因耐受性良好，与严重的副作用或长期不良后果无关。咖啡因的不良反应通常与剂量有关，可能包括神经质，烦躁，失眠，头痛，心跳加快，震颤和胃肠道不适。高剂量（通常每天超过1000毫克）中的咖啡因会产生严重的毒性，其表现为精神错乱，过度焦虑，躁狂，幻觉，癫痫发作，横纹肌溶解，心肺停止和死亡。美国提供的精选软饮料和能量饮料中的咖啡因含量 *浓度和体积四舍五入。一些商业产品具有多种配方，风味和特殊名称。缩写：aa，氨基酸；矿物质维生素，维生素。 肝毒性含咖啡因的能量饮料被广泛使用，并且通常具有良好的耐受性。没关系，过量服用会导致咖啡因中毒，伴有震颤，精神错乱，躁狂，木僵和昏迷，心律不齐和心肺功能衰竭。此外，有几例单例肝损伤与使用富含咖啡因的能量饮料有关。这些报告通常没有完整记录，也没有完全令人信服。在某些情况下，肝损伤类似于急性肝坏死或局部缺血性肝炎（病例1），可能是由于药物过量或心脏骤停所致。在其他情况下，并未完全排除其他诊断（案例2）。此外，还不清楚能量饮料的肝效应是由咖啡因本身还是由其制剂中所含的其他成分引起的，例如维生素，草药或其他植物产品。关于咖啡因过量的报告，包括尸检，肝损伤的病例，没有或没有提及。因此，咖啡因不太可能引起肝损伤，但是当过量使用时，广泛使用的各种高咖啡因能量饮料可能会引起肝损伤。可能性评分：C [H]（大量使用可能引起临床上明显的肝损伤的罕见原因）。伤害机制咖啡因被微粒体P450药物代谢酶（主要是CYP 1A2）代谢。患有晚期肝硬化的患者可能摄入的咖啡因会延迟咖啡因的代谢，并在无肝病患者良好耐受的摄入水平下出现咖啡因副作用（神经质，失眠，头痛）。能量饮料通常含有高浓度的咖啡因，但也含有多种其他成分，包括维生素，矿物质，氨基酸，糖和各种草药产品，其浓度和纯度通常是未知的。药物类别：中枢神经系统兴奋剂，黄嘌呤衍生物也见咖啡因案例报告案例1。归因于使用能量饮料引起的急性肝损伤。（1）一名22岁的妇女出现低烧，腹痛，恶心和呕吐，并且在每天饮用10罐能量饮料达2周后被发现肝功能异常。在急诊室检查时，她患有上腹部压痛，但没有其他发现，被送回家中。第二天，她患了黄疸并入院。她否认酗酒或吸毒，并且没有服用其他药物。实验室测试显示ALT和AST明显升高（表），但胆红素，碱性磷酸酶和GGT的水平正常。 INR为1.6。对乙酰氨基酚水平不可检测。没有急性肝A，B，C或E的血清学证据，爱泼斯坦巴尔病毒和巨细胞病毒感染的检测结果均为阴性。她受到保守管理。她没有接受肝活检或影像学检查。血清转氨酶水平迅速下降，四天后出院。一个月后的随访中，她无症状，血清ALT水平正常。关键点 实验室价值 这份简短的报告描述了一位年轻女性，该女性因食用能量饮料两周而出现急性肝坏死。明显的ALT和AST水平，R值高于100，INR异常，胆红素升高最小以及发病后一周内迅速改善，这是急性肝坏死的典型特征，而不是特发性药物诱发的急性肝炎的典型特征肝损伤。临床表现与急性对乙酰氨基酚过量或急性缺血性肝炎相似，与商业性能量饮料引起的急性伤害相比，这两种可能性更大。能量饮料中导致严重急性肝损伤的成分尚不清楚。没有提供能量饮料的产品名称，但报告中列出的成分包括维生素，矿物质和可能包含咖啡因的“能量混合物”，但未提供其他草药成分。评论案例2。急性肝炎归因于使用能量饮料。（2）一名50岁以前健康的人出现恶心，厌食，上腹部疼痛和疲劳，随后出现尿黑和黄疸，并被发现肝脏检查异常。他报告说，在过去3周中，他一直喝4至5罐能量饮料。他否认有肝脏疾病，药物过敏，酗酒，注射毒品或病毒性肝炎危险因素的病史。他没有服用其他药物或非处方药。最初，血清总胆红素为10.3 mg /dL（直接7.7），ALT 1203 U/ L，AST1802U / L，碱性磷酸酶206 U/L和INR 1.0。急性甲型，乙型和戊型肝炎的检测均为阴性，但抗HCV和HCV RNA均为阳性（560万IU /mL）。抗核和平滑肌抗体阴性。腹部超声未见胆结石或胆道阻塞的迹象。肝活检显示急性肝炎伴桥接坏死和胆汁淤积，但无纤维化。尽管有HCV血清学检查，但由于食用能量饮料而被诊断为肝损伤，怀疑成分为烟酸。恶化几天后，他开始自发改善（表），并在随后的几周随访中无症状，血清氨基转移酶水平正常。没有随访HCV RNA结果。 关键点实验室价值评论该病例报告描述了一名50岁的建筑工人，在开始定期饮用能量饮料（每天4到5罐未申报的产品）后三周出现急性肝炎。重要的是，尽管他没有丙型肝炎的危险因素，也没有以前的感染知识，但他的抗HCV和HCVRNA也呈阳性。作者将急性肝炎归因于食用能量饮料，而不是归因于丙型肝炎，认为他更可能患有无症状的慢性HCV感染。但是，临床表现，肝活检结果和随后的病程与急性丙型肝炎完全相容。该诊断的挑战在于，血清学检测（包括IgM抗HCV）不能可靠地将急性与慢性感染区分开，并且不能明确诊断急性与慢性HCV感染之间的关系取决于血清转化为抗HCV阳性的证据。如果感染随着HCV RNA的消失（随着HCVRNA滴度的上升）而消退，或者最近有明确的暴露史，则感染消退，也可以相当可靠地做出诊断。但是，此类文件并不总是可用，并且很大比例的急性丙型肝炎患者会从头发展为慢性感染。在大病例系列中，急性丙型肝炎占最初怀疑是药物引起的肝损伤的病例的1％至5％。在2000年至2020年之间发表的六例报告的食用能量饮料引起的急性肝损伤病例中，没有一个令人信服，并且大多数有其他可能的解释（缺血性肝炎，服用其他药物引起的肝损伤，对乙酰氨基酚或其他有毒过量）。产品信息代表商品名称能量饮料–Monster®，NOS®，RedBull®，Rockstar®药物分类CNS兴奋剂，黄嘌呤衍生物完整标签NIH国家医学图书馆DailyMed的产品标签 化学配方和结构 引用参考1. 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2020-12-10 18:31:49
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LiverTox：有关药物性肝损伤的临床和研究信息
LiverTox：有关药物性肝损伤的临床和研究信息—咖啡因篇下一篇：功能饮料篇 来源于：NIH 咖啡因 总览介绍咖啡因是黄嘌呤生物碱，天然存在于数种植物和树木的种子,叶子和果实中，充当天然农药。咖啡因是咖啡，茶和巧克力的主要成分，在人体中可作为中枢神经系统（CNS）刺激物。即使摄入高剂量的咖啡因，也与血清酶升高或临床上明显的肝损伤无关。背景咖啡因是一种精神活性的黄嘌呤生物碱，是咖啡，茶和某些食品（巧克力）的主要成分，并且是最常用的精神活性剂。在美国，至少有90％的成年人每天摄入咖啡因。咖啡因还存在于几种草药中，包括马黛茶伴侣，生咖啡豆，瓜拉纳浆果和Yaupon冬青树。咖啡因是多成分膳食补充剂的常见成分，尤其是那些用于减肥，改善运动成绩，提高机敏性和减少困倦的膳食补充剂。最后，咖啡因通常以100或200毫克的价格出售，可以提高警觉性并减少嗜睡。咖啡因可能是通过从大脑中的A1或A2受体置换腺苷来充当CNS刺激物。循环中的腺苷抑制神经活动，并被认为通过激活促进睡眠的神经元来引起嗜睡感。腺苷作用的逆转可以解释含有咖啡因的产品的精神活性特征。咖啡因具有许多其他作用，包括抑制其他神经递质以及抗炎和免疫调节作用。然而，咖啡因尚未被正式批准用作治疗任何疾病或病症的药物。但是，咖啡因是世界上最常用的精神药物，主要是因为它存在于咖啡和茶中。咖啡中咖啡因的浓度随制备方法和来源的不同而有很大差异，但通常在每杯咖啡80到175毫克之间，每杯茶20到80毫克之间。巧克力的含量通常为每酒吧10到30毫克。软饮料也含有咖啡因，其含量通常与茶相似。近来，能量饮料已经变得很流行（红牛，乔尔特，怪兽等），其中每罐或每瓶可能含有80至200毫克以上的咖啡因。咖啡因是多成分膳食补充剂的常见成分，可能无法提供实际浓度，但每份通常在50至250毫克范围内。典型的咖啡因耐受性良好，并且与长期不良后果无关。然而，大剂量咖啡因通常每天超过1000毫克，可能具有毒性。症状包括神经质，烦躁，失眠，头痛，心跳加快，震颤和胃肠道不适。严重的毒性表现为精神错乱，过度焦虑，躁狂，幻觉，癫痫发作，横纹肌溶解，心肺停止和死亡。 肝毒性咖啡因的某种程度的摄入在现代社会中几乎是普遍的，估计美国有90％的成年人每天摄入咖啡因，平均每天摄入200毫克。尽管已广泛使用，但没有证据表明经常摄入咖啡因或咖啡对肝脏有不利影响。确实，流行病学研究表明，经常喝咖啡对慢性肝病的进展和肝癌的发展可能具有适度的保护作用。在高剂量的有毒剂量下，咖啡因可对脑，心脏和肌肉功能产生严重影响，但与临床上明显的肝损伤无关。相反，已有几篇关于使用富含咖啡因的能量饮料引起肝损伤的报道。这些报告不是很令人信服，大多数都没有得到充分的记录。在许多情况下，肝损伤类似于急性肝坏死或缺血性肝炎（病例1）。在其他情况下，其他诊断比能量饮料对肝脏造成伤害的可能性更大（案例2）。此外，尚不清楚肝效应是由咖啡因本身引起还是由典型的能量饮料中的其他成分引起的，例如维生素，草药或其他植物产品。在咖啡因过量服用的报告中，包括尸检病例，没有或没有提到肝损伤。因此，咖啡因不太可能引起肝损伤，但是当过量使用时，广泛使用的各种高咖啡因能量饮料可能会引起肝损伤。咖啡因的可能性评分：E（不太可能引起临床上明显的肝损伤）。能量饮料的可能性评分：C[H]（高剂量使用时可能导致临床明显肝损伤的罕见原因）。伤害机制咖啡因被微粒体P450药物代谢酶（主要是CYP 1A2）代谢。患有晚期肝硬化的患者可能摄入的咖啡因会延迟咖啡因的代谢，并在无肝病患者良好耐受的摄入水平下出现咖啡因副作用（神经质，失眠，头痛）。能量饮料通常含有高浓度的咖啡因，但也含有多种其他成分，包括维生素，矿物质，氨基酸，糖和各种草药产品，其浓度和纯度通常是未知的。药物类别：中枢神经系统兴奋剂，黄嘌呤衍生物类别中的其他药物：茶碱另请参阅能量饮料案例报告案例1。归因于使用能量饮料引起的急性肝损伤。（1）一名22岁的妇女出现低烧，腹痛，恶心和呕吐，并被发现肝功能异常，每天食用10罐能量饮料持续2周。在急诊室检查时，她患有上腹部压痛，但没有其他发现，被送回家中。第二天，她患了黄疸病，再次被发现并入院。她否认酗酒或吸毒，并且没有服用其他药物。实验室测试显示ALT和AST明显升高（表），但胆红素，碱性磷酸酶和GGT的水平正常。INR为1.6。对乙酰氨基酚水平不可检测。没有急性肝A，B，C或E的血清学证据，爱泼斯坦巴尔病毒和巨细胞病毒感染的检测结果均为阴性。她受到保守管理。她没有接受肝活检或影像学检查。血清转氨酶水平迅速下降，四天后出院。一个月后的随访中，她无症状，血清ALT水平正常。 关键点药物：能量饮料（每天10罐，持续2周）模式：肝细胞（R =〜172）严重程度：3岁以上（黄疸和住院）潜伏：2周复苏：1个月以内其他药物：没有 实验室价值评论这份简短的报告描述了一位年轻女性，该女性因食用能量饮料两周而出现急性肝坏死。明显的ALT和AST水平，R值高于100，INR异常，胆红素升高极小以及发病一周内迅速改善，这是急性肝坏死的典型特征，并非在所有特发性急性肝炎中都具有典型特征药物性肝损伤。临床表现与急性对乙酰氨基酚过量或急性缺血性肝炎相似，与商业性能量饮料引起的急性伤害相比，这两种可能性更大。能量饮料中导致严重急性肝损伤的成分尚不清楚。没有提供能量饮料的产品名称，但报告中列出的成分包括维生素，矿物质和可能包含咖啡因的“能量混合物”，但未提供其他草药成分。案例2。急性肝炎归因于使用能量饮料。（2）一名50岁以前健康的人出现恶心，厌食，上腹部疼痛和疲劳，随后出现尿黑和黄疸，并被发现肝脏检查异常。他报告说，在过去3周中，他一直喝4至5罐能量饮料。他否认有肝脏疾病，药物过敏，酗酒，注射毒品或病毒性肝炎危险因素的病史。他没有服用其他药物或非处方药。最初，血清总胆红素为10.3 mg /dL（直接7.7），ALT 1203 U/ L，AST1802U / L，碱性磷酸酶206 U/L和INR 1.0。急性甲型，乙型和戊型肝炎的检测结果均为阴性，但抗-HCV和HCVRNA均为阳性（560万IU / mL）。抗核和平滑肌抗体阴性。腹部超声未见胆结石或胆道阻塞的迹象。肝活检显示急性肝炎伴桥接坏死和胆汁淤积，但无纤维化。尽管有HCV血清学检查，但由于食用能量饮料而被诊断为肝损伤，怀疑成分为烟酸。恶化几天后，他开始自发改善（表），并在随访血清几周后无症状，血清氨基转移酶水平正常。没有随访HCVRNA结果。 关键点 实验室价值评论该病例报告描述了一名50岁的建筑工人，在开始定期饮用能量饮料（每天4到5罐未申报的产品）后三周出现急性肝炎。重要的是，尽管他没有丙型肝炎的危险因素，也没有以前的感染知识，但他的抗-HCV和HCVRNA阳性。作者将急性肝炎归因于食用能量饮料，而不是归因于丙型肝炎，认为他更可能患有无症状的慢性HCV感染。但是，临床表现，肝活检结果和随后的病程与急性丙型肝炎完全相容。该诊断的挑战在于血清学检查（包括IgM抗HCV）不能可靠地将急性与慢性感染区分开，并且明确诊断急性慢性HCV感染取决于血清转化为抗HCV阳性的证据。如果感染随着肝炎消退而消退，HCV RNA消失（抗HCV滴度上升）或近期有明确的暴露史，则也可以相当可靠地做出诊断。但是，此类文档并不总是可用，并且很大比例的急性丙型肝炎患者会从头发展为慢性感染。在大病例系列中，急性丙型肝炎占最初怀疑为药物性肝损伤的病例的1％至5％。在2000年至2020年之间发表的六例报告的食用能量饮料引起的急性肝损伤病例中，没有一个令人信服，并且大多数有其他可能的解释（缺血性肝炎，服用其他药物引起的肝损伤，对乙酰氨基酚或其他有毒过量）。产品信息代表商品名称咖啡因–通用，NoDoz® 药物分类CNS兴奋剂，黄嘌呤衍生物完整标签NIH国家医学图书馆DailyMed的产品标签化学配方和结构 引用参考1. 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2020-12-09 18:48:08
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预防阿尔茨海默氏病：编辑人类神经细胞中的关键基​因
来源：medical x press作者：医学快报的Bob Yirka 贷方：PNG / CC0公共领域拉瓦尔大学的一组研究人员发现了证据，证明可以通过编辑神经细胞中的关键基因来发展阿尔茨海默氏病。该小组在上传到bioRxiv预印本服务器的论文中，描述了他们进行的涉及编辑基因的实验以及从中学习到的知识。先前的研究表明，与阿尔茨海默氏病有关的因素之一是脑细胞中β-淀粉样蛋白（一种蛋白质）的积聚。先前的研究还表明，某些人患有一种名为A673T的基因变异，即表达该基因的人患普通痴呆症的可能性比普通民众低四倍。在这项新工作中，研究人员研究了编辑人脑细胞以使人们获得A673T基因变体的可能性，从而减少了他们患上阿尔茨海默氏病的机会。研究小组指出，A673T突变与其同源基因的不同之处在于，那些不通过单个DNA字母表达它的人，这表明添加该突变可能相对容易。他们接下来尝试使用CRISPR技术编辑脑细胞。尽管这一尝试被证明是相对成功的，但该技术的其他方面也促使研究人员尝试另一种方法-原始编辑。这种相对较新的技术可以将一个基本字母直接转换为另一个。使用这项技术，研究人员发现他们能够在体外编辑大约40％的脑细胞。他们指出，该量可能不足以阻止β-淀粉样蛋白的积累，因此不足以减缓阿尔茨海默氏病的发作。但是更多的研究可能会导致更好的结果。研究人员还指出，对人脑细胞的这种编辑需要早期诊断，因为到出现症状时，进行基因编辑以防止β-淀粉样蛋白堆积可能为时已晚。他们指出，未来的工作可能只涉及编辑那些仍被认为有患疾病风险的人的DNA，而这些人还很小。 点击：查看更多研究文章 高保真文档翻译免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
2020-12-03 18:34:59
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研究发现与中风风险有关的10种代谢物
来源：medical x press 由美国神经科学院 Credit：CC0公共领域 代谢物是在人体细胞中发现的小分子。它们来自我们吃的食物，我们体内和微生物中发生的化学过程。最新研究的一项新分析发现，血液中检测到的10种代谢物的水平与人患中风的风险有关。这项研究发表在2020年12月2日的《神经病学》在线期刊上，《神经病学》是美国神经病学会的医学杂志。 代谢是细胞内发生的将食物转化为能量的化学反应。这种能量有助于维持细胞过程。代谢产物是细胞调节过程的产物。它们包括脂质，脂肪酸，氨基酸和碳水化合物。这些小分子的水平可以根据疾病，遗传学或环境等各种因素而变化，并且可以指示细胞健康，心血管健康甚至整体健康。 研究作者Dina Vojinovic博士说：“由于中风是导致死亡的主要原因，并且是世界范围内严重的长期残疾，研究人员正在寻找新的方法来识别高危患者，确定中风的原因并制定预防策略。” ，位于荷兰鹿特丹的伊拉斯姆斯大学医学中心。“在我们的分析中，我们检查了一系列代谢物，以获取对导致中风的新陈代谢变化的新见解。” 对于荟萃分析，研究人员汇总了七项研究的数据，并确定了38797名在研究开始时没有中风的人。参与者提供了健康史，进行了身体检查并提供了血液样本。用核磁共振技术分析了血液样本，该技术利用磁场检查了147种代谢产物的水平。然后，研究人员根据研究确定了从两年后到15年后中风的人数。 在随访期间，共有1,791人中风。研究人员发现10种代谢物与中风风险有关。 发现与氨基酸组氨酸的最强关联。组氨酸来自蛋白质来源，例如肉，蛋，奶制品和谷物。它是帮助维持生命的必需氨基酸。研究人员发现，组氨酸与较低的缺血性中风风险有关，缺血性中风是由血管阻塞（例如血块）引起的中风。 “组氨酸可转化为组胺，这已被证明对的扩张有很强的影响血液血管，” Vojinovic说。“它还可以在大脑中作为神经递质起作用，并且在一些研究中显示它可以降低血压和炎症，因此这一发现不足为奇。” 随着组氨酸水平每增加一个标准差，人们中风的风险就会降低10％。可能会影响中风风险的其他因素（例如高血压，糖尿病，吸烟和体重指数）无法解释这些因素。 研究人员还发现，高密度脂蛋白胆固醇，HDL和HDL2被认为是良好的胆固醇，与缺血性中风的风险较低有关。人们可以进行更多的运动，减轻体重并用鱼，坚果，橄榄和鳄梨等食物中的健康脂肪代替不良脂肪，从而提高自身胆固醇的水平。 低密度脂蛋白胆固醇或坏胆固醇以及甘油三酸酯与中风的风险较高相关。 当细胞分解葡萄糖时产生的一种称为丙酮酸的代谢物会增加人中风的风险。丙酮酸水平每增加一个标准差，人们发生缺血性中风的风险就会增加13％。 Vojinovic说：“丙酮酸对于向细胞供应能量至关重要，并且在先前的研究中已经显示出丙酮酸可以减少炎症，而相反，它还可以增加人患心血管疾病的风险，因此需要进行更多的研究。” “我们的分析为在分子水平上可能如何影响中风的风险提供了新的见解。这也提出了新的问题。需要进一步的研究来进一步研究代谢产物与中风风险之间这些关联的生物学机制。” 该研究的局限性在于少数患有出血性中风的参与者，从而降低了研究人员发现这种中风类型相关性的能力。 点击查看：了解福昕翻译 免费试用文档翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
2020-12-03 17:22:21
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科学家利用干细胞再生皮肤，观察DNA缺陷如何导致癌症
来源：medical X press由 辛辛那提儿童医院医疗中心 显示的是人表皮的显微图像，其中的多能干细胞来自捐赠的皮肤细胞。左边的图像是来自健康对照者的表皮，右边的图像是来自患有范可尼贫血的人。彩色共聚焦图像（底部）提供了一个更肤浅的视图，没有揭示对照样品与FA样品之间的差异。黑白电子显微镜图像放大了1,000倍，确实显示出FA表皮中的缺陷。研究范科尼贫血相关的皮肤疾病和癌症的研究人员在细胞干细胞中报告了新数据。来自：辛辛那提儿童 辛辛那提儿童医院医学中心的医师和科学家使用新的干细胞技术在实验室中再生和研究了患者体内特定的皮肤，从而使他们可以精确近距离观察遗传性DNA缺陷如何导致儿童和儿童的皮肤损伤和致命的鳞状细胞癌。范科尼贫血（FA）的年轻成年人。研究人员在《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上报告了他们的发现，现在，他们正在使用FA患者表皮的复杂3-D实验室模型（以及他们提供的增强的生物学细节）来筛选可能减慢或阻止疾病进展的药物。研究作者解释说，新的人类干细胞衍生的组织模型在研究小鼠人类疾病时克服了固有的局限性，为研究人员提供了一种创新的工具，可以最终解决长期以来存在的危险分子谜团。辛辛那提儿童癌症与血液病研究所的首席研究员，癌症生物学家苏珊娜·威尔斯说：“鳞状细胞癌是全球性的健康问题，凡科尼贫血患儿的DNA不稳定使他们极易感染。” 。“与普通人群不同，鳞状细胞癌发生在患有FA的儿童和年轻人的头部，颈部，生殖器部位和皮肤中，往往具有异常的侵袭性和致命性。”有针对FA的治疗方法，但Wells解释说，由于该疾病的作用方式，它们具有副作用。“我们需要有效的治疗方法，但是要确定FA基因突变的分子和细胞后果却很困难，因为小鼠模型不能完全概括人类疾病。幸运的是，我们的生物工程3D人表皮模型正在帮助我们克服这一问题。”威尔斯，他同时也是上皮癌变和干细胞计划的负责人。DNA不稳定的途径FA是由人类生殖（生殖）细胞中超过20个基因的功能突变丧失引起的遗传性疾病。通常，FA途径在正常皮肤结构和功能中起重要作用。尽管所有细胞都含有交联的DNA，但FA患者中DNA修复机制的缺陷会导致缺陷性交联的积累。这使得患有FA的孩子容易出现DNA不稳定，骨髓衰竭和癌症。当前研究的研究人员在最新数据中证明了这一重要作用。他们进行了一项小型的受控临床试验，以证明具有FA突变的患者更容易受到环境压力引起的皮肤损害和水疱。这项测试得到了辛辛那提儿童机构审查委员会的批准，涉及对患有FA的儿童和年轻人以及没有FA的对照组施加适度的压力。与非FA对照组相比，具有FA的个体出现皮肤水泡的速度要快得多，这表明该人群固有的皮肤脆弱性。模仿自然的发展过程为了追踪患有FA的儿童表皮脆弱性的生物学发展，捐赠的皮肤组织被用于产生患者来源的多能干细胞（PSC）。PSC具有胚胎样特征，可以在体内形成任何类型的组织。这项研究中患者特异性干细胞带有FA基因突变，出于直接比较的目的，研究人员可以使用诱导系统对其进行校正。然后将PSC生化转化为表皮干细胞和祖细胞，FA突变通常开始破坏皮肤功能的发育阶段。然后将表皮干细胞和祖细胞用于生成称为器官型皮肤筏的复杂3-D表皮模型，当不进行校正时，该模型也具有FA突变。FA患者特定的组织减少了细胞间连接，对皮肤形成和功能至关重要的关键生物学连接以及其他分子和结构缺陷。这些缺陷转化为机械诱发的压力后皮肤加速起水疱，从而引发可能发展为癌症的疾病过程。FA中皮肤的脆弱性还可能通过增加人体在外部环境中的致癌物暴露而促进癌症。根据该研究的第一作者，威尔斯实验室研究员Sonya Ruiz-Torres博士的说法，研究人员正在继续他们的项目。由于这项研究受到少数患者的限制，因此研究人员正在生成3-D人类器官型皮肤筏，以研究范围更广的具有FA突变的人。这应该使科学家更全面地了解不同的FA基因突变疾病过程，了解它们如何促进鳞状细胞癌，并帮助推进其工作的潜在临床影响。点击查看：更多医学文章 更多临床研究文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
2020-11-24 17:42:46
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