证件证明翻译
医疗病历翻译
法律合同翻译
公司介绍翻译
学术论文翻译
留学移民翻译
求职简历翻译
产品说明书翻译
咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响阿马亚·伊里安多·德洪（Amaia Iriondo-DeHond），何塞·安东尼奥·乌兰加（JoséAntonio Uranga），玛丽亚·多洛雷斯·德尔卡斯蒂略（Maria DoloresdelCastillo）和拉奎尔·阿巴洛（Raquel Abalo）引文：A。Iriondo-DeHond；乌兰加（J.A.）马里兰州德尔卡斯蒂略; Abalo，R.咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响。营养素2021、13、88（本文属于《人类健康咖啡和咖啡因消费特刊》）收到：2020年12月9日接受：2020年12月25日发布时间：2020年12月29日 1.西班牙食品科学研究院（CIAL）（CSIC-UAM）生物活性与食品分析系食品生物科学小组，西班牙马德里28049，CalleNicolásCabrera2.消化系统生理病理学和药理学高级研究小组，NeuGut-URJC，卫生科学学院基础卫生科学系，雷亚·胡安·卡洛斯大学（URJC），阿夫达大学。de Atenas s / n，28022马德里，西班牙3.西班牙国家研究委员会药物化学研究所（Unidad Asociada I + D + i delQuímicaMédica研究所，IQM）联合单位，CSIC Consejo Superior de InvestigacionesCientíficas，西班牙马德里28006应与之联系的作者。 摘要：咖啡是全球消费最流行的饮料之一。烘焙咖啡是数千种生物活性化合物的复杂混合物，其中一些具有许多潜在的健康促进特性，已在心血管和中枢神经系统中进行了广泛研究，而对其他人体系统的关注则相对较少，例如胃肠道及其与大脑的特殊联系，称为脑肠轴。这篇叙述性评论概述了咖啡冲泡的效果；其副产品；及其在胃肠道粘膜上的成分（主要涉及通透性，分泌和增殖），负责其运动功能的肠壁的神经和非神经成分以及脑肠轴。尽管有体外，体内和流行病学研究表明，咖啡可能对消化道产生多种影响，包括对粘膜的抗氧化剂，抗炎和抗增殖作用，以及对外层肌肉的促运动作用，但在很大程度上仍然令人惊讶地未知。需要进一步的研究，以了解咖啡对胃肠道某些健康促进特性的作用机制，并将这一知识传递给行业，以开发功能性食品来改善胃肠道和脑肠轴的健康。 关键词：脑肠轴；咖啡因;咖啡;咖啡副产品；膳食纤维;肠溶肠胃;黑色素黏膜肠系膜1. 介绍在过去的几年中，咖啡已从电影中的反派变成了反常的英雄。 1991年，世界卫生组织（WHO）的专门癌症研究机构国际癌症研究机构（IARC）将咖啡归类为“可能对人类致癌”（第2B组）。该评估是基于有关膀胱癌与咖啡摄入量相关的有限证据进行的。 2016年，经过对1000多个观察和实验研究的重新评估，来自10个不同国家的23位科学家得出结论，广泛的科学文献没有显示咖啡消费与癌症之间有关联的证据[1]。因此，咖啡从第2B组（“可能对人类致癌”）转移到第3组（“无法分类为致癌性”）。此外，IARC还发现有证据表明，喝咖啡实际上可以帮助减少某些癌症（结肠癌，前列腺癌，子宫内膜癌，黑色素瘤和肝癌）的发生[1,2]。“咖啡悖论”包括以下事实：咖啡因会升高血压，但喝咖啡却会降低患高血压的风险[3]。实际上，尽管每天喝咖啡与心脏病的患病率降低有关，咖啡饮用者吸烟的趋势[4]。此外，每天适量饮用3-4杯咖啡可延长寿命，降低全因死亡率[5]。饮用咖啡还与代谢疾病（2型糖尿病，代谢综合症，肾结石和不同的肝脏疾病）和神经退行性疾病（帕金森氏症和阿尔茨海默氏病）有基于证据的有益关联[2]。因此，建议饮用咖啡作为健康饮食的一部分[6,7]，因为它含有几种具有治疗特性的生物活性化合物[8]。表1显示了生咖啡，烘焙咖啡和酿造咖啡的化学成分。烘焙过程严重影响了生咖啡豆的成分，在烘焙过程中，尤其发生了美拉德反应。该反应减少了游离绿原酸（CGA）的数量，但形成了其他抗氧化剂化合物，例如将CGA掺入其骨架的黑色素（表1）[9]。这些化合物以及在加工过程中形成的其他化合物，可导致烘焙咖啡豆呈棕色，并有助于咖啡的抗氧化能力[10]。另一方面，美拉德反应产生新形成的污染物，例如丙烯酰胺。欧盟委员会表示，可以通过以下缓解措施降低咖啡中丙烯酰胺的含量：控制烘烤条件或用天冬酰胺酶处理[11]。烘焙咖啡是数千种生物活性化合物的复杂混合物，其中一些具有潜在的促进健康的特性，例如抗氧化剂，抗炎，抗纤维化或抗增殖作用[5]。表1.阿拉比卡咖啡生，烘焙，过滤和冷煮咖啡的化学成分。冲泡程序也将影响最终咖啡杯的生化成分（表1）[30]。咖啡冲泡是一种固液萃取，包括研磨咖啡的吸水，热水中咖啡的溶解以及从废咖啡渣中分离出水提取物。许多变量都会影响咖啡杯的组成，例如咖啡颗粒大小，提取时间，压力，过滤器类型和水温等[31]。在过去的几年中，消费者对“冷冲泡”表现出了极大的兴趣，这种冷冲泡是用冷水（室温或冷冻水）煮制长达24小时的咖啡饮料[32]。最近的研究表明，冷热冲泡的咖啡差异很小但很重要，特别是所得咖啡的总抗氧化能力[21]。尽管冷冲泡咖啡中尚未鉴定出黑色素（表1）[33]，但水提取温度会导致这些分子的溶解度不同[34]。因此，需要进一步的研究来完成这种流行饮料的化学表征。无论采用哪种冲泡方法，咖啡及其成分都会对人体产生深远的影响，上面已经提到了其中的一些。对于任何其他食物或饮料，胃肠道是与咖啡接触的第一个身体系统，并且确实会发生局部影响。当然，在吸收了不同的咖啡成分后，还会发生其他胃肠道疾病，这些也值得一提。因此，本综述的第一部分着重于咖啡，其副产品及其成分在胃肠道中产生的影响。这些可能影响胃肠道不同器官的肠壁不同成分（即粘膜，肌肉和内在神经）的功能（图1），因此其作用与胃肠道癌，炎症和粘膜有关将讨论功能（通透性，分泌性）以及运动功能。 图1.（A）前胃,空肠回肠（小肠的最长部分）和结肠壁的组织学外观。 （B）在有意识的大鼠中，在给予胃内钡剂后的不同时间点，通过射线照相方法观察大鼠胃肠道的器官。由于大鼠不呕吐，钡只能向肛门方向发展：对比1小时后，可以区分大鼠胃的两个部分（前庭胃和体）以及十二指肠和空肠回肠。对比后4小时，仍然可以部分看到胃和小肠，但是盲肠充满了对比。造影后8小时，几乎看不到胃和小肠，但盲肠充满造影剂，结肠内有一些粪便颗粒。 （C）显示肠神经系统外观的显微图像：组织学切片中大鼠回肠壁内的粘膜下层（SMP）和肌间神经丛（MP）的位置被苏木精/曙红（H / E）染色；解剖粘膜，粘膜下层和环形肌，仅留下纵肌层并附有肌间神经丛的中，右，整装或“片状”制剂（来自豚鼠回肠）；对整个制剂进行免疫组织化学处理，以显示所有带有泛神经标记HuC / D的神经元（中），或对神经元一氧化氮合酶（nNOS）具有免疫反应性的神经元的特定亚群，其躯体和神经纤维都可以不是核，可以区分（正确）。 此外，胃肠道通过所谓的脑肠轴（或肠脑轴）在功能上与大脑连接[35]。而咖啡及其影响大脑中的成分已被深入研究，脑肠轴上的成分受到的关注相对较少。但是，关于心理因素与肠道感觉，运动和免疫功能之间的联系，已经积累了大量证据[36]。因此，现在已经认识到，健康的脑肠轴是情绪和情感稳定，对压力的适当反应以及内脏疼痛调节的关键[37]。实际上，人们对肠胃相互作用在胃肠道疾病中重要性的认识的提高甚至引起了胃肠病学领域的发展[38,39]。因此，本篇综述还简要介绍了咖啡，咖啡副产品及其成分对脑肠轴的影响及其在该领域的可能作用。 2.咖啡和胃肠道：专注于粘膜为了理解其假设的刺激或抑制特性及其作用机理，已经研究了咖啡对胃肠道的影响多年。通过众多流行病学研究已经解决了这个问题。尽管有证据表明咖啡可能与某些癌症的风险降低有关，但这些研究主要集中在肿瘤疾病上，结果相矛盾。确实，系统的审查发现咖啡对肝癌，肝细胞癌和乳腺癌具有保护作用。然而，咖啡似乎增加了患肺癌的风险，而咖啡与其他癌症（如胰腺癌，膀胱癌，卵巢癌和前列腺癌）之间的关系尚存争议[40,41]。关于消化道癌症，大多数荟萃分析显示咖啡与结直肠癌（CRC）风险之间存在中等或剂量-反应-负相关[42-48]。特别是，在以色列北部地区[49]或在日本女性中[50]，发现咖啡的摄入与CRC风险呈反比关系。此外，最近的一项前瞻性观察性研究包括1171名患者，其中大多数患有转移性CRC，对于每天喝四杯或更多杯咖啡的患者，其生存期最多可增加8个月[51]。在评估有时可能会产生冲突的结果时，与种族或性别相关的差异似乎很重要。因此，Micek等人进行了荟萃分析。 （2019）[52]没有发现咖啡摄入量与CRC风险之间存在关联的任何证据，但当使用混合人群时，在从未吸烟者和亚洲国家中，咖啡摄入与结肠癌风险降低相关，并且与不考虑女性，永不吸烟者和欧洲国家，普通人群患直肠癌的风险增加。同样，对24项关于CRC的前瞻性研究的系统评价和荟萃分析表明，咖啡对男女混合使用以及仅对男人有保护作用。关于种族，在欧洲男性和亚洲女性中发现了重要的保护性联系。不含咖啡因的咖啡在男人和女人中都表现出保护作用[53]。相反，其他研究人员没有发现咖啡的保护性证据。值得一提的是Dik等人进行的EPIC队列研究。 （2014）[54]，涉及超过40万欧洲人，并且显示咖啡消费与CRC之间没有关联。 Park等。 （2018）[55]在一项涉及4096名患者的大型前瞻性多种族队列研究中，也未发现CRC与咖啡摄入量之间存在关联。同样，瑞典妇女的前瞻性研究发现，CRC与每天摄入四杯或更多杯咖啡之间没有任何关系[56]。在英国人群中，同一类型的研究还发现咖啡和胃，小肠或结直肠癌之间没有关系[57]。在这方面，胃癌的结果难以评估。一些荟萃分析证实咖啡可以降低患胃癌的风险[58]，但在其他情况下，结果却是矛盾的，直接取决于患者的性别[59,60]或所研究的胃部，直接咖啡摄入与胃card门癌之间存在相关性，而影响胃的其他癌症则没有[61]。同样，与食道癌的关系也不清楚，因为有系统的评论认为咖啡摄入量与这种癌症的发病率之间的关系不存在[61,62]，或可归因于饮料的温度[63]。 ]。在相反，一项比较咖啡和茶的荟萃分析发现咖啡和食道癌之间存在显着相关性[64]。关于非肿瘤病理的流行病学研究结果也存在争议。一些荟萃分析表明，整体咖啡似乎并不是造成慢性胃食管反流病（GERD）的原因[65]，而一项意大利研究则发现咖啡对巴雷特食管（BE）患者有不良影响[66]。相反，在美国进行的一项调查并未发现咖啡摄入与BE风险之间有任何关联[67]。上述可变性可能是由于许多原因造成的，包括性别，种族，生活方式以及咖啡中存在的多种生物活性化合物。实际上，很快就变得很明显，咖啡因被认为是咖啡的主要成分，并不是咖啡中唯一的生物活性化合物。特别是在上世纪下半叶的发现中，即使不含咖啡因的咖啡也会引起胃酸分泌的增加，并降低下食道括约肌的能力[68,69]，这导致了对这种情况的调查。其他咖啡衍生化合物的生理作用。如上所述，咖啡的成分取决于许多因素，例如咖啡的来源，制备方法（水蒸气温度，烘烤等），从而对生理和微生物组产生不同的影响[41,70-73]。因此，在动物模型或志愿者体内进行的研究，或在分离的细胞体外进行的，分别评估咖啡中各种化合物的作用的研究，远少于流行病学报告。新陈代谢的种间差异或测试的不同剂量对所得结果有很大影响。但是，尽管仍然不完整并且以某种方式导致矛盾的结果，但是研究咖啡表现出咖啡作用的机理以及引起咖啡作用的特定化合物的努力已经为这个问题提供了一些启示，如下所示。2.1.体外研究2.1.1.咖啡自1980年代以来，已有几项研究调查了咖啡或其衍生物是否具有致癌作用。这些研究确定了各种咖啡制剂中潜在有害的化合物，例如过氧化氢（H2O2）。然而，这些研究是在缺乏过氧化物酶体酶的细菌模型中进行的，因此这种假定的致癌作用不适用于人类。也没有发现咖啡中负责这些潜在有害作用产生的化合物[74,75]。同样，已经在咖啡制剂中研究了抗炎特性，例如咖啡“木炭”，这是一种通过烘烤生干咖啡并将其研磨成粉末而制成的草药。在这种情况下，肠细胞的屏障功能增强，炎症介质如白介素（IL）IL-6，IL-8，肿瘤坏死因子（TNF），甲基接受趋化蛋白1（MCP-1）和前列腺素（PG）E2被抑制[76]。但是，这种制剂还可以保存咖啡中的大多数化合物，因此很难确定引起这些作用的特定分子。顺带一提，将CaCo2细胞（人结肠直肠腺癌细胞系）与常规，过滤，脱咖啡因或速溶咖啡一起孵育会诱导尿苷二磷酸（UDP）葡萄糖醛糖基转移酶（UGT1A）的转录，这是一种间接蛋白质抗氧化性能。在这种情况下，负责这种上调的分子仍然难以捉摸[77]。2.1.2.咖啡因生物碱咖啡因是研究最多的咖啡成分之一[41]。尽管需要很高剂量的咖啡因才能证明它们具有抗氧化特性[78]。相反，当使用生理浓度时，咖啡因通过氧自由基吸收能力测量未显示任何抗氧化活性。但是，使用1-甲基黄嘌呤时，抗氧化活性显着和1-甲基尿酸，是人体中咖啡因的主要代谢产物。这些化合物的抗氧化作用分别相当于抗坏血酸和尿酸产生的抗氧化作用[79]。但是，这并不排除其他机制的参与。结肠细胞系也已用于评估咖啡因的抗炎活性。在有咖啡因的情况下，人结肠直肠腺癌细胞系CaCo2和3T3-L1脂肪细胞的共培养表明，咖啡因抑制炎性细胞因子白介素（IL）IL-8和纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）的分泌并降低脂肪在脂肪细胞中积累，而对3T3-L1细胞没有影响[80]。与此相关的是，还共培养了CaCo2，杯状细胞和巨噬细胞细胞系，以研究其对与炎症性肠病（IBD）相关的机制的影响。实际上，最近有关咖啡因的研究倾向于显示相反的结果。此外，在细胞周期从G1到G2的过渡过程中，咖啡因还显示出对RKO细胞放射疗法的敏感性增加[81]。咖啡因还可以与抑制基因磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）协同作用，从而抑制细胞生长并诱导几种人CRC细胞系中的细胞凋亡，而不诱导成纤维细胞中的凋亡。这种作用是通过丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT）激酶途径的下调和p44/42MAPK途径的调节而诱导的，即使在没有p53的情况下也是如此[82]。此外，咖啡因抑制在低氧条件下培养的HT29 CRC细胞中的低氧诱导因子1（HIF-1）。它还降低了血管内皮生长因子（VEGF）启动子的活性和IL-8的表达，而IL-8的表达是肿瘤血管生成所必需的。在这种情况下，咖些差异。还必须考虑的是，体外研究可能无法完全反映多细胞生物中的复杂关系，也不能最终反映出体内不同组织的剂量。关于这一点，Guertin等。 （2015）[87]研究了咖啡饮用者中大量的血清代谢产物，发现某些咖啡因相关代谢产物与CRC呈负相关。需要进行体内实验研究，以了解咖啡因与癌症之间确切关联的机制。2.1.3.多酚类多酚是咖啡中存在的其他重要化合物。它们包括不同浓度的CGA，包括奎宁酸和反肉桂酸，咖啡酰奎尼酸（CQAs），尤其是5-O-咖啡酰奎尼酸（5-CQA）以及CGA的一种代谢物咖啡酸（CA） ），是研究最多的[70,73]。多酚在低咖啡因的咖啡和普通咖啡中均具有很强的抗氧化性能，并且还可以与CGA浓度成比例地降低培养成肌细胞中促炎因子的激活，例如核因子-kβ（NF-kβ），其中普通咖啡的效力是低咖啡因的咖啡的两倍[ 88]。同样，赵等。 （2008）[89]证明，5-CQA可能以剂量依赖的方式在人肠上皮CaCo2细胞中阻断H2O2或肿瘤坏死因子受体（TNF-R）激活诱导的IL-8分泌。这些作用很有趣，因为促炎因子的过度表达和活性氧（ROS）的增加与DNA损伤以及重要疾病（例如癌症）的发病机理中涉及的多种细胞信号通路密切相关[41,90]。此外，5-CQA尤其是CA抑制细胞生长啡因可能会通过抑制其磷酸化来抑制诸如细胞外信号调节激酶（ERK1 / 2），p38和AKT等激酶。此外，它还抑制了腺苷A3受体刺激的细胞迁移[83]。咖啡因的这些作用在不同来源的细胞中或与其他分子协同施用时可能不同。因此，咖啡因不能抑制JB6 P上皮细胞系中ERK的磷酸化以及随之而来的表皮生长因子（EGF）和H-Ras诱导的肿瘤转化[84]。同样，咖啡因激活了Colo-205 CRC细胞系中的ERK信号通路，导致抗凋亡蛋白髓样细胞白血病1（Mcl-1）的增加和对紫杉醇的更高耐药性[85]。尽管在这种情况下与咖啡因的孵育仅持续了20小时，但HT-29细胞系却未观察到这种效果[86]。可以考虑细胞系的特殊性，暴露时间和/或测定的咖啡因浓度来解释这HT-29 CRC细胞系从细胞周期的G1期到G2 / M期的过渡[91]。与此相关的是，已经证明CA影响同一细胞系中细胞周期蛋白D1的表达。细胞周期中G1 / S过渡需要细胞周期蛋白D1，而在许多癌症中细胞周期蛋白D1过度表达。该蛋白的水平通过信号转导子和转录激活因子5（STAT5）的过表达以及激活转录因子2（ATF-2）蛋白表达的降低而下调[92]。 STAT5的过表达可能导致细胞凋亡增加，而ATF-2表达降低则可能具有抗癌作用[73]。与咖啡因一样，已证明CA对ERK磷酸化的抑制具有直接作用，其结果是JB6 P1细胞的肿瘤转化的下调[84]。CA还可以诱导细胞凋亡并降低其他结直肠细胞系（如鼠CT26细胞系）以及来自不同来源的细胞系（如白血病或内皮细胞）的侵袭性[73]。相反，崔等。 （2015）[86]没有发现CA或CGA对同一HT-29细胞系具有任何抗增殖作用。然而，在这种情况下，测定的孵育时间较短（[86]中为20小时，[91]中为48-96小时）。影响蛋白质表达的另一个重要因素是表观遗传标记。这种调节的关键因素之一是在DNA中添加了甲基。 5-CQA和CA已成为体外DNA甲基化的强抑制剂。当测试更高的浓度时，DNA甲基转移酶的抑制率达到正常值的80％[93]。这种效果的含义尚待确定。最后，多酚还可能对上皮通透性产生一定影响。T84CRC细胞安装在Ussing型腔室中，并在生理浓度的羟基肉桂酸和类黄酮存在下孵育，表明其中一些（例如阿魏酸和异阿魏酸）显着增加了紧密连接复合物的蛋白质表达（zonulin 1（ ZO-1）和claudin-4），但减少其他蛋白，例如occludin。相反，CA对ZO-1或occludin的转录没有影响[94]。2.1.4.二萜二萜是脂肪酰基酯，作为咖啡生物活性化合物也引起了人们的注意。它们在咖啡豆和未过滤咖啡中的含量可变，但在过滤和可溶咖啡中的含量很小[41,73]。研究最深入的是卡赫威醇，已被证明是体外细胞活力的有效抑制剂。与咖啡因，CA或CGA相比，HT-29 CRC细胞在以较低的浓度暴露于kahweol后会降低其生存能力。这种作用由促凋亡的胱天蛋白酶3的增加和抗凋亡的Bcl-2和磷酸化的AKT的表达以剂量依赖性的方式介导[86]。还已经在其他结肠直肠癌细胞系（HCT116，SW480和LoVo）中观察到了kahweol的凋亡作用。在这些细胞系中，除了HT-29系外，kahweol还刺激活化转录因子3（ATF-3），该因子已知在CRC中起肿瘤抑制作用，下调细胞周期蛋白D1并增强p53蛋白。抑制ERK1 / 2和糖原合酶激酶3β（GSK3β）激酶可阻断kahweol介导的ATF-3表达[95]。因此，同一作者发现，kahweol在不影响其mRNA水平的情况下降低了细胞周期蛋白D1的浓度。蛋白酶体的降解可能是这种降低的原因，因为蛋白酶体抑制剂阻止了细胞周期蛋白D1蛋白水平的降低。据此，kahweol诱导ERK1 / 2，c-Jun N端激酶（JNK）和GSK3β激酶的激活，导致细胞周期蛋白D1磷酸化，从而导致蛋白酶体降解。在正常结肠细胞系CCD-18-Co中未观察到kahweol的抗增殖作用[95]。另外，kahweol可能会显着减弱热激蛋白70（HSP70）的表达，从而导致细胞毒性作用，这种细胞在与伴侣抑制剂雷公藤内酯醇孵育时会增强[86]。 NF-kβ是与炎症和免疫反应有关的另一个关键调控因子，在许多癌症中均过表达[96]。 Kahweol通过抑制IkB激酶（IKK）活性来阻断NF-kβ的活化。同样，kahweol和cafestol（另一种二萜）均以剂量依赖性方式显着抑制促炎性环氧合酶2（COX-2）蛋白及其mRNA表达[97]。卡瓦酚和咖啡酚的抗氧化特性也有已在非消化性细胞类型（例如肝细胞，神经元或成纤维细胞）中得到证实，在这些类型中，它们对H2O2诱导的氧化性DNA损伤具有高度保护作用，并通过不同的机制（例如诱导细胞保护性酶）产生超氧自由基例如血红素加氧酶-1（HO-1）[98-100]。2.1.5.美拉德反应产物：黑色素最后，在焙烤过程中形成的黑色素表现出有趣的促进健康的特性。确实，咖啡类黑素具有多种生物学活性，例如抗氧化剂，抗微生物，抗龋齿，抗炎，抗高血压和抗糖化活性[10]。可以认为，具有抗氧化性能的黑色素含量取决于烘烤条件[15]。这些抗氧化特性可能高于其他来源，如在体外模拟胃消化模型[101]或其他非消化系统[41,102]中抑制脂质过氧化的能力所表明的。但是，涉及此类功能的确切机制仍有待详细研究。2.2.体内研究2.2.1咖啡在动物中进行的首次研究似乎证明了咖啡的潜在保护作用。确实，已经证明，用咖啡长期喂养啮齿动物在某些情况下（如在胃中）自发性肿瘤的发生率没有增加，但有所减少[103,104]。同样，咖啡可以保护大鼠免受结肠中1,2-二甲基肼等致癌物质的影响，尽管不在小肠中[105]，并且还诱导了大鼠抗氧化剂和细胞保护性转移酶UGT1A的14倍诱导作用。转基因小鼠的胃[77]。但是，其作用机理尚未完全阐明。这样，在结肠癌患者中每天喝咖啡超过1杯咖啡与ERK的显着减弱有关，ERK是直接参与结肠癌发展的一种激酶[84]。另一方面，已经发现咖啡消费者和非消费者在与咖啡相关效应有关的基因的DNA甲基化水平方面存在差异。咖啡的潜在表观遗传作用也可能由性激素和细胞类型介导，因为它仅在从未使用过激素治疗的女性中以及从血液而不是唾液中的单核细胞中观察到[106]。咖啡还增加了健康志愿者对蔗糖的通透性，从而与胃粘膜的短暂损伤有关[107]。最后，事实证明，即使每天仅喝3杯咖啡，食用咖啡也会对实验动物和人类的肠道菌群产生影响。大肠杆菌，肠球菌，梭状芽孢杆菌和拟杆菌的数量减少。已经报道了乳杆菌属物种的上调。和双歧杆菌属。人口。在任何情况下，都需要确定咖啡引起的这些变化对微生物群的确切影响[108-110]。点击：查看更多医学文章 查看更多生物学文章 咖啡及其成分对胃肠道和脑肠轴的影响(中 免费试用文档翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-01-27 20:14:00
人类冠状病毒：病毒与宿主相互作用的综述（上） 7.人冠状病毒与NF-κB途径NF-κB蛋白是转录因子家族，可调节基因表达以控制广泛的生物学过程，例如细胞死亡，炎症，先天性和适应性免疫反应。哺乳动物的NF-κB家族由五个成员组成，即RelA（也称为p65），RelB，c-Rel，NF-κB1p50和NF-κB2p52，它们在细胞质中形成二聚体。已经确定，病毒病原体经常靶向NF-κB途径以增强病毒复制，宿主细胞存活和宿主免疫逃避[199,200]。 NF-κB信号传导的主要途径有两种：经典途径和非经典途径。在经典途径中，潜在的NF-κB与抑制剂IκB蛋白形成复合物，并被隔离在细胞质中。如上所述，病毒病原体的存在会激活各种膜传感器，例如RIG-I，后者会诱导IκB激酶（IKK）复合物磷酸化IκB，并随后引起泛素化。 IKK复合物由三聚体亚基组成，包括两个催化亚基IKKα和IKKβ，以及调节亚基IKKγ（也称为NF-κB基本调节剂或NEMO）。因此，NF-κB从IκB的抑制作用中释放出来并转移到核中，在核中，它可以单独或与其他转录因子（包括AP-1，Ets和Stat）组合刺激靶基因的转录[201]。另一方面，非经典途径与IκB降解无关，而是依赖于可诱导的p100加工。 NF-κB诱导激酶（NIK）（一种MAPKKK）的激活可诱导IKKα二聚体复合物的磷酸化和激活，进而激活p100。这导致p100螯合释放p52 / RelB异二聚体。 p52 / RelB异二聚体易位至细胞核，以激活与许多细胞功能有关的靶基因，特别是细胞增殖，存活和先天免疫[202]。7.1.NF-κB途径的调节NF-κB途径已被证明在HCoV感染中起重要作用。重组SARS-CoV感染小鼠的肺中NF-κB被激活[203]。但是，在同一项研究中，随后用NF-κB抑制剂对这些感染的肺细胞进行处理不会影响病毒滴度，但会降低TNF，CCL2和CXCL2的表达，因此表明NF-κB对于SARS-CoV介导的SAR诱导是必不可少的。促炎细胞因子[203]。还显示出HCoV-229E介导外周血单核细胞（PBMC）中的IL8诱导，可被NF-κB抑制剂减弱[204]。 NF-κB的调节是通过HCoV的几种病毒蛋白介导的（图5）。7.1.1.结构蛋白在SARS-CoV中，已证明S，M，E和N结构蛋白会干扰NF-κB信号传导。最近的一项研究报道了用纯化和重组的SARS-CoV S蛋白处理过的PBMC中增强的核NF-κB活性。这些S蛋白处理过的细胞中IL8的合成和分泌可以被NF-κB抑制剂抑制，因此表明NF-κB调节了这些细胞中促炎性细胞因子的水平[204]。SARS-CoV S蛋白可能通过上游蛋白激酶C（PKC）同工酶PKCα的上调刺激NF-κB，因为S激活的ERK和JNK是PKC依赖性的[192]。尽管SARS-CoV E蛋白不能促进IL8的合成和分泌[204]，但重组SARS-CoV中E蛋白的缺失会降低NF-κB的激活[203]。此外，SARS-CoV N蛋白的过表达在VeroE6细胞中以剂量依赖性方式显着增加了NF-κB荧光素酶的活性，但在Vero，HeLa和Huh-7细胞中却没有，这表明这种NF-κB的诱导可能是细胞-具体[205,206]。另一方面，免疫共沉淀实验表明，SARS-CoVM蛋白与IKKb物理结合，将其隔离在细胞质中，从而抑制了NF-κB的活化[207]。然而，尽管我们不能排除可能涉及某些其他结构或非结构性MERS-CoV蛋白的可能性，但MERS-CoV M蛋白并不影响由具有NF-κB结合位点的启动子控制的荧光素酶活性[133]。 。对于HCoV-OC43，除非受到TNFα的刺激，否则仅表达其N蛋白就无法激活NF-κB。 NF-κB活化的增强是通过HCoV-OC43 N与microRNA9的相互作用来抑制的NF-κB[208]。7.1.2.非结构蛋白和辅助蛋白以前，已证明SARS-CoV nsp1的过度表达可诱导NF-κB活化，而HCoV-229Ensp1则不能[138]。 NF-κB抑制剂的使用以剂量依赖的方式抑制SARS-CoV nsp1诱导的趋化因子表达[209]。在SARS-CoV和MERS-CoV的nsp3中发现的PLpro结构域可拮抗IFN和NF-κB的活性[139,210]。然而，在另一项研究中，SARS-CoV PLpro结构域并没有显着否定仙台病毒感染对NFκB依赖性基因表达的诱导[140]。然而，已经表明，SARS-CoV PLpro通过从IκBα去除K48连接的泛素化来抑制NF-κB的活化[211]。HCoV的其他辅助蛋白也已显示出干扰NF-κB信号传导的作用。 SARS-CoV 3a和7a蛋白的表达可显着诱导NF-κB依赖的荧光素酶活性。通过突变启动子上的NF-κB结合位点，可否定SARS-CoV 3a和7a蛋白增强IL8启动子的活性[192]。以前，在NFκB反应性启动子的控制下，表明MERS-CoV ORF4a的表达可抑制仙台病毒诱导的萤火虫荧光素酶活性，但不能抑制ORF4b和ORF5的表达[133]。然而，另一项研究表明，MERS-CoV ORF4b可适度减弱TNFα治疗诱导的NF-κB依赖的荧光素酶活性[212]。8.结论病毒与其宿主之间的关系是一件复杂的事情：来自病毒与宿主的众多因素都与病毒感染和相应的发病机理有关。在病毒感染期间，宿主必须通过采取多种防御机制来应对病毒。作为细胞内专性寄生虫，病毒还发展了各种劫持宿主机器的策略。在这篇综述中，我们首先展示了病毒因子如何操纵宿主细胞以加速其自身的复制周期和发病机理。我们还着重指出了多种细胞和病毒因素如何在长期的相互抗争中发挥作用。多年来，HCoV已被确定为影响人类的轻度呼吸道病原体。然而，正是SARS-CoV的出现使这些人类病毒成为研究领域的焦点。因此，当今大多数HCoV研究都与SARS-CoV有关。虽然最近的MERS-CoV暴发主要限于中东地区，但从过去两次暴发中的高死亡率可以看出，更多的新兴或重新出现的HCoV可能会威胁到全球公共卫生： SARS冠状病毒（10％）和MERS冠状病毒（35％）。因此，对所有HCoV的发病机理的研究将为抗病毒治疗剂和疫苗的开发获得更多见识。致谢：这项研究得到了新加坡国家研究基金会的竞争研究计划（CRP）资助（NRF-CRP8-2011-05）的部分支持，南阳的学术研究基金（AcRF）一级资助（RGT17 / 13）新加坡科技大学和教育部，以及新加坡教育部的AcRF Tier 2资助（ACR47 / 14）。作者贡献：Yvonne Xinyi Lim和Nyan Ling Ng撰写了这篇论文； James Tam。Tam和Liu Ding Xiang修改了手稿。参考文献（展示部分）1. 佩内（F.） A.Merlat； Vabret，A .；Rozenberg，F。 A. Buzyn； Dreyfus，F .；卡里乌（A.Freymuth，F .； Lebon，P.免疫受损患者的冠状病毒229E相关性肺炎。临床感染。 Dis。 2003，37，929–932。[CrossRef] [PubMed]2. 维杰根湖; E. Keyaerts； E.Moës； Maes，P .； Duson，G .； van Ranst，M.开发用于人冠状病毒OC43和229E绝对定量的一步式实时定量逆转录酶PCR分析方法。 J.临床。微生物。 2005，43，5452-5456。 [CrossRef] [PubMed]3. 琼斯，学士学位;格蕾丝·D；科克河;阿隆索，S。 Rushton，J .；说，M.Y .；麦基弗（D.穆图阿杨，J .；麦克德莫特，J。等。人畜共患病的出现与农业集约化和环境变化有关。进程Natl。学院科学美国，2013年，第21卷，第8399-8340页。 [CrossRef] [PubMed]4. Vander Hoek，L.人冠状病毒：它们引起什么？抗病毒那个2007，12，651–658。 [考研]5. Walsh2007，E.E .； Shin，J.H .；Falsey，A.R。人类冠状病毒229E和OC43感染在不同成年人群中的临床影响。 J.感染。 Dis。 2013，208，1634–1642。 [CrossRef] [PubMed]6. Gorse，G.J .； T.Z. O’Connor； Hall，S.L .; J.N.尼科尔（K.L.人冠状病毒和老年慢性阻塞性肺疾病的急性呼吸系统疾病。 J.感染。 Dis。 2009，199，847–857。 [CrossRef] [PubMed]7. N. Arbour；天，R。纽科姆，J。 Talbot，P.J.人类呼吸道冠状病毒的神经入侵。J.维罗尔2000，74，8913–8921。 [CrossRef][PubMed]8. N. Arbour；Ekandé，S.； G.Côté； Lachance，C .； Chagnon，F。塔迪厄，M。 N.R. Cashman;Talbot，P.J.人冠状病毒229E持续感染人少突胶质细胞和神经胶质细胞系。 J.维罗尔1999，73，3326-3337。 [考研]9. Jacomy，H.；弗拉戈索，G。阿尔玛赞（G.）华盛顿州Mushynski； Talbot，P.J.人冠状病毒OC43感染会诱发慢性脑炎，导致BALB / C小鼠残疾。病毒学，2006，349，335-346。[CrossRef] [PubMed]10. Vabret，A .； T. Mourez; Gouarin，S。 Petitjean，J.； Freymuth，F.法国诺曼底爆发冠状病毒OC43呼吸道感染。临床感染。 Dis。 2003，36，985–989。[CrossRef] [PubMed]11. Smuts，H.南非因急性呼吸道感染住院的婴儿的人类冠状病毒NL63感染。流感其他呼吸道。病毒2008，2，135-138。 [CrossRef] [PubMed]12. 格雷厄姆（R.L.）; E.F.唐纳森； R.S.BaricSARS十年后：控制新兴冠状病毒的策略。纳特微生物牧师。 2013，11，836–848。 [CrossRef] [PubMed]13. 弗里曼，M。 Baric，R.严重急性呼吸系统综合症的发病机制和先天免疫调节机制。微生物。大声笑生物学修订版MMBR 2008，72，672-685。 [CrossRef] [PubMed]14. Peiris，J.S.M .；关Y袁凯严重的急性呼吸道综合症。 Nat.Med.2004，10，S88-S97。 [CrossRef][考研]15. 王敏；严敏；徐辉；梁伟；坎，B。郑宝陈华;郑慧;徐Y张娥等。 Palm Civet一家餐厅的SARS-CoV感染。新兴的。感染。 Dis。 2005，11，1860–1865。 [CrossRef] [PubMed]16. 胡乙; Ge，X .; WangL.-F.; Shi，Z。Bat是人类冠状病毒的起源。病毒。 J. 2015，12，221. [CrossRef] [PubMed]17. 金，Y。Cheon，S .;敏，C.-K .； Sohn，K.M .；康玉杰; Cha，Y.-J.;姜智智;韩，哈，纽约；金（G.等。在韩国爆发期间，与人类CD26亲和力降低的变异中东呼吸系统综合症冠状病毒的传播。 mBio 2016，7。[CrossRef] [PubMed]18. 奥本（I.K.） Tomczyk，S.M .； Al-Asmari，上午；班加尔（Banjar） Al-Mugti，H .;硕士Aloraini，M.S .; K.Z. Alkhaldi; E.L.； Almohammadi；阿拉木图（Brad） Gerber，S.I .;等。 2014年在吉达的中东呼吸综合征冠状病毒暴发—通往医疗机构的链接。N.Engl。 J. Med。2015，372，846–854。 [CrossRef][PubMed]19. 韩国传染病学会；大韩民国保健相关感染控制与预防协会。 2015年，大韩民国意外爆发的中东呼吸综合征冠状病毒感染。感染。化学药剂师。 2015，47，120–122。20. 硕士冠状病毒的分子生物学在病毒研究中的进展；学术出版社：马萨诸塞州，美国马萨诸塞州，2006年；第66卷，pp。 193–292。21. 麦克布赖德河；卑诗省菲尔丁严重急性呼吸系统综合症（SARS）-冠状病毒辅助蛋白在病毒发病中的作用。病毒2012，4，2902–2923。 [CrossRef] [PubMed]22. A.E. Gorbalenya；斯奈德，E.J .；斯潘，W.J.M.严重急性呼吸系统综合症冠状病毒系统发育：达成共识。 J.维罗尔2004，78，7863–7866。 [CrossRef] [PubMed]23. 科列斯尼科娃（L. W.Slenczka;布罗特，H。Klenk，H .； Becker，S.在SARS病例诊断中的电子显微镜检查。 Microsc。微肛门。 2003，9，438–439。24. G.Marsolais； Berthiaume，L .; E.DiFranco； Marois，P.通过电子显微镜快速诊断禽冠状病毒感染。能够。 J.比较中1971，35，285–288。 [考研]25. 刘德信;冯T.S .; Chong，K.K.-L .; Shukla，A .； Hilgenfeld，R. SARS-CoV和其他冠状病毒的辅助蛋白。抗病毒Res。 2014，109，97–109。 [CrossRef] [PubMed]26. Yeager，C.L .； R.A. Ashmun；英国威廉姆斯；卡德利基奥（C.B.） L.H. Shapiro;看着。;霍姆斯人氨基肽酶N是人冠状病毒229E的受体。自然1992，357，420-422。[CrossRef] [PubMed]27. 李伟；摩尔，新泽西州；瓦西里耶娃（N.隋J.黄锡基;马萨诸塞州伯恩; M. Somasundaran；沙利文（J.L.）;卢祖里加（K.华盛顿州格林诺市;等。血管紧张素转化酶2是SARS冠状病毒的功能性受体。自然，2003，426，450-454。 [CrossRef] [PubMed]28. 李伟；隋J.黄，IC。库恩（J.H. Radoshitzky，S.R .;华盛顿州马拉斯科;崔H. Farzan，M.人冠状病毒NL63和严重急性呼吸系统综合症冠状病毒的S蛋白结合ACE2的重叠区域。病毒学2007，367，367–374。 [CrossRef] [PubMed]29. 吴克;李伟；彭庚; Li，F.与人类受体复合的NL63呼吸冠状病毒受体结合域的晶体结构。进程Natl。学院科学美国2009，106，19970–19974。 [CrossRef] [PubMed]30. 范多雷马伦（N. K.L. Miazgowicz; Milne-Price，S .； Bushmaker，T。罗伯逊，S。斯科特（D.）Kinne，J .；麦克莱伦（J.S.）朱建芒斯特通过其受体二肽基肽酶4限制中东呼吸综合征冠状病毒的宿主物种。J.Virol。 2014，88，9220–9232。 [CrossRef] [PubMed]31. 黄X. Dong，W .; A.Milewska； Golda，A .；齐Y;朱庆功;华盛顿州马拉斯科; R.S. Baric; A.C. Sims; Pyrc，K .;等。人类冠状病毒HKU1穗蛋白使用O-乙酰化唾液酸作为附着受体决定簇，并使用血凝素酯酶蛋白作为破坏受体的酶。 J.维罗尔2015，89，7202–7213。 [CrossRef] [PubMed]32. 北角巴特勒； Pewe，L .; K.Trandem；由人HCoV-OC43引起的Perlman，S.鼠脑炎具有广泛物种特异性的冠状病毒部分是免疫介导的。病毒学，2006，347，410–421。 [CrossRef] [PubMed]33. A.Zumla；陈建伟; E.I.Azhar；许，; Yuen，K.冠状病毒—药物发现和治疗选择。纳特Rev Disc Drug Discov。 2016，15，327–347。 [CrossRef] [PubMed]34. B.J.博世；华盛顿州的Bartelink。罗蒂尔（P.J.M.）组织蛋白酶L在功能上切割严重急性呼吸系统综合症冠状病毒I类融合蛋白，而不是毗邻融合肽。 J.维罗尔2008，82，8887-8890。 [CrossRef] [PubMed]35. 钱正; S.R. Dominguez;霍姆斯人中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）的穗状糖蛋白在病毒进入和合胞体形成中的作用。公共科学学报2013，8，e76469。 [CrossRef] [PubMed]36. 西蒙斯，G .； D.N. Gosalia；伦纳坎普（Rennekamp）里夫斯，法学博士; Diamond，S.L .； Bates，P.组织蛋白酶L的抑制剂可防止严重的急性呼吸系统综合症冠状病毒进入。进程Natl。学院科学美国，2005年，102，11876-11881。 [CrossRef] [PubMed]37. Bertram，S。 Dijkman，R .;哈布赞（M. Heurich，A .； Gierer，S。 Glowacka，我。威尔士（K.） M. Winkler；施耐德，H。Hofmann-Winkler，H .;等。 TMPRSS2激活人类冠状病毒229E，使组织蛋白酶不依赖宿主细胞进入，并在呼吸道上皮的病毒靶细胞中表达。 J.维罗尔2013，87，6150-6160。 [CrossRef] [PubMed]38. Bertram，S .； Glowacka，我。 Müller，硕士。薰衣草，H。 Gnirss，K .；尼尔米尔，我。 Niemeyer，D .；他，Y。西蒙斯，G .； Drosten，C .；等。人气道胰蛋白酶样蛋白酶对严重急性呼吸系统综合症冠状病毒刺突蛋白的裂解和激活。 J.维罗尔2011，85，13363–13372。 [CrossRef] [PubMed]39. J.K. Millet;惠特克（G.R.）经过弗林蛋白酶介导的穗蛋白激活两步后，中东呼吸综合征冠状病毒进入宿主细胞。进程Natl。学院科学美国，2014年，111，15214–15219。 [CrossRef] [PubMed]40. 黄，IC。哥伦比亚贝利；Weyer，J.L .； Radoshitzky，S.R .;贝克尔（M.M.）；蒋俊杰;黄铜，A.L .;艾哈迈德（Ahmed）池X.董琳;等。 IFITM介导的丝状病毒，SARS冠状病毒和甲型流感病毒限制的独特模式。 PLoS Pathog。 2011，7，e1001258。 [CrossRef] [PubMed]41. 李K马科斯扬（RM。郑玉男; O.戈尔菲托； Bungart，B。李敏丁，;他，Y。梁昌Lee J.C .；等。 IFITM蛋白可限制病毒膜半融合。 PLoS Pathog。 2013，9，e1003124。 [CrossRef] [PubMed]42. 罗，陈青;陈建陈K沉X. Jiang，H。SARS冠状病毒的核衣壳蛋白与人细胞异种核糖核糖核蛋白A1具有很高的结合亲和力。 FEBS Lett。 2005，579，2623–2628。 [CrossRef] [PubMed]43. 南达（S.K.） Leibowitz，J.L.线粒体乌头酸酶与小鼠的31个非翻译区结合肝炎病毒基因组。 J.维罗尔2001，75，3352–3362。 [CrossRef] [PubMed]44. Wu，C.-H .;陈平杰;是的S.-H.核仁磷酸化和RNA解旋酶DDX1的招聘使冠状病毒从不连续转录过渡到连续转录。细胞宿主微生物。 2014，16，462–472。 [CrossRef] [PubMed]45. Tan，Y.W .; Hong，W.;刘德祥冠状病毒RNA 51非翻译区与锌指的结合CCHC型和RNA结合基序1增强病毒复制和转录。核酸研究。 2012年40，5065–5077。 [CrossRef][PubMed]46. 纽曼（B.W.）吻，G。 A.H.昆定; Bhella，D .； Baksh，M.F .； Connelly，S.； Droese，B .； J.P.克劳斯； Makino，S .; Sawicki，S.G .；等。冠状病毒装配和形态中M蛋白的结构分析。J.结构。生物学2011，174，11-22。[CrossRef] [PubMed]47. 罗，吴丹；沉丙;陈K沉X.严重急性呼吸系统综合症冠状病毒膜蛋白主要通过静电吸引作用通过羧基末端与核衣壳蛋白相互作用。诠释J.生物化学。细胞生物学。 2006，38，589–599。 [CrossRef] [PubMed]48. Wong H.H .；库玛尔; Tay，F.P.L .； D.Moreau；刘德信; Bard，F.全基因组筛选揭示了冠状病毒从内体退出的含缬氨酸的蛋白质需求。 J.维罗尔2015，89，11116-11128。 [CrossRef] [PubMed]49. J.F.R. A.H. Wyllie；柯里（A.R.）凋亡：一种基本的生物现象，对组织动力学具有广泛的影响。 Br。 J. Cancer 1972，26，239–257。 [CrossRef] [PubMed]50. Boulares，A.H .;A.G. Yakovlev；伊万诺娃（Ivanova）B.A. Stoica；王庚； Iyer，S .； Smulson，M.聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）切割在细胞凋亡中的作用：抗Caspase 3的parp突变体增加了转染细胞的凋亡率。 J.Biol。化学1999，274，22932-22940。 [CrossRef] [PubMed]51. 濑川市；仓田Yanagihashi，Y .； T.R. Brummelkamp；F.松田; Nagata，S.半胱天冬酶介导的磷脂翻转酶裂解，引起凋亡的磷脂酰丝氨酸暴露。 Science 2014，344，1164–1168。 [CrossRef] [PubMed]52. Walczak，H.；克拉默CD95（APO-1 /Fas）和TRAIL（APO-2L）细胞凋亡系统。经验细胞水库。 2000，256，58–66。[CrossRef][PubMed]53. 班德（L.M.）摩根（Morgan）托马斯（Thomas L.R.）刘志国; Thorburn，A.衔接蛋白TRADD激活细胞核和细胞质凋亡的独特机制。细胞死亡差异。 2005，12，473–481。 [CrossRef] [PubMed]54. Stennicke，H.R .; Jürgensmeier，J.M .； Shin，H。 Q.Deveraux；沃尔夫，B.B .;杨X.周青；Ellerby，H.M .； Ellerby，L.M .；布雷德森等。前胱天蛋白酶-3是胱天蛋白酶8的主要生理指标。 J.Biol。化学1998，273，27084–27090。 [CrossRef] [PubMed]点击：查看更多医学文章 试用免费翻译功能 人类冠状病毒：病毒与宿主相互作用的综述（中） 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-01-22 17:00:50
Molecule guides stem cells to damaged brain tissue分子将干细胞引导至受损的脑组织Researchers altered a molecule that is naturally produced by the body to safely guide stem cells to damaged brain tissue.研究人员改变了人体天然产生的分子，以安全地将干细胞引导至受损的脑组织。Mice with a fatal brain disease had delayed onset of symptoms and improved survival when given the new molecule and neural stem cells.当使用新的分子和神经干细胞时，患有致命性脑病的小鼠可延迟症状发作并提高生存率。With further development, the approach may have applications for human disease.随着进一步的发展，该方法可能会应用于人类疾病。Neural stem cells maturing into brain cells called astrocytes (yellow). Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute神经干细胞成熟为脑细胞，称为星形胶质细胞（黄色）。桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所Stem cells are part of the body’s repair system. They have the potential to replace specialized cells—such as muscle cells, blood cells, and brain cells—that have been damaged by injury or disease.干细胞是人体修复系统的一部分。它们有潜力替代因损伤或疾病而受损的特殊细胞，例如肌肉细胞，血细胞和脑细胞。The amount of repair that stem cells do in the adult body is limited. Researchers have been looking for ways to draw more stem cells to injured areas and focus their work. Harnessing the body’s healing mechanisms in this way is called regenerative medicine.干细胞在成年体内所做的修复数量有限。研究人员一直在寻找将更多的干细胞吸引到受伤部位并集中精力工作的方法。通过这种方式利用人体的康复机制，称为再生医学。To attract stem cells to injured tissues, the body naturally releases chemicals called chemokines. But chemokines also cause inflammation, and long-term inflammation in the brain and body can cause more harm than good. Therefore, it hasn’t been considered safe to use natural chemokines for regenerative medicine.为了吸引干细胞至受伤的组织，人体自然释放出称为趋化因子的化学物质。但是趋化因子也会引起炎症，大脑和身体的长期炎症可能造成弊大于利。因此，将天然趋化因子用于再生医学并不安全。A research team led by Dr. Evan Snyder from the Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute tested whether they could engineer a natural chemokine to attract stem cells without causing inflammation. They altered a chemokine called CXCL12, which can draw neural stem cells to sites of injury or disease in the brain and central nervous system. CXCL12 binds to a receptor called CXCR4 on the surface of these stem cells.由桑福德·伯纳姆·普雷姆斯医学发现研究所的埃文·斯奈德（Evan Snyder）博士领导的研究小组测试了它们是否可以工程化天然趋化因子以吸引干细胞而不引起炎症。他们改变了一种称为CXCL12的趋化因子，它可以将神经干细胞吸引到大脑和中枢神经系统的损伤或疾病部位。 CXCL12与这些干细胞表面上称为CXCR4的受体结合。When activated, CXCR4 can signal different reactions within the cells. Using computational methods, the researchers optimized the part of CXCL12 that initially binds CXCR4. They then replaced the portion that triggers CXCR4 to boost inflammation. The work was funded in part by NIH’s National Institute of General Medical Sciences (NIGMS). Results were published on November 20, 2020,in Proceedings of the National Academy of Sciences.激活后，CXCR4可以发出细胞内不同反应的信号。研究人员使用计算方法优化了最初绑定CXCR4的CXCL12部分。然后，他们替换了触发CXCR4增强炎症的部分。这项工作部分由美国国立卫生研究院的国立普通医学科学研究所（NIGMS）资助。结果于2020年11月20日发布在美国国家科学院院刊上。After testing different versions of the molecule in laboratory experiments, the team focused on one called SDV1a. SDV1a strongly encouraged neural stem cells to migrate towards its signal without activating genes associated with inflammation. Instead, it activated genes involved in tissue repair.在实验室实验中测试了该分子的不同版本之后，该团队专注于开发一种名为SDV1a的分子。 SDV1a强烈鼓励神经干细胞向其信号迁移而不激活与炎症相关的基因。相反，它激活了参与组织修复的基因。The team next tested their new molecule in the brains of healthy mice. When they injected SDV1a into one side of the brain and neural stem cells into the other, the cells migrated to the side with SDV1a. Both SDV1a and the stem cells remained active in the brain for weeks. The mice showed no inflammation or other side effects from treatment.接下来，研究小组在健康小鼠的大脑中测试了他们的新分子。当他们将SDV1a注射到大脑的一侧，而将神经干细胞注射到另一侧时，这些细胞就会与SDV1a一起迁移到一侧。 SDV1a和干细胞在大脑中都保持活跃数周。小鼠从治疗中未显示出炎症或其他副作用。Finally, the researchers gave the combination of SDV1a and neural stem cells to mice with a deadly degenerative brain disorder. SDV1a was injected into the brain’s cortex, and stem cells were implanted into ventricles—brain cavities filled with cerebrospinal fluid.最后，研究人员将SDV1a和神经干细胞的组合给予患有致命性变性脑疾病的小鼠。将SDV1a注入大脑皮层，然后将干细胞植入脑室，脑室中充满了脑脊液。The stem cells spread throughout the brain and produced new neurons. Mice that received the treatment had slower onset of disease symptoms and lived longer.干细胞遍布整个大脑并产生新的神经元。接受治疗的小鼠疾病症状发作较慢，寿命更长。“The ability to instruct a stem cell where to go in the body or to a particular region of a given organ is the Holy Grail for regenerative medicine,” Snyder says. “Now, for the first time ever, we can direct a stem cell to a desired location and focus its therapeutic impact.”斯奈德说：“指示干细胞进入人体或特定器官特定部位的能力是再生医学的圣杯。” “现在，有史以来第一次，我们可以将干细胞定向到所需位置并集中其治疗作用。”The team is now testing their approach in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Similar strategies may help improve stem cell therapy for spinal cord injury and stroke, as well as boost repair in other parts of the body.该团队现在正在肌萎缩性侧索硬化症（ALS）小鼠模型中测试他们的方法。类似的策略可能有助于改善针对脊髓损伤和中风的干细胞疗法，以及促进身体其他部位的修复。—by Sharon Reynolds—莎朗·雷诺兹（Sharon Reynolds）点击：查看更多医学文章查看更多生物学文章使用复制图片翻译功能 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：nih
2021-01-19 17:45:43
干细胞疗法治疗肝病（上）4.3. 急性肝衰竭（ALF）如前所述，肝脏具有相当大的内源性再生能力[84]。当它遭受急性损伤时，修复机制就会生效，在许多情况下，修复机制将能够随着时间的推移恢复功能正常的存活肝[85]，但是在再生过程中必须支持肝功能[86]。已经尝试了两种不同的方式：通过细胞移植或通过生物人工肝（BAL）系统。细胞移植可以为ALF或慢性慢性肝功能衰竭提供临时解决方案。 Pareja等。 [87]在急性慢性慢性肝衰竭患者中进行了肝细胞移植，取得了令人鼓舞的结果，包括改善高氨血症和脑病程度[87]。同样，永生化的人类胎儿肝细胞的移植显着提高了90％肝切除术后小鼠的存活率[88]。肝细胞与骨髓间充质干细胞的共包封不仅增加了移植[89]，延长了肝细胞的生存能力，而且还增强了其在体内和体外的肝细胞特异性功能[90]。当单独移植时，骨髓来源的MSC可减轻小鼠的肝损伤并抑制肝内NK细胞活性[91,92]。此外，有证据表明，仅由MSC条件培养基产生的免疫调节就足以消除对供体肝细胞的需求[93]。 MSC衍生的外泌体也已被证明可以激活再生反应，从而在CCl4损伤的小鼠中导致增殖蛋白的更高表达[94]。与基于细胞的疗法相比，这些疗法的优势在于它们不太可能触发免疫反应。关于iPSC，Chen等。 [50]证明，在应用其三步分化方案后，iPSC衍生的HLC在严重的联合免疫缺陷小鼠模型中挽救了致命的暴发性肝衰竭[50]。BAL的另一种有希望的治疗方法是BAL，BAL是一种体外支持疗法，可以在执行活性肝细胞的生物转化和合成功能的同时去除毒素[95]。该系统旨在桥接ALF患者，使其通过再生来恢复天然肝脏或进行肝移植[96]。第一个被批准用于II / III期试验的BAL是基于猪肝细胞的装置，该装置在ALF患者的一项前瞻性，随机对照试验中进行了评估。对暴发性或亚暴发性肝功能衰竭患者进行亚组分析可提高生存率，但未达到整个研究人群生存的主要终点[97]。尽管原代猪肝细胞是BAL试验最常用的细胞来源[98]，但永生化的C3A人肝母细胞瘤细胞也已在体外肝辅助装置（ELAD）中进行了试验[99]，尽管尚无随机对照试验显示生存获益日期和荟萃分析结果尚无定论[100,101]。 HepaRG细胞是人类肝双能祖细胞系[102]，能够在暴露于二甲基亚砜（DMSO）[103]后分化为肝细胞簇和周围的胆管上皮样细胞[103]，目前正在阿姆斯特丹医疗中心进行BAL应用的评估（AMC）生物反应器，结果不一[104,105]。与无细胞BAL治疗相比，HepaRG-AMC-BAL已显示增加了ALF大鼠的存活时间[106]。为了成功地将BAL用于临床，似乎每种治疗方法至少必须可使用200 g功能性肝细胞。由于这个原因，由于原发性人类肝细胞的有限可用性以及它们在体外的短功能性和生存力，目前尚不实用。这些问题已通过使用肝细胞球体解决，该球体可保护细胞免于凋亡，并允许在治疗期间使用更大的细胞量[107]。猪肝细胞的使用也受到异种和异种症的限制，而永生细胞系的使用受到其基本细胞功能丧失的限制，例如尿素循环和CYP酶活性[108]。因此，ESC和iPSC是BAL设备的有希望的细胞来源。Soto-Gutierrez等。 [109]显示，在90％肝切除的小鼠中，用皮下植入的BAL植入ESC衍生的HLC来治疗ALF，可改善其肝功能并延长其生存期[109]。 iPSC的初步研究也表明，在生物反应器模块中培养7天后，这些细胞已分化为HLC [110]。时间限制是使用干细胞治疗ALF的主要限制之一。 ALF疗法需要快速且有效地产生大量细胞，因此按照当前方案，培养和分化自体细胞所需的时间可能是禁止的，这使得同种异体肝细胞成为更实际的选择。一旦建立了有效且快速的分化为HLC的方案，使用HLA / MHC与HLA / MHC密切匹配的iPSC库是一项需要进一步研究的选择[108]。1.2. 肝硬化慢性肝病和肝硬化的治疗重点在于修复原始肝结构的破坏，以及改善体内稳态和肝功能。虽然HLC可能对支持受损的肝功能有用，但它们似乎对抑制胶原蛋白沉积和恢复正常组织结构没有显著作用。间充质骨髓干细胞在该领域表现出最大的益处。小型I期试验报告了自体骨髓细胞输注后白蛋白水平，Child-Pugh和MELD评分有适度改善[111,112]。当与单独的粒细胞集落刺激因子动员疗法进行比较时，外周血单核细胞移植疗法通过白蛋白水平和Child-Pugh评分可明显改善肝功能[113]。另一项研究发现，在丙型肝炎患者中进行实质性自体间充质骨髓源干细胞移植后，肝脏显示出结构改善，这在活检中其胞外基质蛋白数量减少得以证明[114]。丙型肝炎患者也接受了外周自体MSC的治疗，治疗后六个月的组织病理学检查显示MELD评分有所改善，但肝纤维化或再生没有改变。无反应性丙型肝炎患者的HCV RNA水平变为阴性，表明这些细胞具有免疫调节作用[115]。在肝纤维化大鼠模型中，来自脂肪组织的MSC输注抑制了纤维化进程并略微改善了肝功能。碱性成纤维细胞生长因子治疗可增强这种治疗效果，可能是由于肝细胞生长因子表达更高[116]。已经有人提出，由于脂肪组织来源的MSC易于获取和具有免疫优势，因此它们可能优于其他细胞系：它们抑制活化的淋巴细胞增殖并抑制炎症性细胞因子的产生。它们还能够在体内分化为HLC，并通过分泌金属蛋白酶减少肝脏纤维化。 I / IIa期试验即将开始[117]。另一项研究表明，输注人脐带间充质干细胞可改善CCl4诱导的肝硬化后大鼠的胰岛素抵抗[118]。来自人类脱落乳牙的干细胞也已用于CCl4处理的小鼠中，它们成功植入并向HLC体内分化，并且肝纤维化的总面积减少。将这些HLC二次移植到另一只CCl4损伤的小鼠中可以改善这些动物的肝功能[26]。还假定其他细胞系可作为治疗肝硬化的候选药物。过去的一年。这包括肝干细胞或祖细胞的移植以及人胎儿胆树干细胞或祖细胞的移植。肝干/祖细胞显示出能够植入，增殖，分化为HLC并重新填充硫代乙酰胺诱导的纤维化大鼠肝脏的能力。活跃的纤维形成和净纤维化都减少了[119]。晚期肝硬化患者通过肝动脉输注移植人类胎儿胆树干细胞/祖细胞，导致临床和生化方面的改善保持稳定6-12个月[120]。就像MSC似乎是逆转纤维化和炎症变化的最佳候选者一样，ESC或iPSC可能是通过产生HLC来支持肝功能的极好的候选者。因此，共同移植的HLC和MSC可能在恢复肝功能和减轻炎症微环境方面都提供显着的益处[121]。还已经假设，MSC的旁分泌作用可能超出增强肝再生的范围，并有助于HLC的植入[122]。此外，Espejel等。 [123]显示，iPSC衍生的HLC不仅在小鼠中提供正常的肝功能，而且还复制了野生型肝细胞的独特增殖能力[123]。1.3. 肝癌干细胞疗法在肝癌中有两个潜在的好处。首先是在栓塞或切除后增加肝功能；第二个是利用同种异体移植中发生的移植物抗肿瘤效应。肝部分切除后肝脏具有很大的再生能力。但是，当功能肝残余量（FLR）达到25％的临界极限时，术后肝衰竭的风险会显着增加[124]。在这些情况下，已证明对几个肝段的门静脉栓塞后，自体CD133（+）骨髓源性干细胞的门静脉内给药可增加增殖率和FLR量[125,126]。同样，在手术切除肝之前进行干细胞治疗可能会显着改善肝功能参数，并减少术后并发症[127]。潜在地，细胞疗法不仅可以用于外科手术，而且可以用于放射或化学疗法来替代或修复受损的肝组织。同时，在实体瘤中，特别是在发生移植物抗宿主病的患者中，用供体淋巴细胞进行的辅助细胞治疗与更有利的肿瘤反应率相关，这表明造血干细胞的同种异体细胞移植可增强移植物-慢性移植物抗宿主病的抗肿瘤作用[128]。基于自然发生或基因工程改造的T细胞转移的过继免疫疗法是另一种新颖的癌症治疗形式，已被证明可在术后用于肝细胞癌的治疗降低复发率[129,130]。可以使用iPSC进行相同的技术，iPSC可以提供无限来源的高反应性抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞，当转移到患者体内时，它们可以靶向，浸润和根除肿瘤[131]。干细胞，在这种情况下，是用慢病毒载体stTRAIL（可分泌形式的三聚体人类坏死因子相关的凋亡诱导配体）转导的骨髓来源的MSC，也已用于治疗射频消融后的热休克残留癌细胞在大鼠中，导致肿瘤生长受到抑制并显着提高了存活率[132]。但是，干细胞最直接的用途可能是体外筛选新的抗肿瘤药物，因为它们能够提供包含所有患者肿瘤突变的细胞靶标[133]。对于预测药物代谢和反应的个体差异也是如此，这可以通过hiPSC衍生的HLCs重新创建[134]。1.4. 肝移植肝移植是大多数终末期肝病的唯一有效疗法，但由于供体器官数量不足，其使用受到限制。针对已故可供移植的已故供肝的短缺，开发了分割肝和活体供肝移植[135]。这些技术利用了小型肝脏，移植物的大小与肝功能的程度直接相关[136]，因此它们依赖于大小不匹配的移植物的快速再生来支持适当的肝功能[137]。 ]。这一点特别重要，因为尽管半尺寸移植物中肝再生增强，但四分之一尺寸移植物中肝再生受到抑制[138]，并且假定移植再生的抑制是部分肝移植后小尺寸综合征的主要原因。在小鼠中[139]。因此，在整个移植后的早期阶段，治疗工作必须集中在增强移植物再生和支持肝功能上。在大鼠中经过基因修饰的MSC可以过量表达肝细胞生长因子，从而降低了小规模移植后的肝细胞损伤标志物水平，促进了肝脏重量的恢复并保留了肝脏的结构[140,141]。除了改善肝脏再生，在这些小型肝移植动物模型中，MSCs还可以延长生存期[142]。在尺寸缩小的大鼠肝移植中，通过限制肝脏损伤生物标志物的释放，抑制肝窦内皮细胞和肝细胞死亡以及刺激细胞增殖，MSC条件培养基输注可显着提高生存率[143]。由于在缺血再灌注损伤中募集T细胞非常重要，因此MSC的免疫调节特性及其抑制T细胞的潜力在肝移植中可能特别有用[144]。将来，生物工程器官也可以解决供体肝脏短缺的问题[145]，并且目前正在研究干细胞作为肝细胞的替代细胞来源[146]。天然的细胞外基质成分已被成功地用于诱导胚胎干细胞分化为HLC [147]。 iPSC在该部门显示出希望，但在就哪种细胞系将是全器官生物工程的安全和有效候选者达成共识之前，有必要更好地了解干细胞及其分化过程。[148] 。器官创造的另一种方法是在体外产生肝芽hiPSC。Takebe等人成功地完成了这一壮举。[149]，然后进行了肠系膜手术将这些肝芽移植到更昔洛韦引起的肝功能衰竭的免疫缺陷小鼠中。肝芽不仅显示出蛋白质生产和人类特异性药物代谢，而且它们的移植挽救了药物诱导的致命性肝衰竭模型[149]。尽管用这种技术不可能进行原位肝移植，并且到目前为止，这些肝模型尚缺乏外部胆管结构，但这一成就是朝着产生新器官移植的第一步[150]。2. 结论干细胞疗法和再生医学将来可能会为可用于移植的肝脏短缺提供解决方案。已经测试了不同细胞系作为各种肝病的潜在治疗来源。在这些患者中，细胞移植，器官工程技术和BAL系统可为肝移植提供替代方案，或至少降低候补名单死亡率[151]。此外，随着近十年来iPSC的发展，道德和免疫问题已得到部分规避，这可能会加速该领域的研究。然而，在许多这些细胞疗法准备用于临床之前，必须解决许多重要问题。首先，必须在不使用病毒载体或不改变细胞周期调节剂的情况下实现向成熟肝细胞的有效分化，以避免致瘤性问题并更好地理解所涉及的细胞信号传导过程[152,153]。这必须伴随一种可靠的方法，用于快速，大规模生产用于移植的高质量细胞。最后，在临床应用之前，这些技术应在大型动物模型中进行测试并证明是成功的，因为它们比人类更能预测人类的反应。啮齿动物[154]。 作者贡献：克拉拉·尼古拉斯（Clara Nicolas）为手稿的撰写做出了贡献。王玉佳为手稿的撰写做出了贡献并准备了人物。詹妮弗·吕布·惠勒（Jennifer Luebke-Wheeler）监督和编辑手稿。斯科特·尼伯格（Scott L. Nyberg）为稿件做出了贡献，并对其进行了监督和编辑。利益冲突：作者声明没有利益冲突。 点击：查看更多医学文章 查看更多生物学文章参考文献(展示部分文献内容)1. Taub，R.肝再生：从神话到机制。纳特牧师细胞生物学。 2004，5，836–847。 [CrossRef] [PubMed]2. 坎茨（T.）曼斯，硕士; Ott，M.干细胞在肝脏再生和治疗中的作用。细胞组织研究。 2008，331，271-282。 [CrossRef] [PubMed]3. Riehle，K.J .；丹，Y.Y .；坎贝尔（J.S.）;福斯托，新。肝脏再生的新概念。J.胃肠。肝素2011，26（Suppl.1），S203–S212。 [CrossRef] [PubMed]4. G.F.拉什；戈尔斯基（J.R.）;纹波，硕士J·索温斯基； Bugelski，P .； Hewitt，W.R.在分离的肝细胞中有机氢过氧化物诱导的脂质过氧化和细胞死亡。毒药。应用Pharmacol。 1985，78，473–483。 [CrossRef]5. Mitaka，T。原代肝细胞培养的当前状态。诠释J. Exp。 Pathol。 1998，79，393–409。 [CrossRef] [PubMed]6. Boess，F .；坎伯，M。罗默，S。加瑟（R.穆勒D.Albertini，S .； Suter，L.与大鼠体内肝基因表达相比，在两种肝细胞系，培养的原代肝细胞和肝切片中的基因表达：对体外遗传学组学的可能影响。毒药。科学2003，73，386–402。 [CrossRef] [PubMed]7. 劳埃德，T.D.;奥尔，S。斯科特（Skett）；贝里（D.P.）丹尼森肝细胞的冷冻保存：目前的银行存款方法综述。细胞组织库。 2003，4，3-15。 [CrossRef] [PubMed]8. R.P. Evarts； Nagy，P.； E.马斯登； Thorgeirsson，S.S.前体—大鼠肝脏卵圆形细胞和肝细胞之间存在产物关系。致癌作用1987，8，1737–1740。 [CrossRef] [PubMed]9. 拉萨罗（C.A.）； Rhim，J.A .；山田，Y。 Fausto，N.从培养中的卵形细胞前体生成肝细胞。癌症研究。 1998，58，5514–5522。 [考研]10. 久保田Reid，L.M.克隆形成的成肝细胞是肝细胞和胆道谱系的常见前体，缺乏经典的主要组织相容性复合物I类抗原。进程Natl。学院科学美国，2000，97，12132-12137。 [CrossRef] [PubMed]11. N.福斯托；坎贝尔（J.S.）肝细胞和卵圆形细胞在肝脏再生和再填充中的作用。机甲开发人员2003，120，117–130。 [CrossRef]12. Oertel，M。 Rosencrantz，R .；陈永庆;索塔（P.N.） J.S. Sandhu;马里兰州达贝娃;帕基亚（美国）；马萨诸塞州阿德尔森; Dougherty，J.P .； Shafritz，D.A.通过慢病毒载体离体转导的胎儿成肝细胞和成年肝细胞在大鼠肝脏中的繁殖。肝病学，2003，37，994-1005。 [CrossRef] [PubMed]13. 哈里达斯，D。袁Q;贝克尔博士坎茨（T.）艾肯（Iken） Rothe，M.; N.Narain；博克，M。 M.Nörder；北罗格朗；等。在白蛋白启动子增强型尿激酶型纤溶酶原激活剂小鼠中，成年肝细胞，胎儿肝祖细胞和胚胎干细胞衍生的肝细胞的繁殖效率。上午。 J.Pathol。 2009，175，1483–1492。 [CrossRef] [PubMed]14. Mahieu-Caputo，D .； J.E. Allain； J.库仑，A .；德尔加多（J.P.）; M.安德烈奥莱蒂（Andreoletti）Mainot，S .； Frydman，R .； Leboulch，P .； Di Santo，J.P.；等。冷冻保存的早期人类胎儿成肝细胞使无胸腺小鼠肝脏重新繁殖。哼。基因治疗2004，15，1219–1228。 [CrossRef] [PubMed]15. 新罕布什尔州海纳;劳恩（L.Yaswen，P .；布鲁克斯，M。Fausto，N.通过离心淘析从正常和肿瘤前肝脏分离的卵圆细胞，实质细胞和胆汁细胞的同工酶谱。癌症研究。 1984，44，332–338。 [考研]16. Schmelzer，E。E. Wauthier；Reid，L.M.多能人类肝祖细胞的表型。干细胞2006，24，1852–1858。 [CrossRef][PubMed]17. 徐永庆;刘志成成年骨髓干细胞在肝病和分娩方法中的治疗潜力。 Stem Cell Rev. 2008，4，101-112。 [CrossRef] [PubMed]18. Bianco，P.；鲍比（Robyy）西蒙斯（P.J.）间充质干细胞：回顾历史，概念和分析方法。细胞干细胞，2008年，第2卷，第313-319页。 [CrossRef] [PubMed]19. 丁，; W.C. Shyu;林淑珍间充质干细胞。细胞移植。 2011，20，5-14。 [CrossRef] [PubMed]20. Cho，K.A.；Ju，S.Y.；Cho，S.J.；Jung，Y.J.；Woo，S.Y.；Seoh，J.Y.；Han，H.S.；Ryu，K.H.与骨髓的其他亚群相比，间充质干细胞显示出损伤肝组织再生的最高潜力。细胞生物学。内景，2009，33772–777。[交叉引用][PubMed]21. 石敏刘忠武;王FS间充质干细胞的免疫调节特性和治疗应用。临床经验免疫2011，164，1–8。 [CrossRef] [PubMed]22. Lee O.K .；郭o;陈威Lee K.D.；谢小龙;陈子辉从脐带血中分离多能间充质干细胞。 Blood 2004，103，1669-1675年。 [CrossRef] [PubMed]23. Kestendjieva，S .；久尔基耶夫Tsvetkova，G .； Mehandjiev，T。 Dimitrov，A.；尼科洛夫（A. Kyurchiev，S.从人脐带分离的间充质干细胞的特征。细胞生物学。诠释2008，32，724–732。 [CrossRef] [PubMed]24. 日元B.L.；黄辉Chien C.C .；崔H Ko，B.S .；姚明；顺昌;日元M.L .；李，MC。陈元成从人足月胎盘中分离专能细胞。干细胞，2005，23，3-9。 [CrossRef] 25. DiCampli，C .；皮斯卡利亚（A.C.）;皮埃雷利，L .； Rutella，S .； Bonanno，G .； Alison，M.R .; Mariotti，A .； Fecchio，F.M .；内斯托拉，M .； Monego，G .；等。在毒性肝损伤的小鼠模型中的人脐带干细胞抢救疗法。挖掘肝脏疾病。 2004，36，603–613。 [CrossRef] [PubMed]26. 堪萨斯州Zaret; Grompe，M。肝和胰腺细胞的产生和再生。科学2008，322，1490-1494。 [CrossRef] [PubMed]27. 迈凯轮（A. McLaren），干细胞研究的伦理和社会考虑。 Nature 2001，414，129–131。 [CrossRef] [PubMed]28. Swijnenburg，R.J .; Schrepfer，S。 Govaert，J.A .；曹菲；兰索霍夫（K.谢赫（A.Y.）；哈达德A.J. Connolly；戴维斯，医学硕士；罗宾斯，哥伦比亚特区；等。免疫抑制疗法可减轻人类胚胎干细胞异种移植的免疫排斥反应。进程Natl。学院科学美国，2008，105，1291-12996。 [CrossRef][PubMed]29. 托洛萨湖卡伦，J。汉农，Z。安东尼，M。洛佩兹，S。伯克斯（D.）卡斯特尔，合资； Weber，答：新泽西州Gomez-Lechon； Dubart-Kupperschmitt，A。hESC衍生的肝细胞移植可保护小鼠免受肝损伤。干细胞研究。那个2015，6，246. [CrossRef] [PubMed]30. 扎卡里亚斯（D.G.） T.J.尼尔森； P.S.Mueller;胡克（Cook）诱导多能性的科学和伦理学：胚胎干细胞将变成什么？梅奥·克林。进程2011，86，634–640。 [CrossRef] [PubMed]31. 高桥Yamanaka，S.通过确定的因子诱导小鼠胚胎和成年成纤维细胞培养物中的多能干细胞。 Cell 2006，126，663–676。 [CrossRef] [PubMed]32. Vallier，L.将诱导的多能干细胞进行测试。纳特生物技术。 2015，33，1145–1146。 [CrossRef][考研]33. 马里兰州马切托; Yeo，G.W.; O.Kainohana；马萨诸塞州马尔萨拉；盖奇（F.H.）; A.R. Muotri人类诱导的多能干细胞的转录特征和记忆保留。公共科学杂志2009，4，e7076。 [CrossRef] [PubMed]34. 金，K。土井，A。温宝Ng，K .；赵荣; Cahan，P .；金，J。 M.J. Aryee；埃里希（美国）Yabuuchi，A .；等。诱导多能干细胞中的表观遗传记忆。自然，2010，467，285-290。[CrossRef] [PubMed]35. 刘华;是的，Z。金，Y。Sharkis，S.；张永义从原代肝细胞生成内胚层衍生的人诱导多能干细胞。 Hepatology 2010，51，1810–1819。 [CrossRef] [PubMed]36. K.Miura;冈田（Yokada）葵，T.;冈田高桥冲田中川，M.小柳市田边市大沼（M.等。诱导多能干细胞系安全性的变化。纳特生物技术。 2009，27，743–745。 [CrossRef] [PubMed]37. 崔，S.M .；金，Y。刘华; Chaudhari，体育；是的，Z。张永义来自患者特异性诱导的多能干细胞的肝细胞的肝移植潜力。细胞周期2011，10，2423-2427。 [CrossRef] [PubMed]38. 西野，K .;丰田章男;M.山崎井上;Y.河川濑; E. Chikazawa；阪口; H. Akutsu； Umezawa，A.人类诱导的多能干细胞随时间推移的DNA甲基化动力学。 PLoS基因。 2011，7，e1002085。 [CrossRef] [PubMed]39. K.A. Hartjes;李旭Martinez-Fernandez，A .； Roemmich，A.J .； B.T.拉森； Terzic，A.；尼尔森（T.J.）通过多能性相关转录筛选进行的选择可将体细胞来源对iPSC分化倾向的影响降至最低。干细胞2014，32，2350–2359。 [CrossRef] [PubMed]40. O.Bar-Nur；拉斯（Russ） Efrat，S。 Benvenisty，N.源自人胰岛β细胞的诱导性多能干细胞中的表观遗传记忆和优先谱系特异性分化。细胞干细胞2011，9，17–23。 [CrossRef] [PubMed]41. M.Stadtfeld长谷，M.于蒂卡尔（J.威尔，G .；Hochedlinger，K.诱导产生的多能干细胞，没有病毒整合。科学2008，322，945–949。[CrossRef] [PubMed]免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-01-14 19:54:15
克拉拉·尼古拉斯（ClaraNicolas）1，*，王玉佳（Jiang Wang）1，珍妮弗·吕布·惠勒（Jennifer Luebke-Wheeler）1和斯科特·尼伯格（Scott L.Nyberg）1,2收到：2015年11月25日；接受：2015年12月31日；发布时间：2016年1月6日学术编辑：邓文斌1 William J. von Liebig移植和临床再生中心，梅奥诊所，罗切斯特，MN 55905，美国； wang.yujia@mayo.edu（Y.W.）; luebke-wheeler.jennifer@mayo.edu（J.L.-W.）; nyberg.scott@mayo.edu（S.L.N.）2 美国罗切斯特市梅奥诊所外科科，美国明尼苏达州55905 摘要：细胞疗法是几种肝脏疾病的新兴治疗形式，但受到供体肝脏可用性的限制。干细胞有望替代原代肝细胞。我们对文献进行了详尽的回顾，重点是涉及使用干细胞治疗肝病的最新研究。干细胞可以从多种来源中收获，或者可以从体细胞中产生以产生诱导性多能干细胞（iPSC）。实验上已经使用了不同的细胞系来支持肝功能，并治疗遗传性代谢异常，急性肝衰竭，肝硬化，肝癌和小型肝移植。基于细胞的疗法可能涉及基因疗法，细胞移植，生物人工肝装置或生物工程器官。该领域的研究仍然非常活跃。将来，干细胞疗法可被用作肝移植或内源性肝再生的桥梁，但是必须开发有效的分化和生产方案，并且必须证明其安全性，然后才能将其应用于临床实践。关键词：干细胞；肝病;诱导多能干细胞；基因校正细胞移植生物人工肝再生医学细胞疗法1. 介绍迄今为止，肝移植是治疗药物难以治疗的多种肝病的唯一有效方法。不幸的是，对供体器官的需求大大超过了其供应，因此有必要替代全器官肝移植进行治疗。针对可移植肝脏的短缺，已经出现了细胞疗法。已经评估了离体肝脏支持疗法和体内细胞移植，并显示了治疗肝衰竭的潜力。肝脏由于其内源性的再生和修复能力强，因此特别适合这种疗法[1-3]。分离的原代肝细胞是体内和离体细胞疗法中要测试的第一类细胞，但是它们的使用受到许多尚待克服的技术难题的限制。肝细胞在体外培养中不能长期存活[4]，因为（1）体外生长能力极低[5]，（2）肝特异性基因的表达在体外迅速下降[6]和（3）易冻性融化的破坏使冷冻保存变得复杂[7]。然而，使用它们的主要限制是由于供体肝脏的缺乏，无法分离出高质量的原代肝细胞，因此无法满足临床对肝细胞的需求。随着再生医学的到来，肝细胞治疗的重点已经稍微转移到干细胞的治疗潜力上，这是一种在组织损伤后恢复正常结构和功能的手段。干细胞的分化和自我更新能力使其成为无数肝细胞生成的合理来源。因此，干细胞疗法可以替代全器官肝移植在治疗肝脏疾病方面具有广阔的前景。几种类型的干细胞已被证明适用于肝细胞置换。在这篇综述中，我们探讨了每种细胞系的优势和局限性，以及可能从干细胞疗法中受益的各种肝脏疾病。 2. 干细胞来源用于肝病治疗2.1. 肝干细胞干细胞可以从成年或胎儿肝脏获得。成人肝干细胞（也称为卵圆细胞）和胎儿肝干细胞（称为成肝细胞）都是双能的，因此能够分化为肝细胞或胆管细胞[8-10]。已经证明，当肝细胞的复制能力受损时，卵形细胞会在肝再生中发挥作用[11]，而在动物模型中，已通过实验将成肝细胞用于肝再生[12,13]。人成肝细胞也已被培养，并已显示出移植到免疫缺陷小鼠体内后在体内的植入和分化[14]。使用肝源性干细胞的主要限制是正常肝中它们的数量非常低，卵圆形细胞仅占成年肝的0.3％至0.7％[15]，而成肝细胞仅占成年肝的不到0.1％。胎儿肝脏肿块[16]。这使得它们的隔离和扩展具有挑战性，从而限制了其在小规模使用中的应用。2.2. 骨髓干细胞骨髓干细胞包括造血干细胞和间充质干细胞（MSC）[17]。 MSC是在骨髓和其他成年器官和组织（例如脂肪组织）中发现的多能祖细胞，它们很容易获得，并且可以在培养物中快速扩增[18,19]。在这两个细胞群中，已建议MSC具有更高的肝再生潜力[20]。此外，它们比造血干细胞具有另一个优势：它们具有免疫调节或免疫抑制特性，可下调T细胞，B细胞和NK细胞的功能[21]。在临床上，这可以转化为肝移植后诱导耐受的能力。2.3. 附件干细胞附件干细胞是容易获得的细胞，其衍生自人胎盘组织，脐带和脐带血以及羊水。它们是多能的，因此与成体干细胞相比，它们具有更高的分化潜能，并且具有更高的增殖率[22-24]。附件干细胞还提供了另一个优势：尚未描述它们可在人类中形成畸胎瘤或畸胎瘤。在一项研究中，急性毒性肝损伤后向非肥胖型严重合并免疫缺陷小鼠腹膜内施用人脐带血干细胞显示出快速的肝移植，分化为肝细胞，改善了肝的再生并降低了死亡率[25]。2.4. 胚胎干细胞（ESC）ESC是全能细胞，可以分化为类肝细胞，具有损伤后能够在肝脏中定植的能力，并且具有与成熟肝细胞相似的功能[26]。但是，使用ESC有两个主要限制。首先，它们的采购涉及胚胎的破坏这一事实引起了道德上的担忧，这些担忧抑制了ESC研究的进展[27]。其次，ESC移植的供体和受体之间存在免疫不相容的问题[28]。尽管如此，ESC的研究仍在进行中，最近的一项研究揭示了一种分化为新生儿肝细胞的有效方案，该新生儿肝细胞能够在体内无肿瘤诱导地繁殖肝脏，并在对乙酰氨基酚引起的毒性小鼠中拯救肝脏功能[29] 2.5. 诱导多能干细胞（iPSC）iPSC具有与ESC相似的特性，包括多能性和自我更新，但避开了使用此类细胞固有的主要问题。 iPSCs是由体细胞在体外产生的，无需使用胚胎组织或卵母细胞，从而避免了伦理争议[30]。此外，它们提供了自体使用的可能性，解决了异体排斥的问题。 2006年首次描述的iPSC的使用已迅速发展为胚胎干细胞的有前途的替代方法，但在考虑将其应用于临床之前，必须解决几个问题，并且必须确定它们与ESC的等效性[ 32]。图1显示了iPSC和ESC之间的生产差异。 图1.胚胎干细胞和诱导性多能干细胞的产生。 iPSC可能来自多种细胞来源，并且有人提出，它们的起源可能在它们的分化能力中发挥作用[33,34]。尽管成纤维细胞是人类iPSC（hiPSC）的最常见来源，但这些细胞也已成功地从多种其他体细胞类型（包括原代肝细胞）中重新编程[35]。然而，已经有人提出，与其他来源的细胞相比，肝细胞来源的细胞系对畸胎瘤形成的倾向可能更高。有证据表明，由于hiPSC系的表观遗传记忆力会随着时间的流逝而丢失，因此可以从多种来源的iPSC成功诱导肝分化[37]。实际上，研究表明，可预测的iPSC分化与体细胞来源无关，而是在很大程度上取决于所使用的重编程策略[39]。其他作者建议，相反地，iPSCs具有偏斜的分化潜能，这源于它们的谱系特异性表观遗传记忆，使它们易于分化为起源的细胞类型[40]。需要进一步的研究来阐明这一点，并找到最合适的细胞来源来产生能分化为肝细胞的hiPSC。还存在对iPSC进行重编程的不同方法，有关iPSC生成的第一份报告是由逆转录病毒载体组成的，用于诱导多能性。该方法受到病毒转基因自发再激活及其整合入宿主基因组的可能性的限制，这转化为形成肿瘤的风险[41]。但是，在过去两年中，成功解决了iPSC生成问题。例如，hiPSC现在可以由不整合到靶细胞基因组中的载体产生[42,43]，甚至可以由小分子化合物诱导[44,45]。迄今为止，尚未从iPSC或ESC获得体外完全成熟的肝细胞。获得的称为肝细胞样细胞（HLCs）的细胞具有原代肝细胞的大部分特性，但功能上并不成熟，如其较低的白蛋白生成水平，CYP活性和尿素循环活性以及通过它们持续表达高水平的甲胎蛋白[46]。已经开发出许多分化方案[47-49]，并且通过三步方案将分化时间从平均超过20天减少到12天，从而提高了其效率[50,51]。 Asgari等。 [52]将hiPSC衍生的HLC表征为表达肝细胞特异性标志物，糖原和脂质存储活性，白蛋白分泌和CYP450代谢活性，并且在移植后，这些细胞具有改善CCl4损伤的小鼠肝脏功能状态的能力[ 52]。最新研究集中在将成纤维细胞直接谱系重编程为人诱导的肝细胞，已产生具有药物代谢功能的功能性和可扩展性细胞[53,54]。尽管如此，分化方案必须在临床应用可行之前进行优化，因为已经表明完全分化的细胞移植后具有较低的畸胎瘤形成风险[55]。必须消除残留的未分化细胞，不仅避免畸胎瘤的形成，而且避免对多能性抗原产生免疫反应的可能性[56]。此外，分化后必须仔细研究目的细胞类型的免疫学特性[57,58]。必须克服的另一个障碍是缺乏高效，大规模的hiPSC生产系统，因为单层静态组织培养物将无法维持临床应用所需的快速细胞扩增。在这方面已经取得了进展，iPSC培养物以3D悬浮液的形式聚集[59]。 3D培养的优势是可以高密度培养hiPSC [60]，同时可以增加HLC向成年表型的功能成熟度，并提高其功能寿命[61]。尽管有这些挫折，但仍取得了令人鼓舞的结果。朱等。 [62]能够通过缩短重编程规程以避免多能性，通过诱导多能祖细胞（iMPC）而不是iPSC来区分人成纤维细胞中的肝细胞[62]。然后，他们在人肝衰竭的免疫缺陷小鼠模型中实现了肝脏再填充，其肝细胞功能水平与人成年原代肝细胞相似。此外，通过阻止细胞进入多能状态，很可能防止了肿瘤的形成。已经发现，不涉及基因组整合的重编程方法以及通过在重编程过程中去除c-Myc均可降低iPSCs的致瘤性和免疫原性[64]。关于iPSCs的致癌潜力，最近在恒河猴中进行了自体畸胎瘤形成试验，得出的结论是，虽然未分化的自体iPSC形成畸胎瘤，但iPSC衍生的祖细胞在体内产生功能组织而没有肿瘤迹象形成[65]。此外，未分化细胞形成的畸胎瘤的生长效率比同等啮齿动物模型低至少20倍，这可能是由于完整的免疫和炎症系统的存在所致。它与人类生理学的相似性使这种非人类灵长类动物模型对于基于iPSC的疗法的研究非常有价值。 iPS细胞进行了研究，已经在许多不同的肝脏疾病的背景下对iPSC进行了研究，但是iPSC的最直接用途可能是人类肝脏疾病的建模和体外药物测试[66,67]。3. 干细胞用于肝病治疗的技术干细胞向HLC的分化可以在使用前在体外实现，也可以在细胞移植后在体内实现。体外培养和分化正在广泛研究中，并且仍在创造新的，更有效的方案。但是，干细胞在注射后也具有体内分化为HLC的能力。不同细胞系都是如此。在一项研究中，静脉注射纯化的造血干细胞显示出在富马酰乙酰乙酸水解酶（FAH）基因敲除小鼠体内向HLC分化，从而恢复了肝功能[68]。 FAH´ {´小鼠是I型酪氨酸血症的动物模型，在研究代谢性肝病的再生疗法方面具有巨大潜力。在这些动物中，非FAH缺陷型野生型细胞由于具有选择性优势，可以在移植后大量繁殖肝脏。当FAH基因敲除与免疫缺陷等位基因结合时，人类细胞可用于重新填充肝脏，形成嵌合器官[69]。为了提供更具临床意义的动物模型，还创建了FAH´ {'猪，可用于测试不同细胞疗法的功效[70]。此外，如果可以在这些动物中充分实现肝脏人源化，则可以将它们用作活体生物反应器，以生产大量功能性人肝细胞。图2显示了FAH基因敲除猪的创建及其作为原代人肝细胞培养箱的可能用途。 图2.用人类肝细胞填充FAH缺陷型猪肝。尼替农（NTBC）用于治疗FAH缺乏的动物，同时发生肝细胞移植和增殖。 其他细胞系，例如小鼠ESC和人类骨髓来源的MSC，也已被证明可以在体内分化为HLC [71,72]。尽管如此，在考虑临床应用之前，必须更深入地研究体外和体内信号模式，分化机制和最佳增殖条件，尤其是因为数据表明成熟肝细胞的移植和再繁殖能力要比干细胞高。 [73]。4. 干细胞在肝脏疾病中的潜在应用4.1. 遗传性肝病遗传性肝病中的细胞疗法不仅可以充当肝移植的桥梁，而且还为长期纠正代谢缺乏症提供了机会[74]。原代肝细胞移植已用于治疗人类的多种疾病，包括家族性高胆固醇血症，1型Crigler-Najjar综合征和尿素循环缺陷等[75]。同时患有Crigler-Najjar 1型和尿素循环缺陷的患者正在接受I期临床试验，以治疗由正常成人肝脏组织产生的异源人类成人肝脏祖细胞悬浮液[76]。但是，如前所述，供体器官不足，无法从中分离出高质量的肝细胞，必须考虑同种异体排斥的可能性。自体移植可以避免同种异体排斥，但是只能通过肝切除获得足够数量的自体原代肝细胞。可以通过使用iPSC来避免此问题。随着干细胞技术的发展，尤其是iPSC的发展，遗传性肝病的治疗可以进一步向前：通过将基因校正技术与自体细胞移植相结合，可以创建针对患者的治疗方法[77,78]。无病的自体hiPSC首先通过离体基因治疗产生[79]，然后经过基因校正的hiPSC分化并用于移植。图3显示了如何将hiPSC与基因校正和分化技术结合起来以生产自体，无病的肝细胞进行移植。 图3. iPSC的基因校正，用于产生患者特异性无病肝细胞。 从理论上讲，这种方法可以应用于任何已知潜在突变的遗传性疾病，并且已经在造血疾病的动物模型上进行了测试，结果令人鼓舞[80]。在hiPSC中，α1-抗胰蛋白酶的缺陷也得到了基因纠正，从而在在小鼠的体内和体内分化的HLC中恢复了蛋白质的功能,[81]。家族性高胆固醇血症患者的hiPSC也已成功产生了经过疾病校正的HLC [82]。根据这些研究，自体基因校正的hiPSC衍生的肝细胞的移植显示出治疗遗传性肝病的希望。可以在4到5个月内获得针对患者的无病hiPSC系列产品[83]。另外，hiPSC可以用于遗传性代谢疾病的建模和研究[51]。4.2. 急性肝衰竭（ALF）如前所述，肝脏具有相当大的内源性再生能力[84]。当它遭受急性损伤时，修复机制就会生效，在许多情况下，修复机制将能够随着时间的推移恢复功能正常的存活肝[85]，但是在再生过程中必须支持肝功能[86]。已经尝试了两种不同的方式：通过细胞移植或通过生物人工肝（BAL）系统。细胞移植可以为ALF或慢性慢性肝功能衰竭提供临时解决方案。 Pareja等。 [87]在急性慢性慢性肝衰竭患者中进行了肝细胞移植，取得了令人鼓舞的结果，包括改善高氨血症和脑病程度[87]。同样，永生化的人类胎儿肝细胞的移植显着提高了90％肝切除术后小鼠的存活率[88]。肝细胞与骨髓间充质干细胞的共包封不仅增加了移植[89]，延长了肝细胞的生存能力，而且还增强了其在体内和体外的肝细胞特异性功能[90]。当单独移植时，骨髓来源的MSC可减轻小鼠的肝损伤并抑制肝内NK细胞活性[91,92]。此外，有证据表明，仅由MSC条件培养基产生的免疫调节就足以消除对供体肝细胞的需求[93]。 MSC衍生的外泌体也已被证明可以激活再生反应，从而在CCl4损伤的小鼠中导致增殖蛋白的更高表达[94]。与基于细胞的疗法相比，这些疗法的优势在于它们不太可能触发免疫反应。关于iPSC，Chen等。 [50]证明，在应用其三步分化方案后，iPSC衍生的HLC在严重的联合免疫缺陷小鼠模型中挽救了致命的暴发性肝衰竭[50]。BAL的另一种有希望的治疗方法是BAL，BAL是一种体外支持疗法，可以在执行活性肝细胞的生物转化和合成功能的同时去除毒素[95]。该系统旨在桥接ALF患者，使其通过再生来恢复天然肝脏或进行肝移植[96]。第一个被批准用于II / III期试验的BAL是基于猪肝细胞的装置，该装置在ALF患者的一项前瞻性，随机对照试验中进行了评估。对暴发性或亚暴发性肝功能衰竭患者进行亚组分析可提高生存率，但未达到整个研究人群生存的主要终点[97]。尽管原代猪肝细胞是BAL试验最常用的细胞来源[98]，但永生化的C3A人肝母细胞瘤细胞也已在体外肝辅助装置（ELAD）中进行了试验[99]，尽管尚无随机对照试验显示生存获益日期和荟萃分析结果尚无定论[100,101]。 HepaRG细胞是人类肝双能祖细胞系[102]，能够在暴露于二甲基亚砜（DMSO）[103]后分化为肝细胞簇和周围的胆管上皮样细胞[103]，目前正在阿姆斯特丹医疗中心进行BAL应用的评估（AMC）生物反应器，结果不一[104,105]。与无细胞BAL治疗相比，HepaRG-AMC-BAL已显示增加了ALF大鼠的存活时间[106]。为了成功地将BAL用于临床，似乎每种治疗方法至少必须可使用200 g功能性肝细胞。由于这个原因，由于原发性人类肝细胞的可用性有限以及它们在体外的短功能性和生存力，目前尚不实用。这些问题已通过使用肝细胞球体解决，该球体可保护细胞免于凋亡，并允许在治疗期间使用更大的细胞量[ 107 ]。猪肝细胞的使用也受到异种性和xenozoonosis的限制，而永生化细胞系的使用受到其基本细胞功能的丧失（如尿素循环和CYP酶活性）的限制[ 108]。因此，ESC和iPSC有望成为BAL设备的细胞来源。Soto-Gutierrez等。[ 109 ]显示，在90％肝切除的小鼠中，用皮下植入的BAL植入ESC衍生的HLC来治疗ALF可改善其肝功能，并延长其生存期[ 109 ]。iPSC的初步研究还表明，在生物反应器模块中培养7天后，这些细胞分化为HLC [ 110 ]。 时间限制是使用干细胞治疗ALF的主要限制之一。ALF疗法需要快速且有效地产生大量细胞，因此按照当前方案，培养和分化自体细胞所需的时间可能是禁止的，这使得同种异体肝细胞成为更实际的选择。一旦建立了有效且快速的分化为HLC的方案，使用HLA / MHC与HLA / MHC密切匹配的iPSC库是一项需要进一步研究的选择[ 108 ]。 点击：查看干细胞疗法治疗肝病（结论） 查看更多医学类文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-01-14 19:17:26
褪黑激素能否成为治疗COVID-19患者的潜在“银弹”？（上）6. 褪黑激素和神经保护在患有严重COVID-19疾病的患者中，已记录到神经系统并发症，包括失眠，中风，瘫痪，颅神经功能缺损，脑病，del妄，脑膜炎和癫痫发作（参见，例如[64,96]）。神经系统异常是否由SARS-CoV-2本身，由其触发的夸大的细胞因子反应和/或由脑血管中血块形成的增加引起，尚待确定。在有神经系统症状的患者中，脑脊液自身抗体增多[97]，脑白质改变[98,99]以及发生心理和精神病学后果[100]。在最近的研究中（截至目前（2020年11月23日）作为预印本发布），认知测试数据来自84,285名英国智能测试参与者，他们完成了有关可疑和生物学确认的COVID-19感染的问卷调查[101]。在控制了年龄，性别，教育水平，收入，种族，种族和先前存在的医学疾病之后，那些已经康复的人（包括不再报告症状的人）表现出明显的认知缺陷。在该数据集中，观察到的赤字规模相当于20至70岁之间的全球绩效平均10年下降。作为比较，这组作者指出，这一赤字大于平均512名表示中风的人和1016名患有学习障碍的人的平均赤字[101]。因此，“脑雾”，即混乱，健忘，无法集中注意力，疲倦和智力低下[102,103]可能因此成为COVID-19感染的新兴主要后遗症（图1）。在这种情况下，褪黑激素的神经保护特性值得考虑[104]。对在认知能力下降早期使用褪黑激素的已发表数据进行的分析一致显示，退休前每晚服用褪黑激素可改善睡眠质量和认知功能疾病[105]。褪黑激素治疗的患者表现出明显好转在各种神经心理学测试中的表现。他们在贝克抑郁量表中的得分也较低，同时睡眠和清醒的质量得到改善[106]。图1.褪黑激素是COVID 19大流行中潜在的“银子弹”，如大脑所示。褪黑素可能通过干扰SARS-CoV-2 /血管紧张素转换酶2的缔合而具有抗病毒活性。褪黑激素作为一种抗氧化剂，抗炎和免疫调节化合物，会损害SARS-CoV-2感染的后果。褪黑激素是一种有效的生长期药，可逆转重症监护病房患者的昼夜节律紊乱和del妄。褪黑激素可以预防COVID-19感染患者的神经后遗症，例如“脑雾”和认知功能减退。褪黑激素可以作为增强抗SARS-CoV-2疫苗功效的佐剂。 BBB：血脑屏障。视网膜细胞特别容易发生神经变性。例如，在帕金森氏病患者中，有较薄的筛板（视网膜视神经轴突行进的部位）[107]。最近的一项研究[108]探索了褪黑素治疗对认知障碍最小的患者的筛板厚度的影响。 6个月后，用0.15mg/kg褪黑素可显着增加筛板的厚度和海马体积，与未经治疗的组相比，CSF的tau含量降低，并且迷你智力得分提高。总的来说，这些数据支持褪黑激素减少大脑变性的有效性，并强调其在COVID-19的神经系统后遗症中的治疗意义。7. 褪黑激素作为抗SARS-CoV-2疫苗的佐剂现在，许多制药公司都在努力生产针对SARS-CoV-2的安全有效疫苗。但是，即使建立了这种疫苗，与健康和年轻人相比，老年人和其他高危人群的疫苗功效也可能较差。褪黑激素可能有助于缩小这方面的差距[109]。褪黑激素可以增加IgG抗体反应并抵消皮质类固醇和/或急性应激的免疫抑制作用的第一个证据[110]。褪黑素可有效对抗衰老中观察到的免疫抑制[111,112]。褪黑激素的这种作用与CD4 + T淋巴细胞的增加有关[113]。关于疫苗，多项研究表明，外源性褪黑激素可作为佐剂，改善癌症疫苗中的CD8 + T细胞反应[114,115]，以及针对多种病原体的体液反应[116]。褪黑激素通过增加褪黑素来增强对疫苗的免疫反应外周血CD4 + T细胞和IgG表达B细胞。这些发现特别有趣，因为最近对恢复期的COVID-19患者进行的一项研究发现，CD4 + T细胞对刺突蛋白（大多数疫苗的主要靶标）有强烈反应，而且这种反应与抗SARS-S水平相关。 CoV-2 IgG和IgA [117]。然而，在许多患者中，由于已经报道了复发，因此免疫反应可能还不够，因此，长期的自然免疫似乎无法阻止当前和将来的发作[118]。因此，必须开发有效的疫苗以控制该疾病。 COVID-19患者，特别是老年患者，显示出CD8 + T细胞数量减少抑制IL-2和IL-2受体。众所周知，褪黑激素可以刺激IL-2的产生，并且这样做可以使CD4+ T细胞增加[119]。因此，将其用于抗SARS-CoV-2疫苗可增强对病毒最有效的免疫力。外源性褪黑激素的给药可以增加免疫反应的效力和疫苗诱导的免疫持续时间。而且，由于褪黑素具有抗氧化特性和对免疫系统的多效作用，因此它也可以预防疫苗的不良反应[109]。8. 结束语毫无疑问，当前的COVID-19大流行是最近历史上最具破坏性的事件。该病毒对年轻人造成的损害相对较小，但对老年人和患有慢性炎性疾病的人则构成威胁生命的危险。与其他原因相比，年轻人遭受COVID-19的痛苦不及老年人，因为他们的循环褪黑素水平更高。病毒会引起炎症细胞因子和活性氧的显着增加，而褪黑激素是最好的天然抗氧化剂，抗炎症细胞保护剂，在老年患者中的含量非常低[34]。严重受损的COVID-19患者的一般免疫力受损，褪黑激素可刺激免疫力。因此，以足够的剂量使用非常安全的褪黑激素药物可以预防冠状病毒患者中严重疾病症状的发展，减轻其症状的严重性，和/或减少在活动后冠状病毒感染对患者健康的免疫病理学感染阶段已经结束。此外，褪黑激素可能有助于减少再感染，并作为未来疫苗的强大免疫增强佐剂（图2）。 图2.褪黑激素作为SARS-CoV-2感染中的多因素治疗剂。有关说明，请参见文本。 ROS：自由基氧；RNS：自由基氮。L / M R：淋巴细胞/单核细胞比率。参考文献(展示部分，其余可到原网站查看)1. 罗比（Roby，C.A.）狼人（幻想生物）；卡文迪许广场：美国纽约，2005年。2. 张荣;王X. Ni，L.; Di，X .;马宝牛，S .;刘超雷特（RitJ） COVID-19：褪黑激素可作为潜在的辅助治疗方法。生命科学2020，250，117583。[CrossRef]3. Kleszczyn´ski，K .； A.T. Slominski；斯坦布林克雷特（RitJ）迫切需要使用褪黑激素对抗COVID-19的临床试验。营养素2020，12，2561。[CrossRef]4. 黄锡基;李伟；摩尔，新泽西州；崔H. Farzan，M. SARS冠状病毒S蛋白的193个氨基酸片段有效地结合了血管紧张素转化酶。J.Biol。化学2004，279，3197–3201。 [CrossRef]5. 严河;张Y李Y霞郭Y； Zhou，Q.全长人ACE2识别SARS-CoV-2的结构基础。科学2020，367，1444–1448。 [CrossRef]6. Gurwitz，D.血管紧张素受体阻滞剂作为暂定的SARS-CoV-2治疗药物。药物开发。 Res。 2020年81，537–540。 [CrossRef]7. BahrampourJuybari，K.； M.H. Pourhanifeh； Hosseinzadeh，A .； K.Hemati； Mehrzadi，S.褪黑素对包括COVID-19在内的病毒感染的潜力：当前证据和新发现。病毒库。 2020，287，198108。[CrossRef]8. 周Y；侯Y；沉建A.Kallianpur； Zein，J .;卡尔弗（D.A.）法哈，南。 Comhair，S .；菲奥基（Fiocchi）密歇根州加克;等。一种网络医学方法，用于调查和基于人群的COVID-19疾病表现和药物再利用验证。公共科学图书馆2020，18，e3000970。 [CrossRef]9. Al-Zaqri，N .； T. Pooventhiran； A.Alsalme；瓦拉德，我。约翰，上午；Thomas，R.褪黑激素的结构和物理化学评估及其溶液状态的激发特性，重点是其与新型冠状病毒蛋白的结合。 J.摩尔酒2020，318，114082。[CrossRef]10. Feitosa，E.L .； F.T.D.S.S.Júnior；内托，J.A.D.O.N .;马托斯，L.F.L .; M.H.D.S.Moura;罗萨莱斯（T.O.）； De Freitas，G.B.L. Covid-19：合理发现褪黑激素作为sars-cov-2主要蛋白酶抑制剂的治疗潜力。诠释J. Med。科学2020，17，2133–2146。 [CrossRef]11. 贝尼特斯·金Ríos，A。;马丁内斯，A .； Antón-Tay，F. Ca2 +/钙调蛋白依赖性的体外抑制褪黑激素的激酶II活性。 Biochim。生物物理学。 ActaGen.Subj。 1996，1290，191–196。 [CrossRef]12. 贝尼特斯·金（G. Huerto-Delgadillo，湖； Antón-Tay，F。3H褪黑素与钙调蛋白的结合。生命科学1993年53，201-207。 [CrossRef]13. 兰伯特新泽西州克拉克;胡珀（N.M.）；特纳（A.J.钙调蛋白与血管紧张素转化酶2（ACE2）相互作用并抑制其胞外域脱落。 FEBS Lett。 2008，582，385–390。 [CrossRef] [PubMed]14. 杰希（L. Ji，X .; Milinovich，A .；埃尔祖鲁姆，S。鲁宾B.戈登，S。杨，J .； Kattan，M.W. COVID-19阳性检测的个体化风险预测：来自11,672名患者的结果。胸部2020，158，1364–1375。 [CrossRef] [PubMed]15. 阿伦塞（L.B.）;扬·丹瑟（A.H.）； M.Poglitsch； R.M.图伊兹； J.C.Burnett； Llorens-Cortes，C .； Ehlers，M.R .;斯特罗克（Sturrock）针对高血压和心力衰竭的肾素-血管紧张素系统和相关肽的新型治疗方法。Pharmacol。修订版2019，71，539–570。 [CrossRef] [PubMed]16. R.A.S.桑托斯； G.Y. Oudit；Verano-Braga，T .;坎塔湾；美国Steckelings； Bader，M.肾素-血管紧张素系统：超越经典范式。上午。 J.生理学。听。大约生理学。 2019，316，H958–H970。 [CrossRef]17. 曾玉华;杨，R.C .；陆德胜肾素-血管紧张素系统受到两次打击可能在严重的COVID-19中起关键作用。高雄医学杂志科学2020，36，389–392。 [CrossRef]18. Jafri-Waghan，H.；Saleh-Ghadimi，S .;所有权w .;莫卢迪，J。伊丽莎白市褪黑激素对心脏恶病质中的神经激素调节：机制综述。 J.细胞。生化。 2019，120，16340–16351。 [CrossRef]19. 坎波斯（LA） Onion-Neto，J。阿玛拉尔（F.G.）；密歇根州L.C.; M.Bader； OC Baltatu血管紧张素-褪黑激素轴。 Int。J. Hypertens。 2013、2013。[CrossRef]20. 拉曼（A.澳大利亚哈桑（Hasan）； Kobori，H.褪黑素在慢性肾脏疾病中的应用：针对肾脏内肾素-血管紧张素系统的有前途的计时疗法。高血压。 Res。 2019，42，920–923。 [CrossRef]21. Maestroni，G.J.M.褪黑素在免疫缺陷状态，病毒性疾病和癌症中的治疗潜力。实验医学与生物学进展；施普林格：2000年，美国马萨诸塞州波士顿；第467卷，第217-226页。22. 安德森（G.梅斯（Maes）马库斯（RP）； Rodriguez，M.埃博拉病毒：褪黑激素作为一种现成的治疗选择。 J. Med。病毒。 2015，87，537–543。 [CrossRef]23. 阿巴斯利奇曼，A .； Pillai，S.Basic Immunology，第6版。爱思唯尔：美国纽约，2019年。24. 安东尼，P.A.;雷斯蒂福，N.P.CD4+ CD25 +T调节细胞，癌症免疫疗法和白介素。J.免疫。 2005，28，120–128。[CrossRef] [PubMed]25. Kryczek，我。魏S.瓦坦湖;Escara-Wilke，J .； Szeliga，W .； E.T. Keller; Zou，W.《最前沿：IL-1和IL-2对IL-17 + T细胞库的调节的相反作用IL-1颠覆了IL-2介导的抑制作用。 J.免疫。 2007，179，1423–1426。 [CrossRef] [PubMed]26. 康恩（T.Bettelli，E。 M. Oukka；库奇鲁（V.K.） IL-17和Th17细胞。安努免疫牧师2009，27，485–517。 [CrossRef] [PubMed]27. 格林（E.A.）; Mazumder，A .；张鸿志; Rosenberg，S.A.淋巴因子激活的杀伤细胞现象。白介素2激活的自体人类外周血淋巴细胞裂解天然抗性的新鲜实体瘤细胞。 J. Exp。中1982，155，1823–1841。 [CrossRef] [PubMed]28. 张成; Liu，Y。靶向NK细胞检查点受体或分子进行癌症免疫治疗。面前。免疫2020，11，1295。[CrossRef] [PubMed]29. 秃头，T。M.F.克鲁姆梅尔;史密斯（Mmy）肯塔基州巴里NK细胞癌周期：基于NK细胞的免疫疗法的进展和新挑战。纳特免疫2020，21，835–847。[CrossRef]30. Damoiseaux，J. IL-2–IL-2受体途径在健康与疾病中的作用：可溶性IL-2受体的作用。临床免疫2020，218，108515。[CrossRef]31. Brivio，F .；Fumagalli，L .; Parolini，D.；墨西拿（Messina） Rovelli，F .； Rescaldani，R。; Vigore，L .; Vezzo，R.; Vaghi，M .; Di Bella，S .；等。 T辅助/ T调节淋巴细胞比率是一种新的免疫生物学指标，可以量化癌症患者的抗癌免疫状态。 In Vivo 2008，第22卷，第647-650页。32. 于志兴; Ji，M.S.;严建蔡Y；刘建杨海峰;李YJin Z.C .； Zheng，J.X.Th17 /Treg细胞比率作为早期急性呼吸窘迫综合征的危险指标。暴击护理2015，19，82.[CrossRef]33. 佩罗塔（F. G.Mazzeo，G .； M. Boccia；阿罗纳（L. D'Agnano，V。 K. Komici； Mazzarella，G.；帕雷拉河; Bianco，A。COVID-19和老年人：对发病机理和临床决策的见解。老化诊所。经验Res。 2020，32，1599–1608。 [CrossRef]34. TanD.X .； Hardeland，R.褪黑激素在与先天性免疫反应和破坏性炎症反应过度有关的致命传染病中的潜在效用：关注COVID-19。褪黑素研究。 2020，3，120–143。 [CrossRef]35. Hardeland，R。褪黑激素和炎症-双刃刀片的故事。 J.松果体研究。 2018，65，e12525。 [CrossRef] [PubMed]36. 夏Y;陈珊;曾南赵Y朱成;邓乙;朱G;尹Y王威；哈德兰（R.等。巨噬细胞生物学中的褪黑激素：当前的理解和未来的观点。 J.松果体研究。2019，66，e12547。 [CrossRef] [PubMed]37. 达库尼亚·佩德罗萨（AM C. Weinlich，R .； Mognol，G.P .；罗布斯（英国）；de Biaso Viola，J.P .；坎帕阿马兰特门德斯（G.P.）褪黑素通过阻断NFAT介导的CD95配体上调，保护CD4 +T细胞免于激活诱导的细胞死亡。J.免疫。2010，184，3487–3494。 [CrossRef]38. 尚Y .; Xu，S.P .;吴Y江永兴吴志英Yuan，S.Y。;姚升褪黑素可减轻内毒素血症大鼠的急性肺损伤。下巴。 Med.J.2009，122，1388-1393。39. 邓（W.G.）;唐顺德;曾庆平;吴克K褪黑素通过抑制p52乙酰化和结合来抑制巨噬细胞环氧合酶2和诱导型一氧化氮合酶的表达。 Blood 2006，108，518–524。 [CrossRef]40. Z.Ahmadi；Ashrafizadeh，M。Melatonin作为Nrf2的潜在调节剂。丰达临床Pharmacol。2020年34，11-19。 [CrossRef]41. 曼彻斯特（L.C.） A. Coto-Montes; Boga，J.A .； L.P.H.安德森;周Z.加拉诺（A. Vriend，J .； Tan D.X .；雷特（RitJ）褪黑素：一种古老的分子，可以使氧气代谢耐受。 J.松果体研究。 2015，59，403–419。 [CrossRef]42. A.C.科多G.G. Davanzo；蒙特罗（L.B.）; Souza，G .； Muraro，S。卡雷加里（V.）比亚吉Crunfli，F。 J·雷斯特雷波；Vendramini，体育；等。通过HIF-1α/糖酵解依赖性轴，升高的葡萄糖水平有利于SARS-CoV-2感染和单核细胞反应。细胞代谢。 2020，32，437–446。 [CrossRef]43. Reiter，R.J .；沙尔马河。马青；刘超Manucha，W.;阿布鲁乌·冈萨雷斯（Abreu-Gonzalez）；Dominguez-Rodriguez，A。活化免疫细胞中葡萄糖代谢的可塑性：褪黑素抑制COVID-19疾病的优势。褪黑素研究。2020，3，362–379。 [CrossRef]44. 加拉诺（A. Tan D.X .；雷特（RitJ）褪黑素作为抵抗氧化应激的天然盟友：一项理化检查。 J.松果体研究。 2011，51，1-16。 [CrossRef] [PubMed]45. Reiter，R.J .；Tan D.X .； Rosales-Corral，S。加拉诺（A. Jou，M.J .; Acuna-Castroviejo，D.褪黑素可减轻线粒体融化：与SIRT3的相互作用。诠释J.摩尔科学2018，19，2439。[CrossRef] [PubMed]46. Bzyar，H .；溶解，h。莫迪，L。萨利，W。人口，f。 M.Ravanbakhsh； Zare Javid，这个。事实补充非手术牙周治疗补充褪黑激素对慢性牙周炎2型糖尿病患者牙周状态，血清褪黑激素和炎症标志物的影响：一项双盲，安慰剂对照试验。炎症药物学2019，27，67–76。 [考研]47. 桑切斯-洛佩斯（A.L.） G.G. Ortiz； F.P. Pacheco-Moises； M.A.Mireles-Ramírez；英国比泽尔-昆特罗（Bitzer-Quintero）；德尔加多·拉拉（Delgado-Lara），哥伦比亚特区；拉米雷斯·齐拉诺（L.J. Velázquez-Brizuela，IE褪黑激素对复发性多发性硬化症患者血清促炎细胞因子和氧化应激标记物的功效。拱。中Res。 2018，49，391–398。 [CrossRef] [PubMed]48. 库奇卡金（B. Lykkesfeldt，J。 Nielsen，H.J .; Reiter，R.J .；罗森伯格，J。 Gögenur，I.褪黑素治疗大血管手术后的外科手术压力的安全性研究。 J.松果体研究。 2008，44，426–431。 [CrossRef]49. 赵中;陆昌;李涛；王威；是的曾河;Ni，L .;赖志;王X.Liu C.的保护作用褪黑素对大鼠和人类脑缺血和再灌注的影响：体内评估和一项随机对照试验。 J.松果体研究。 2018，65，e12521。 [CrossRef]50. E. Shafiei； M.Bahtoei；拉吉（Raj） Ostovar，A .；伊朗普尔阿克巴尔扎德（Akbarzadeh） Shahryari，H .； Anvaripour，A .； Tahmasebi，R .; Netticadan，T .；等。 N-乙酰半胱氨酸和褪黑激素对冠状动脉搭桥术患者早期再灌注损伤的影响：一项随机，开放标签，安慰剂对照的试验。医学2018，97，e11383。 [CrossRef] [PubMed]51. Reagan-Shaw，S .； Nihal，M .; N.艾哈迈德（Ahmad，N.）重新探讨了从动物到人类研究的剂量转换。 FASEB J.2008，22，659–661。 [CrossRef]52. 卡迪纳利（D.P.）临床上使用褪黑激素剂量是否足以实现褪黑激素诱导的细胞保护作用？褪黑素研究。 2019，2，106–132。[CrossRef]53. 陈娜;周敏；董X.曲建。龚峰；韩Y；邱Y；王建刘洋魏Y；等。武汉市2019例新型冠状病毒性肺炎99例流行病学和临床特征柳叶刀2020，395，507–513。[CrossRef]54. 黄昌王Y；李旭任丽;赵建胡Y；张丽;范G;徐建顾旭等。中国武汉市2019年新型冠状病毒感染患者的临床特征。柳叶刀2020，395，497–506。 [CrossRef]55. 伏特，H。加西亚（J.A.）; Doerrier，C .； Díaz-Casado，M.E .; Guerra-Librero，A .；洛佩斯，L.C .; Escames，G .； J.A. Tresguerres； Acuña-Castroviejo，D。分子相同但表达不同：衰老和败血症触发NLRP3炎症小体激活，这是褪黑激素的靶标。 J.松果体研究。 2016，60，193–205。 [CrossRef]56. 戴，W。黄辉；Si，L。胡S.周力;徐林;Deng，Y.褪黑激素可通过PINK1/ Parkin1信号通路预防败血症诱发的肾损伤。诠释J.摩尔中2019，44，1197–1204。 [CrossRef]57. 张建。王力;谢，W。胡S.周华;朱鹏; Zhu，H.褪黑素可减轻败血性心肌病中的ER应激和线粒体损伤：一种涉及BAP31上调和MAPK-ERK途径的新机制。 J.细胞。生理学。 2020，235，2847–2856。 [CrossRef]58. 陈建夏华;张丽;张华王丹；陶，X.褪黑素对败血症诱导的保护作用激活SIRT1 / STAT3通路引起大鼠肝损伤和糖异生异常。生物医学。药剂师。 2019，117，109150。[CrossRef]59. Gitto，E .； Reiter，R.J .； Amodio，A .；罗密欧Cuzzocrea，E .； Sabatino，G .； Buonocore，G。 V. G.Trimarchi； Barberi，I.呼吸窘迫综合征早产儿的慢性肺部疾病早期指标及其对褪黑激素的抑制作用。 J.松果体研究。 2004，36，250–255。 [CrossRef]60. Gitto，E .； M.Karbownik。 Reiter，R.J .；仙谭D. Cuzzocrea，S .； Chiurazzi，P .；科尔达罗，S。 G.Corona； G.Trimarchi； Barberi，I.褪黑素治疗脓毒症新生儿的效果。小儿科Res。 2001，50，756–760。 [CrossRef]点击：查看更多医学文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。 来源于：mdpi
2021-01-13 19:22:19
丹尼尔b。格雷戈里·卡迪纳利m。 Brown ௨和新闻稿r。 Pandi-Perumal ௩，*1 阿根廷天主教大学，医学院，阿根廷布宜诺斯艾利斯1007； daniel_cardinali@uca.edu.ar2 多伦多大学精神病学中心成瘾与心理健康中心，加拿大，多伦多，M5T 1R8； gregory.brown@camh.ca3 Somnogen Canada Inc.，加拿大安大略省M6H 1C5，多伦多大学街* 对应：Pandiperumal2020@gmail.com收到：2020年11月4日;接受：2020年11月24日;发布时间：2020年11月26日 摘要：提倡褪黑激素作为一种慢性细菌细胞保护剂，可以抵消COVID-19感染的后果。由于其作为抗氧化剂，抗炎药和免疫调节化合物的广泛作用，褪黑激素在损害SARS-CoV-2感染后果方面可能是独特的。此外，间接证据表明褪黑激素可能通过干扰SARS-CoV-2/血管紧张素转化酶2的缔合而发挥抗病毒作用。褪黑激素还是一种有效的生时剂，可以逆转昼夜节律对社会隔离的破坏，并控制重症患者的del妄。褪黑激素作为一种细胞保护剂，可抵抗多种合并症，例如糖尿病，代谢综合征以及缺血性和非缺血性心血管疾病，这些疾病会加重COVID-19疾病。鉴于有证据表明感染COVID-19的患者会出现神经后遗症，因此褪黑激素的另一种潜在应用是基于其神经保护特性。由于褪黑激素是在最小程度的认知障碍中控制认知衰退的有效手段，因此应考虑其对SARS-CoV-2感染神经后遗症的治疗意义。最后，但很重要的是，外源性褪黑激素可以作为佐剂，能够增强抗SARS-CoV-2疫苗的功效。我们在这篇综述中讨论实验证据表明褪黑激素是COVID 19大流行中潜在的“银子弹”。 关键词：老化抗SARS-CoV-2疫苗接种；计时疗法; 2019冠状病毒病大流行;细胞保护；糖尿病;炎;代谢综合征;褪黑激素认知障碍;神经变性氧化应激肾素-血管紧张素系统1. 介绍根据维基百科的说法，在民间传说中，用银子弹铸成的子弹通常是对付狼人或女巫的少数武器之一[1]。该术语也是对一个难题的简单，看似神奇的解决方案的隐喻：例如，青霉素是可以治疗并成功治愈许多细菌感染的灵丹妙药。我们在本次迷你讨论中讨论了褪黑激素（一种在所有已知的需氧生物中存在的异常的系统发育保护分子）作为COVID-19大流行的预防和治疗剂的潜力。这种可能性已成为文献[2,3]的分析主题。作为对该观点的扩展，我们在此讨论暗示褪黑激素（a）预防SARS感染CoV-2的证据； （b）适合作为有效的抗炎/免疫调节/抗氧化剂；（c）抵销计时性破裂； （d）与多种合并症作斗争，例如糖尿病，代谢综合征以及缺血性和非缺血性心血管疾病，这些疾病加重了COVID-19疾病; （e）在急性和慢性感染的SARS-CoV-2患者中发挥神经保护作用；（f）可以作为增强抗SARS-CoV-2疫苗的佐剂。这种多因素治疗潜力是褪黑激素所独有的，而其他任何针对COVID 19大流行的治疗药物均无法共享。通过搜索包括MEDLINE和EMBASE的数据库，已出版文献的参考书目以及临床试验注册中心/数据库来识别医学文献。搜索最后更新于2020年11月23日。2. 褪黑素在SARS-CoV-2感染中的作用SARS-CoV-2病毒通过血管紧张素转换酶（ACE）2进入肺上皮细胞和其他组织器官。病毒粒子表面上的尖峰糖蛋白与ACE2二聚体对接是人类细胞SARS-CoV-2感染过程中必不可少的步骤[4]。全身性肾素-血管紧张素系统失衡导致ACE2表达下调，同时也促进了多器官损伤。ACE2受体必须位于脂质筏中，并且似乎需要形成二聚体以使SARS-CoV-2进入。在SARS-CoV-2对人细胞的攻击中，病毒体表面上的峰状糖蛋白三聚体对接至ACE2二聚体结构是必不可少的步骤[5,6]。膜融合后，病毒RNA基因组被释放到细胞质中并被翻译成两种多蛋白，这些蛋白被SARS-CoV-2主蛋白酶（也称为胰凝乳蛋白酶样蛋白酶）切割，从而形成复制转录复合物。几项实验表明褪黑激素可能是COVID-19中有效的抗病毒药物大流行（例如[7]）。通过实施基于系统药理学的网络医学平台，量化HCoV宿主相互作用组的包膜和核衣壳蛋白与人蛋白质-蛋白质相互作用网络中的药物靶标之间的相互作用，鉴定了16种潜在的抗HCoV可重复利用药物，包括褪黑素，巯基嘌呤和西罗莫司[8]。褪黑素加巯基嘌呤的药物组合被确定可有效击中HCoV宿主子网，并被推荐作为SARS-CoV-2感染的潜在药物组合。在另一项研究中，褪黑激素的结构和理化性质使用电子结构方法和分子力学工具作为褪黑激素针对冠状病毒2蛋白的生物活性的预测因子进行了检验[9]。基于获得的对接分数，作者提出褪黑激素可以有效防御脆弱人群的病毒载量。SARS-CoV-2的主要蛋白酶是一种在冠状病毒物种中保守的酶。通过使用计算机软件识别新的可能的SARS-CoV-2主要蛋白酶抑制剂，分子对接研究描述了74种配体复合物的结合位点和相互作用能[10]。褪黑激素显示与SARS-CoV-2主蛋白酶的相互作用能比其他配体更好。褪黑素调节病毒感染的另一种可能方法与其有效结合和抑制钙调蛋白（CaM）有关[11,12]。 CaM调节ACE2在质膜中的表面表达和保留，并且该钙结合蛋白的抑制剂通过减少CaM与ACE2之间的结合来增强ACE2胞外域的释放[13]。因此，褪黑激素可能是被归类为病毒颗粒融合过程中ACE2-SARS-CoV-2偶联的间接抑制剂。褪黑激素可能具有抗病毒作用的间接证据可能解释了一项研究，该研究监测了11672名具有预测COVID-19感染的统计模型的患者[14]。男性，非裔美国人，老年患者以及已知暴露于COVID-19的患者，其COVID-19阳性的风险较高，而接受褪黑素，帕罗西汀或卡维地洛治疗的患者的风险降低。SARS-CoV-2-ACE2相互作用引起了对基于肾素-血管紧张素系统的COVID-19治疗策略发展的极大兴趣。通常，肾素-血管紧张素系统通过ACE /血管紧张素II /血管紧张素II 1型受体（AT1R）轴诱导血管收缩，高血压，炎症，纤维化和增殖，并通过ACE2 /血管紧张素诱导相反的作用（1-7） / Mas轴功能[15,16]。肾素-血管紧张素系统被慢性炎症激活高血压，糖尿病，肥胖和癌症。 SARS-CoV-2诱导ACE2内化和脱落，导致ACE2 /血管紧张素（1-7）/Mas轴失活。据推测，在已有炎症的患者中，肾素-血管紧张素系统受到两次打击可驱动COVID-19进程。第一个打击源于激活ACE /血管紧张素II / AT1R轴的慢性炎症，第二个打击源于使ACE2 /血管紧张素（1-7）/Mas轴失活的COVID-19感染[17]。肾素-血管紧张素系统的这两次打击可能是导致COVID-19合并症并发低度炎症（例如肥胖症，糖尿病，高血压和癌症）的患者或老年患者死亡率增加的主要原因。褪黑素是血管紧张素II激活的有效抑制剂，可能促进了血管紧张素（1-7）的作用[18-20]。因此，褪黑激素的给药可以抑制肾素-血管紧张素系统的两次打击。3. 褪黑素作为抗炎/免疫调节和抗氧化治疗褪黑素是一种存在于所有形式的有氧呼吸中的甲氧基吲哚，其主要功能显然是细胞保护作用，具有间接的抗病毒作用，作为抗炎药，抗氧化剂和免疫调节剂[21,22]。3.1. 褪黑素的抗炎/免疫调节活性T淋巴细胞是人类免疫系统中最进化的细胞。 T辅助淋巴细胞（Th）（CD4 +）细胞通常包括Th1，Th2和Th17（CD4 + CD17 +）细胞和调节性T（Treg）（CD4 + CD25 +）细胞。相对于Treg细胞，Th1，Th2和Th17细胞被称为效应T细胞[23]。尽管免疫系统非常复杂，但其功能的基础基本上基于三个主要的T淋巴细胞亚群，即Th1，Treg和T17淋巴细胞。Th细胞通过诱导自然杀伤（NK）细胞进化为淋巴因子激活的杀伤细胞[27-29]来激活T reg淋巴细胞[24]，抑制Th17细胞[25,26]并促进抗原非依赖性细胞毒性。 Th细胞最重要的作用是通过分泌IL-2（T淋巴细胞的主要生长因子）来完成的[27,30]。这三个主要的T淋巴细胞亚群之间发生的关系构成了人类主要系统疾病的主要生物标志物，包括癌症，自身免疫性疾病和感染。三个相关比率包括Th1-Treg细胞比率（Th1 / Treg R），Th17-Treg细胞比率（Th17/ T regR）和Th1-Th17细胞比率（Th1 / Th17 R）。异常低的Th1 / Treg比值是晚期肿瘤的主要特征，取决于Th1细胞数的减少与Treg细胞数的增加[31]。自身免疫性疾病的主要特征是由于Th17细胞的增加和Threg细胞的下降所致的Th17 / TregR的增加[26]，Th17细胞的作用抑制了它们的生长[26]。 Th17/ Treg R的这种增加也发生在冠状病毒引起的急性呼吸窘迫综合征中[32,33]。SARS-CoV-2感染的主要病理生理学涉及中性粒细胞，巨噬细胞和肥大细胞的激活（“细胞因子风暴”）引起的促炎性细胞因子的急剧上调。它包括白介素（IL）-1β，IL-6和IL-17的增加； C反应蛋白和肿瘤坏死因子（TNF）α，通常在一周内会逐渐增加内源性抗病毒细胞，CD8 + T细胞，NK细胞和γδ-T细胞的水平和活性[34] 。但是，这种抗病毒应答的活性在SARS-CoV-2感染中受损，这些抑制的细胞显示出精疲力竭的迹象，这与肿瘤微环境中观察到的免疫抑制作用经典地相关。褪黑激素通过多种途径发挥抗炎作用。其中之一是sirtuin-1，抑制巨噬细胞向促炎型的分化[35,36]。褪黑激素的抗炎作用还包括抑制NF-κB的活化[37-39]。此外，在肝脏保护和心脏保护研究中，褪黑激素刺激了Nrf2的产生[40]。炎症通常与细胞因子和趋化因子的产生升高有关。褪黑激素导致促炎性细胞因子（TNF-α，IL-1β，IL-6，L-8，IL-17）减少，抗炎性细胞因子（如IL-10）水平升高[35,41]。在SARS-CoV-2感染中，高炎症性单核细胞/巨噬细胞大量堆积在下呼吸道中，它们在确定疾病的严重程度中起关键作用。感染SARS-CoV-2病毒的单核细胞/巨噬细胞通过生成稳定低氧诱导因子1α（HIF-1α）的活性氧，将其代谢过程从线粒体氧化磷酸化重编程为胞质糖酵解以产生ATP（Warburg效应）[42] 。具有这种代谢表型的单核细胞/巨噬细胞产生更多的细胞因子，导致T细胞破坏和肺泡内膜细胞杀伤，严重加剧了COVID-19感染。褪黑素将高度促炎的糖酵解M1巨噬细胞转化为消炎的M2巨噬细胞，后者利用线粒体的氧化磷酸化作用[43]。褪黑激素的这种作用可能是通过充分证明的HIF-1α的下调来发挥的[36]。 3.2. 褪黑素的抗氧化性能在细胞质和细胞核中，褪黑激素都对自由基具有重要的抗氧化剂和清除作用，而自由基基本上独立于受体[41]。这些作用通过三种方式发挥：（a）褪黑激素是一种自由基清除剂； （b）褪黑激素被代谢成具有高抗氧化活性的化合物； （c）褪黑激素是一种间接抗氧化剂，可刺激抗氧化剂酶的合成并抑制前氧化剂酶的合成。褪黑素在防止氧化损伤和消除自由基方面被证明优于维生素C和E [44]。此外，褪黑激素可增强其他抗氧化剂的作用，例如维生素C和Trolox。褪黑素在局部缺血（与自由基无关）的条件下发挥了几种抗凋亡和细胞保护作用，这可归因于其对线粒体膜的稳定作用[45]。在炎症水平高的疾病中，褪黑激素的应用显示出令人鼓舞的结果，可大大减弱循环中的细胞因子水平。糖尿病和牙周炎[46]和严重的多发性硬化症[47]的患者对此进行了记录。此外，在炎症的急性期，在手术压力[48]，脑再灌注[49]或冠状动脉再灌注[50]期间，褪黑激素治疗可降低促炎细胞因子的水平。通常，褪黑激素的这些抗炎/免疫调节和抗氧化作用需要通过异速测定法得出的剂量远高于褪黑激素发挥计时作用的3-10 mg /天范围。异形法适用于比例随大小变化的属性，而等角线与大小的关系保持不变。体表面积而不是体重与几种哺乳动物的生物学参数密切相关，包括氧气利用率，热量消耗，基础代谢，血容量，血浆血浆蛋白和肾功能，因此被认为是在转换剂量进行翻译时使用从动物到人类[51]。异速测定法通常用于确定I期人类临床药物试验的剂量。在临床医学中，通过Allometry转换成人数据以预测儿童的药物药代动力学参数是可行的，这可以显着降低儿童使用的新药的毒性和死亡率。值得注意的是，从动物研究中得出的理论人体等效剂量（研究褪黑素的抗炎/免疫调节/抗氧化活性）比人类通常使用的剂量大2至3个数量级，即100-300 mg /天范围[52]。根据COVID-19临床报告，患有严重感染的患者发生败血症和心脏骤停的风险增加[53,54]。现有信息表明，褪黑激素的应用可以通过抑制NLRP3途径来改善败血性休克[55]。在大鼠中，褪黑激素对败血症引起的肾脏损害，败血性心肌病和肝损害具有预防作用[56-58]。在人类新生儿败血症中，褪黑激素治疗后临床结局得到了改善[59-62]。褪黑激素还据报道对患有心肌梗塞，心肌病，高血压心脏病和肺动脉高压的患者有益。在重症患者中，深度镇静会增加长期死亡率，褪黑激素的使用会减少镇静剂的使用和疼痛的发生频率，躁动和焦虑[63]，还可以改善重症监护病房患者的睡眠质量。因此，在COVID-19中使用大剂量褪黑素的基本原理不仅着重于减轻感染引起的呼吸系统疾病，而且着重于全面改善和预防可能的并发症，包括神经系统并发症[64]。 最近的一项研究确定了大剂量褪黑激素（36 mg /天每天72mg除了标准和/或经验疗法外，还分四次服用）作为辅助疗法[65]。入院的所有患者均具有流感样症状，并且胸部影像学检查显示玻璃膜混浊非常提示COVID-19肺炎。接受褪黑激素的10例患者具有年龄（> 60岁）或/和既定合并症确定的高风险特征。除嗜睡外，未观察到明显的副作用。观察到时间可用于临床改善（症状减轻，肺浸润的稳定和/或消退，促炎性标志物减少），以及机械通气的需求，住院时间和结局（死亡，恢复或恢复）的益处。放电）[65]。另一份最近的报告是根据哥伦比亚大学欧文医学中心的临床经验进行的回顾性分析，涉及用于治疗需要气管插管的COVID-19感染患者的呼吸窘迫的药物[66]。在对791名需要插管的诊断为COVID-19的患者进行了全面评估之后，褪黑激素的应用是唯一与统计学上更高的阳性临床结果相关联的药物，包括插管患者和需要机械通气的患者的生存率。截止到2020年11月23日，该论文已作为预印本发表[66]。4. 褪黑激素作为一种慢性生物制剂慢性生长期一词始于1970年代初，已被广泛用于定义一种影响人体时钟生理调节的药物，特别是能够短期或长期或预防性地恢复失调的昼夜节律的药物。避免在遭受环境攻击后将其中断[67]。相变的大小和方向取决于化合物在其中的昼夜节律相，这反过来在行为节律中产生明显的相变。例如，在早晨服用褪黑素会延迟昼夜节律的阶段，而在晚上服用会褪色昼夜节律的阶段。在一天的大部分时间里，褪黑激素的给药无法改变内源性时钟的相位（相位响应曲线）[68]。衰老与对COVID-19感染的更高脆弱性的关联是一个非常重要的主题。几个因素，包括由于社会孤立而造成的更大压力，随着年龄的增长褪黑激素水平降低以及个体在晚上没有足够的光照，这会降低褪黑激素水平并破坏昼夜节律，这对于维持老年个体的昼夜健康至关重要。在其他几种合并症中，老年人更容易受到冠状病毒感染，而衰老与更易感染COVID-19感染的关联目前是最重要的主题[33]。在社会上孤立的老年人中，压力和沮丧感的增加导致促炎性增加和抗病毒免疫反应降低。在强制锁定期间呆在室内的后果中，昼夜节律尤其是睡眠/唤醒周期的节律紊乱非常频繁，并且与年龄相关的昼夜节律不齐发展。昼夜节律系统的失调被认为与老年个体的几种医学和精神状况有关，尤其是心血管和神经退行性疾病[69,70]。诸如当前大流行期间的强制锁定会中断暴露于环境光（最重要的环境Zeitgeber）的时间和持续时间。使用手机，平板电脑和计算机观看新闻，狂欢观看网络连续剧以及在社交媒体上进行连接会导致傍晚的屏幕时间过长。屏幕发出的蓝光会抑制夜间褪黑激素的自然产生。白天的活动水平也会影响睡眠方式。 低水平的活动（无论是由于坐月子还是沮丧），对于剧烈的活动（例如，由于压力或工作负荷过大）也会对睡眠产生负面影响[71,72]。衰老通常与睡眠效率和连续性的显着降低有关，这与褪黑激素节律幅度的显着降低相吻合，因此也与许多其他昼夜节律有关[73]。老年人中经常报告清晨觉醒的增加和入睡的困难。褪黑素分泌受损与老年人失眠症中遇到的睡眠障碍有关。的确，衰老可能是褪黑激素缺乏引起的相对昼夜节律失调所导致或加重的过程。褪黑素通过公认的生长期能力，可以有效改善老年人的生活质量[74]。衰老期间睡眠障碍的常见原因包括但不限于生活方式（例如退休生活），既往的医学和精神疾病，多药店，不良的睡眠习惯，既往的睡眠障碍和心理困扰[75] 。睡眠功能障碍和睡眠障碍在老年人口中非常普遍[71]。如上所述，在COVID-19大流行期间，睡眠中断变得更加普遍。计时疗法的目的是在考虑人体的昼夜节律的情况下优化药物治疗[76,77]。计时疗法通过两种方式起作用：（a）它改变患者的睡眠/苏醒节律，以改善几种病理的后遗症； （b）通过评估患者的昼夜节律可以改善治疗时机。两种方法都与COVID-19大流行期间老年患者实施计时疗法策略有关。即使是生物钟的轻微功能障碍，也会极大地影响睡眠/苏醒生理，导致过多的昼夜嗜睡，睡眠发作潜伏期增加，阶段延迟或睡眠发作进展，频繁的夜间觉醒，睡眠效率降低，快速眼动睡眠的延迟和缩短，或腿部周期性运动增加[78]。计时疗法旨在通过适当的睡眠卫生，定时的光照以及使用褪黑激素这样的生长期药物来恢复老年人的适当的昼夜节律，从而影响昼夜节律的输出阶段。节奏，从而控制时钟[79]。关于计时疗法的第二个基础，应该强调的是免疫系统具有很强的昼夜节律性[80]。在日常活动开始时，促炎性介质（如白介素（IL）-1β，IL-6和IL-12）以及巨噬细胞和白细胞活性的表达增加，从而导致对组织的潜在损害。相比之下，抗炎介质和其他生长或血管生成因子在静止期达到峰值（例如，参见[81]）。在静止阶段，针对病毒抗原的CD4 +和CD8 + T细胞活性均达到最高水平，而自然杀伤细胞的细胞毒性活性在一天的活跃部分开始时最为严重。实际上，一天中发生病毒感染的时间会影响生存。例如感染在活动阶段开始时，比在休息阶段开始时发生的感染更具致命性[82]。这些时间模式在老年人中可能会受到干扰，因此在老年人群中使用免疫调节剂和抗炎药时应考虑昼夜节律紊乱[81]。合理的昼夜节律性抗炎药（计时疗法）可以针对COVID-19患者中有害的炎性级联反应，而不会干扰免疫系统对抗病毒的作用。这对于低剂量地塞米松治疗可能非常重要，因为最近的研究表明它可以将严重感染的COVID-19患者的死亡率降低到三分之一[83]。接受机械通气的高达50％的住院老年患者和80％的重症患者发现妄[84]。用褪黑激素治疗这种经时破裂与缩短重症监护病房住院时间，减少ir妄发生率和改善睡眠质量有关[85]。在COVID-19疾病中，大约15％的住院患者意识受损，范围从嗜睡到神志不清，ir妄，木僵和昏迷[86]。褪黑激素应被视为有效改善睡眠的药物，并有可能最大程度地减少服用苯二氮卓类药物或抗精神病药可能会使老年人或患有中枢性呼吸抑制的人的ir妄恶化[87]。5. 褪黑素和细胞保护糖尿病，代谢综合症以及缺血性和非缺血性心血管疾病是加重COVID-19疾病的合并症。代谢综合征的患病率在15％到30％之间变化，具体取决于所考虑的地区，当存在代谢综合征时，心血管死亡率会增加1.5到2.5倍[88,89]。据美国疾病控制与预防中心报道，据估计，患有2型糖尿病后发生代谢综合症的人死于COVID-19的风险可能高达10倍[90]。根据COVID-19患者的病情轻重，确诊的COVID-19病例中确定的心血管合并症数量在4.2％至40％之间，并且在疾病过程中急性心脏损伤的发生率在12％至23％之间。调查[91]。因此，对这些疾病的充分控制是在正在进行的大流行中实现的主要目标。在人类中，糖尿病，代谢综合征，缺血性和非缺血性心血管疾病中循环褪黑激素水平持续降低，并且通过有限数量的临床试验表明褪黑激素的治疗价值，这些临床试验通常以2-5 mg /日范围[92,93]。在代谢综合征，缺血性和非缺血性心血管疾病的动物模型研究中，褪黑激素在减少症状方面非常有效[52]。人体中几乎每个细胞都含有褪黑激素，其含量远高于从松果体的血液中循环的褪黑素[94]。现已证实线粒体合成褪黑激素的能力，但由于无法解释的原因，细胞内褪黑激素不会进入细胞外空间。要改变细胞内褪黑激素的水平，需要的剂量要比用作生时激素的剂量高得多[95]。此外，从动物研究得出的异速计算表明，预期的人类褪黑激素细胞保护剂量为40-100 mg /天，在临床实践中很少使用。 褪黑激素能否成为治疗COVID-19患者的潜在“银弹”？（下）点击查看： 更多医学类文章 免费试用文档翻译功能免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-01-13 19:05:31
研究人员使用最近开发的DNA碱基编辑技术纠正加速的衰老症。研究人员已经成功地使用了DNA编辑技术，以延长与早衰相关的遗传变异的小鼠的寿命，早衰是一种罕见的遗传疾病，可导致儿童极端过早衰老，并可以显着缩短其预期寿命。这项研究发表在《自然》杂志上，该研究是美国国立卫生研究院下属的国家人类基因组研究所（NHGRI）的合作。波士顿广泛的哈佛大学和麻省理工学院；以及田纳西州纳什维尔的范德比尔特大学医学中心。 DNA由四个化学碱基-A，C，G和T组成。早衰症，也称为Hutchinson-Gilford早衰综合症，是由核纤层蛋白A（LMNA）基因的突变引起的 ，其中一个DNA碱基C改变为T。这种改变会增加有毒蛋白质progerin的产生，从而导致快速老化过程。 在出生的头两年内，大约有四百万儿童被诊断出患有早衰症，并且几乎所有这些儿童在儿童期和青春期都会出现健康问题，这些问题通常与老年有关，包括心血管疾病（心脏病和中风），头发减少，骨骼问题，皮下脂肪减少和皮肤变硬。在这项研究中，研究人员使用了一种突破性的DNA编辑技术，即 碱基编辑（链接是外部的），用一个DNA字母替换另一个DNA字母而不损坏DNA，以研究改变这种突变如何影响小鼠的早衰样症状。NHGRI医学基因组学和代谢遗传学分部高级研究员，NIH主任，《美国国家卫生研究院》的相应作者，医学博士Francis S. Collins，MD，Ph.D.表示：“这场灾难性疾病对患病儿童及其家庭造成的损失不可低估。”纸。“几乎在所有受影响的儿童中，一个特定的突变都会导致该疾病的事实使我们意识到，我们可能拥有解决根本原因的工具。只有在基础基因组学研究方面进行了长期投资，才能开发出这些工具。”该研究是早衰研究的又一个里程碑，因为 美国食品药品监督管理局 于2020年11月批准了首个早衰治疗药物lonafarnib。药物疗法可以延长寿命，但不能治愈。DNA编辑方法可能会在将来提供更多甚至更引人注目的治疗方法。David Liu博士及其在Broad Institute的实验室在2016年开发了基础编辑方法，该方法部分由NHGRI资助。 该论文的资深作者刘博士说：“ CRISPR编辑虽然具有革命性意义，但仍无法在多种细胞中进行精确的DNA改变。” “我们开发的碱基编辑技术就像文字处理器中的查找和替换功能。在将一个碱基对转换为另一个碱基对方面非常有效，我们认为这对治疗早衰等疾病非常有效。” 为了测试其基础编辑方法的有效性，该团队最初与Progeria研究基金会合作，从早衰患者那里获得结缔组织细胞。该小组在实验室设置中使用了患者细胞内LMNA 基因的基础编辑器 。该治疗方法可修复90％的细胞中的突变。 “ Progeria研究基金会很高兴能与NIH的Collins博士小组和Broad研究所的Liu博士小组合作进行这项开创性研究，” Leslie Gordon博士是该研究的合著者和医学总监Progeria研究基金会，部分资助了这项研究。“这些研究结果为研究早衰儿童的新疗法和治疗方法提供了令人兴奋的新途径。” 取得这一成功之后，研究人员通过将DNA编辑混合物的单次静脉注射注射入将近出生的几只具有早衰症突变的小鼠中，从而对基因编辑技术进行了测试。基因编辑器成功地恢复了包括心脏和主动脉在内的各种器官中相当大部分细胞中LMNA 基因的正常DNA序列 。治疗后六个月，许多小鼠细胞类型仍保持正确的DNA序列。在主动脉中，结果甚至比预期的要好，因为编辑后的细胞似乎已经取代了携带早衰突变并退出早期退化的细胞。最引人注目的是，经过治疗的小鼠的寿命从七个月增加到将近1.5年。研究中使用的小鼠的平均正常寿命为两年。“作为医师科学家，以为您在实验室中研究的想法可能实际上具有治疗益处，真是令人兴奋，”心血管医学部医学助理教授乔纳森·布朗（Jonathan D. Brown）说。范德比尔特大学医学中心。“最终，我们的目标将是尝试为人类开发这种方法，但是在这些模型系统中，我们首先需要解决其他关键问题。”NHGRI，NIH共同基金，美国国家过敏和传染病研究所，美国国家生物医学成像与工程研究所，美国国立普通医学科学研究所，美国国家心肺血液研究所等研究经费得到了部分支持以及国家转化科学促进中心。国家人类基因组研究所（NHGRI）是美国国立卫生研究院（NIH）的27个研究所和中心之一，NIH是卫生和人类服务部的机构。NHGRI内部研究部开发并实施了用于理解，诊断和治疗基因组和遗传疾病的技术。 关于美国国立卫生研究院（NIH）： 美国国立卫生研究院（NIH）是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的一部分。NIH是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。点击：查看更多医学文章 免费试用文档翻译 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：NIH
2021-01-07 18:49:12
牛皮癣是一种慢性炎症性皮肤病，长期以来一直会增加罹患心血管疾病的风险，其中包括心脏病发作和中风。现在，研究人员已经确定了一个关键元凶：代谢综合征（MetSyn）的存在，这种疾病包括肥胖，糖尿病，高胆固醇和高血压，在牛皮癣患者中非常普遍。该发现可能会导致在牛皮癣患者中预防心血管疾病的新方法，该发现今天发表在《美国皮肤病学杂志》（JAAD）上。这项研究是由美国国立卫生研究院的一部分，美国国家心脏，肺和血液研究所（NHLBI）资助的。“代谢综合征在我们的牛皮癣患者中很常见，它通过增加阻塞心脏动脉的斑块堆积来加剧这一人群的冠状动脉疾病，”预防心脏病学家，NHLBI实验室负责人，医学，医学和医学硕士Nehal N. Mehta说。炎症和心脏代谢疾病。“我们的研究表明，在MetSyn成分中，高血压和肥胖对冠状动脉斑块形成的影响最大，因此可以作为良好的干预目标。”牛皮癣是一种常见的皮肤病，会影响2-3％的成年人，部分原因是它加剧了血管和全身炎症，牛皮癣，不仅增加而且加速了动脉粥样硬化，这是堵塞动脉的斑块堆积，可导致心脏病和中风。代谢综合症影响约25％的成年人，并且呈上升趋势，在牛皮癣患者中其患病率甚至更高。为了得出结论，Mehta和他的团队对NIH银屑病，动脉粥样硬化和心血管代谢研究队列进行了观察性研究，其中包括260名牛皮癣患者，其中80名符合代谢综合征标准。所有参加者均进行了CT扫描，以使用称为心脏计算机断层造影血管造影（CTA）的技术为其冠状动脉拍照。研究发现，患有牛皮癣和代谢综合症的受试者的全身炎症，胰岛素抵抗和血胆固醇显着升高。通过CTA评估，患有MetSyn的患者冠状动脉斑块积聚较高，这是心脏病发作的高风险因素。“即使在调整了各个MetSyn因素之后，通过腰围评估的血压和肥胖也是与冠状动脉斑块形成最重要的联系，” Mehta解释说。 肥胖是MetSyn最显着的方面，过量的内脏脂肪组织（技术上称为内脏脂肪组织（VAT））起着很大的作用，研究人员得出结论，在CT扫描测量的VAT量与MetSyn因子相关之后如腰围，血压，甘油三酸酯，高胆固醇。增值税是已知的预测指标（链接是外部的）人群中心血管疾病的发生以及银屑病患者斑块堆积增加的预测因素。但是，由于需要使用成像技术，因此在医生办公室目前无法测量增值税。Mehta说，这项新研究证明了牛皮癣患者过度增值税与代谢综合征之间的关键联系。它表明，识别代谢综合征，尤其是腰围，可以在牛皮癣患者的临床环境中显着帮助估计VAT和评估心血管疾病的风险。他说，这也首次显示了通过斑块积累来衡量代谢综合征对牛皮癣患者早期血管疾病的影响。Mehta说：“在牛皮癣患者中，传统的心血管疾病危险因素（例如年龄）与普通人群的心血管疾病危险性没有很大关系。” 但是，他补充说，研究中的发现表明了评估代谢综合征是否存在的重要性，而代谢综合征是迄今为止尚未发现的危险因素。 Mehta指出，由于这是一项观察性研究，因此研究人员无法建立因果关系。但是，这项新研究提供了强有力的证据，表明患有代谢综合征的牛皮癣患者的病菌斑水平较高。 关于国家心脏，肺和血液研究所（NHLBI）： NHLBI是进行和支持心脏，肺部和血液疾病及睡眠障碍研究的全球领导者，该研究可增进科学知识，改善公共卫生并挽救生命。有关更多信息。关于美国国立卫生研究院（NIH）： 美国国立卫生研究院（NIH）是美国的医学研究机构，包括27个研究所和中心，并且是美国卫生与公共服务部的一部分。NIH是进行和支持基础，临床和转化医学研究的主要联邦机构，并且正在调查常见和罕见疾病的病因，治疗方法和治愈方法。 点击：查看更多医学文章 查看更多分类文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：NIH
2021-01-07 18:46:52
遵守饮食指南，摄入量以及大肠癌和全因死亡率的风险（上）缩写：n，参加人数； IR，发病率；人力资源，危险比； CI，置信区间。1饮食指南依从性得分低于2.4饮食指南达标分数中度达标2.4-3.7；饮食指南合规性得分> 3.7。饮食指南合规性得分表示丹麦对水果和蔬菜，鱼，全谷物，饱和脂肪酸和添加的糖的五种定量饮食指南的饮食遵从性。它的范围是0到5。每100,000人年2。 3根据性别，年龄，受教育程度，种族，吸烟，体育锻炼，酒精，BMI和总能量摄入进行调整。 4红肉摄入量：低至<41克/天；中度41-97克/天；高> 97克/天。 5加工肉的摄入量：低<19克/天；中度19-58克/天；高>58克/天。 6家禽摄入量：低至<1克/天；中1–34克/天；高> 34克/天。 4. 讨论区4.1. 大肠癌我们发现红肉或加工肉的摄入量与CRC风险之间无显着关联。然而，对于家禽，高摄入量与低摄入量相比，CRC风险显着增加了62％，但我们发现每天每100 g家禽的CRC风险没有增加。根据我们对红肉的研究结果，代表包括丹麦在内的10多个欧洲国家的几项前瞻性队列研究均未发现红肉摄入量与CRC风险之间存在关联[16-19]，但每1 CRC的危险比增加了。在美国的两个预期人群中，每天可以食用红肉[20]。在涵盖美国，澳大利亚，欧洲和亚洲国家的荟萃分析中，已经观察到红肉摄入量与CRC风险之间存在正相关[19,21,22]。与欧洲和北美队列相比，亚洲和澳大利亚队列之间的关联性更强[21]。世界癌症研究基金持续更新项目进行的最新荟萃分析发现，摄入红肉与CRC风险呈正相关[23]。很难获得和比较不同人群中不同类型肉类的实际肉类摄入量（克/天）的信息，这影响了比较高肉摄入量和低肉摄入量影响的结果进行比较的可能性。例如，亚洲人群中较高的红肉摄入量可能与某些西方人群中较低的红肉摄入量相似。与我们对加工肉的研究结果相反，其他人发现在美国，澳大利亚，亚洲和欧洲的人群中，加工肉的摄入与CRC风险呈正相关[16,17,20-23]。但是，在丹麦饮食，癌症与健康队列研究中未发现关联[18]。关于来自不同国家和大洲的肉类摄入量影响的研究可能难以比较，因为不同类型的红色和加工肉类的比例在不同地区之间存在显着差异。肉的类型（红色和经过加工的肉）由于其结构和成分而构成不同的危害。此外，在不健康饮食中，某些肉亚型可能比其他肉更普遍，这会影响风险估计。因此，对肉类亚型的影响进行分析有助于我们了解在不同队列中观察到的差异，并且有待进一步研究。在一项荟萃分析中，比较了亚洲和欧洲同类人群中红肉的最高摄入量与最低摄入量，Carr等人。 [24]发现，在欧洲队列中，牛肉摄入与CRC患病风险增加有关，但与猪肉无关。在丹麦队列中，没有发现牛肉或猪肉的摄入与结肠癌的风险相关，但牛肉摄入与降低的风险有关，猪肉的摄入与直肠癌的风险增加相关[18]。我们很少对红肉摄入量进行亚组分析，但是通过对参与者饮食结构的分析[25]，我们知道猪肉占红肉摄入量的比例要比牛肉/小牛肉高一点，这可能会影响我们的发现。对于家禽的摄入，我们的结果与其他人的发现相反。世界癌症研究基金持续更新项目[23]没有报告家禽摄入量与CRC风险之间有关联，欧洲人群也未见禽类摄入量与CRC风险相关[16-18]。荟萃分析（包括来自美国，澳大利亚，欧洲和日本的前瞻性队列研究）的荟萃分析显示，CRC风险降低与每天增加50g家禽相关[26]。因此，需要更多的研究来证实我们的发现。Kappeler等人发现在不同健康饮食指数的高肉饮食中肉含量存在明显差异。 [4]。因此，比较低肉摄入量和高肉摄入量而不考虑饮食质量以及用哪些食物代替肉的人群将同时比较健康饮食和不健康饮食。因此，我们通过查看由DGCS分层的肉类摄入量的影响来分析数据，以减少饮食质量造成的混淆。但是，当通过DGC进行分层时，我们发现在低适应水平和高适应水平的人群中，肉类摄入量与CRC风险之间的关联性在统计上没有显着差异。 诺拉特等。 [16]发现，与高纤维摄入量相比，来自包括丹麦中低纤维摄入量（26-28 g /天）的欧洲队列参与者中与高摄入红色和加工肉相关的CRC风险更为明显。 > 26–28克/天）。其他人发现，在美国的两个队列中，每天增加5 g的总纤维，谷类纤维或全谷物摄入量可使CRC风险降低7–25％，而水果和蔬菜中的纤维则没有这种作用[27 ]。通过对参与者饮食的饮食模式分析，我们知道那些遵守饮食指南的人全谷物摄入量和全纤维摄入量均很高，但显然并不影响与肉类摄入相关的CRC风险。4.2. 全因死亡率我们发现红肉，加工肉和家禽摄入与全因死亡率之间没有显着关联。在一个大型美国队列[4]中也发现了类似的结果，但在另一个美国队列[6]中却没有，在欧洲队列[6,28]中也没有。三项荟萃分析显示，红肉摄入量与全因死亡率风险之间没有关联[5,6,29]，而一项荟萃分析表明，每天每摄入100克红肉与全因死亡率正相关[30]。与我们的结果相反，在包括丹麦在内的欧洲队列中，加工肉的摄入与全因死亡率呈正相关[28]，这也是四项荟萃分析的结果[5,6,29,30]。在最近的荟萃分析中，Han等人。他们发现红色和加工肉的摄入量与癌症死亡率之间存在很小的正相关关系，但证据的确定性较低。[31]在前瞻性队列研究的荟萃分析中，白肉（包括鸡肉，火鸡和兔子）的摄入与全因死亡率无关[5,28]。同样，在前瞻性队列研究的剂量反应荟萃分析中，未发现家禽摄入量与CRC死亡率之间存在关联[26]，在前瞻性队列研究的荟萃分析中未发现家禽摄入量与癌症死亡率之间存在关联[32]。 ]。在我们的研究中，在最小调整模型（按性别和年龄调整）中，与丹麦官方定量饮食指南（与肉类含量无关）不完全吻合的饮食组成与死亡率风险显着相关（HR 1.66； 95％ CI 1.32–2.10）。但是，在多变量模型中，DGCS与死亡风险没有显着相关性（通过性别，年龄，受教育程度，种族，吸烟，体力活动，酒精，BMI和总能量摄入进行调整），趋势的p无显着性。 DGCS的效果。Kappeler等。 [4]发现，健康饮食指数得分排名第三的美国人（由美国农业部开发）与健康饮食指数得分排名倒数第三的美国人相比，死亡率降低了27％。不幸的是，这些作者没有估计饮食质量分层的不同肉类摄入者的全因死亡率风险。4.3. 优势与局限我们的研究有很多优点。研究结果基于具有高度有效性和完整性的国家注册机构，我们纳入了有关迁徙和死亡的完整信息，以确保对研究人群进行完整的随访。这种联系还使我们能够仅包括疾病的突发事件，并最大程度地降低了因果关系逆转的风险，因为我们排除了基线之前的那些疾病。该研究包括有关饮食成分的全面信息，这使得评估与DGC的关联性是否可能成为可能。每个参与者的饮食记录包括7天（包括周末），并且研究人群的数据收集过程涵盖所有季节，以允许饮食数据基于研究人群的季节性变化。但是，该研究也有局限性。饮食调查在性别和年龄方面具有代表性。但是，在最新调查中，受过短期教育的参与者代表性不足，这可能会限制调查结果的普遍性。此外，该研究仅对每个人进行一次饮食注册。因此，假设在随访期间饮食组成没有变化，但是如果人群在随访期间DGC的变化较大，则这将影响估计的关联。最后，如前所述，研究人群的规模影响了识别具有统计学意义的关联的能力，尤其是在肉类摄入量与DGC之间相互作用的分析中，其中组中参与者的数量很少。在分析中，将BMI作为混杂因素包括在内，这是类似研究中的常见做法。但是，BMI可能是当前协会中的调解者，而不是混杂因素，这意味着所提供的结果已被过度调整。在模型中没有BMI的分析（数据未显示）表明，加入BMI仅会轻度削弱估计值，并且当模型中未包含BMI时，低DGCS的结果不会变得很明显。我们没有发现肉的摄入量与CRC或死亡风险之间有统计学意义的关联。但是，获得统计上显着结果的能力受许多因素影响。例如，由于研究人群的基线年龄为15-75岁，因此很大一部分人口太年轻，没有真正患结直肠癌的风险。这就是为什么我们仅在50岁以上的人群中研究CRC风险的原因。因此，结果的数量可以解释为什么肉类摄入量与CRC风险之间的相关性不显着。同样，很大一部分人口还太年轻，以致没有明显的死亡风险。对我们队列中饮食模式的分析表明，一种类型的肉（例如家禽）的低饮食含量与其他类型的肉（例如红肉）的高饮食含量相关[25]。因此，肉类的饮食含量可能是混杂因素。在我们估算肉类摄入量与疾病风险之间的关联之前，我们还不确切知道哪种类型的饮食肉类含量相关，因此，我们在同一分析中并未包括不同类型的肉类。但是，在将来的分析中，可能需要考虑其他类型肉类或其他替代食品的饮食含量。另一个限制是，研究人群的数量限制了我们研究肉类摄入量极少与肉类摄入量极高的人们之间差异的机会。在分析CRC风险时，我们只能将人群的肉类摄入量分为两组，而不是四分位数。由于我们将人口分为两组，而在中位数附近所消费的肉类没有显着差异，因此这在肉类摄入量的临界值周围引入了任意性。然而，在对结果的解释中，我们还着重于以连续的尺度来估计与肉类摄入量之间的关联性，这不受此限制的影响。5. 结论我们发现红色和加工肉的摄入量与CRC风险和全因死亡率之间无显着关联。高和低家禽摄入量发现CRC风险显着增加，而非全因死亡率，但每天增加100 g的风险变化没有。这些关联均未因饮食指南依从性而改变。 补充材料：以下内容可在线访问https://www.mdpi.com/2072-6643/ 13/1/32 /s1，表S1：按饮食准则依从性和加工肉的摄入量分层的大肠癌研究人群的基线特征；表S2：按饮食准则依从性和家禽摄入量分层的大肠癌研究人群的基线特征。作者贡献：A.B.-J.准备了饮食摄入量数据以进行统计分析。 S.P.M.和L.C.T.采购了所有基于寄存器的信息并进行了统计分析。 H.M.准备了稿件草稿。所有作者都为研究假设，研究设计，结果解释和最终稿的准备做出了贡献。所有作者均已阅读并同意该手稿的发行版本。 资金：这项研究得到了丹麦Landbrug的Promilleafgiftsfonden的资助（https://promilleafgiftsfonden.dk/）。机构审查委员会的声明：丹麦的饮食和身体活动全国调查是根据《赫尔辛基宣言》中规定的准则进行的，并已得到丹麦数据保护局的批准。丹麦国家卫生研究伦理委员会已决定，根据丹麦法律，该研究无需批准。知情同意声明：从所有受试者获得口头知情同意。数据可用性声明：根据丹麦法律，本研究中使用的机密医疗保健数据只能通过丹麦统计局的服务器进行访问。如果申请人符合访问标准，则应请求授予访问权限。丹麦统计局可以通过电子邮件与我们联系：databanker@dst.dk。利益冲突：作者声明本手稿无利益冲突。资助者在研究设计中没有作用；在数据的收集，分析或解释中；在手稿的写作中；或决定发布结果。参考文献1. 国际癌症研究机构。食用红色肉和加工肉的致癌性。柳叶刀Oncol。2015，16，1599–1600。 [CrossRef]2. 国际癌症研究机构。红肉和加工肉。在IARC关于对人类致癌危险性评估的专着中，第114号；国际癌症研究机构：法国里昂，2018年。3. 世界癌症研究基金会/美国癌症研究所。持续更新项目报告：肉，鱼和奶制品与癌症风险；国际世界癌症研究基金：英国伦敦，2018年；第1–78页。4. 卡佩勒河; Eichholzer，M .； Rohrmann，S. NHANES III中的肉类消耗，饮食质量和死亡率。欧元。 J.临床。营养食品2013，67，598–606。 [CrossRef][PubMed]5. 阿贝特（I.）罗曼格拉（D.） A.R.维埃拉; Lopez DeMunain，A .； Norat，T。总的，加工的，红肉和白肉消费与全因，CVD和IHD死亡率之间的关联：一项队列研究的荟萃分析。 Br。J.食品2014，112，762–775。 [CrossRef] [PubMed]6. 王X.林旭欧阳刘建赵庚潘，A。胡，红色和加工肉的消耗量和死亡率：前瞻性队列研究的剂量反应荟萃分析。公共卫生食品。 2015，19，893–905。 [CrossRef] [PubMed]7. A. Etemadi；辛哈河；沃德，医学博士；B.I. Graubard； Inoue-Choi，M .；道西（S.M.）;阿伯内特（C.C.） NIH-AARP饮食与健康研究：基于人群的队列研究，来自与肉，血红素铁，硝酸盐和亚硝酸盐相关的不同原因的死亡率。 BMJ 2017，357，j1957。 [CrossRef] [PubMed]8. 叶振成;林W. R. Fielding，肉类摄入量和健康负担摘要。欧元。 J.临床。营养食品2018，72，18–29。 [CrossRef] [PubMed]9. Mejborn，H .； Biltoft-Jensen，A .；汉森，M。利希特（T.R.）; P.T.Olesen； Ravn-Haren，G .；索伦森（香港）食用红色和加工肉相关的癌症风险背后的机制。 2016年。在线提供：https://www.food.dtu.dk/-/media/In stitutter /Foedevareinstituttet/ Publikationer/ Pub-2016 / Rapport-Mechanisms-behind-cancer-risks-associated-with-consumption-of -red-and-processed-meat-pdf-.ashx？la = da＆hash = 51584FDDB4954D7C72208FECAB996E47512E3E35（于2020年11月15日访问）。10. 诺德曼，M。 Matthiessen，J。 Biltoft-Jensen，A .； Ritz，C .; M.F. Hjorth 4-75岁丹麦人的饮食和体力活动每周变化。公共卫生食品。 2020，23，1350–1361。 [CrossRef]11. Biltoft-Jensen，A .； Matthiessen，J。 Rasmussen，L.B.； Fagt，S。格罗斯（Mr.赫尔斯（Hels），O。丹麦成年人7天预编码食品日记的验证：能量摄入量与能量消耗和记录长度的比较。 Br。 J.食品2009，102，1838–1846。 [CrossRef]12. Pedersen，C.B.丹麦民事登记系统。已扫描。 J.公共卫生，2011，39，22-25。 [CrossRef]13. 耶尔斯托夫丹麦癌症登记处。已扫描。 J.公共卫生，2011，39，42-45。 [CrossRef]14. E.Lynge；桑德加德（J.L.）;Rebolj，M.丹麦国家患者登记簿。已扫描。J.公共卫生，2011，39，30-33。 [CrossRef]15. 詹森（V.M.）拉斯穆森（A.W.）丹麦教育注册。已扫描。J.公共卫生，2011，39，91-94。 [CrossRef] [PubMed]16. 诺拉特（T.）南宁宾厄姆;法拉利体育Slimani，N。 Jenab，M.； M. K.Overvad；奥尔森（A. Tjønland（A.） Clavel，F .；等。肉，鱼和大肠癌的风险：欧洲对癌症和营养的前瞻性调查。 J.纳特尔癌症研究所2005，97，906–916。 [CrossRef] [PubMed]17. Parr，C.L .;雅加达（Hjartåker），A.；隆德Veierød，工商管理硕士肉类摄入量，烹饪方法以及近端结肠，远端结肠和直肠癌的风险：挪威妇女与癌症（NOWAC）队列研究。诠释J.巨蟹星座，2013，133，1153–1163。 [CrossRef][PubMed]18. R.Egeberg；奥尔森（A. J·克里斯滕森（Christensen，J.）哈尔卡尔（J.密苏里州雅各布森; K.Overvad； Tjønneland，A.红肉与结肠癌和直肠癌风险之间的关联取决于所食用红肉的类型。 J.食品2013，143，464–472。 [CrossRef][PubMed]19. 亚历山大（D.D.D.）杂草D.L. P.E. Miller;Mohamed，M.A.红肉和大肠癌：流行病学状况的定量更新。 J.上午Coll。营养食品2015，34，521–543。 [CrossRef]20. 伯恩斯坦，上午；宋敏张旭。潘，A。王敏；C.S. Fuchs；Le，N .;陈（A.T.）；W.C.Willett；Ogino，S.；等。加工和未加工的红肉与结直肠癌的风险：通过肿瘤部位分析和时间变化。 《公共科学杂志》 2015年第10期，e135959。 [CrossRef]21. Schwingshackl，L .; Schwedhelm，C .；霍夫曼，G .； Knüppel，S .； Laure Preterre，A .；伊克巴尔（K.） Bechthold，A .； De Henauw，S.； N. Michels； Devleesschauwer，B。等。食物种类和大肠癌的风险。诠释J.癌症2018，142，1748-1758。 [CrossRef]22. 赵中;王峰；陈大Zhang，C.红色和加工肉的食用和大肠癌的风险：系统评价和荟萃分析。 Oncotarget 2017，8，83306–83314。 [CrossRef]23. 维埃拉（Vieira）阿巴尔湖陈D.S.M .; Vingeliene，S。 E. Polemiti；史蒂文斯角；格林伍德（D.） Norat，T.食品和饮料与结直肠癌的风险：队列研究的系统评价和荟萃分析，WCRF-AICR连续更新项目的证据更新。安Oncol。 2017，28，mdx171。 [CrossRef]24. 卡尔（Pr。沃尔特（Walter）；布伦纳，H。 Hoffmeister，M.肉亚型及其与结直肠癌的关系：系统评价和荟萃分析。诠释J.巨蟹座2016，138，293-302。 [CrossRef][PubMed]25. Mejborn，H .； Møller，S.P .；蒂格森，L.C .; Kørup，K .； Biltoft-Jensen，A。饮食模式，肉摄入量与健康2019;报告;丹麦技术大学国家食品研究所：丹麦林比，2019年; 80p，在线可用：https://www.food.dtu.dk/-/media/Institutter/Foedevareinstituttet/Publikationer/Pub-2019/Rapport-Dietary-patterns-meat-intake-and-health.ashx？la = da＆hash = 6EC7F59E71A9E798A0FE6E27B51155CE5BBB0529（于2020年12月15日访问）。26. 石Y于宝华;曾DZ家禽摄入量与大肠癌发病率和死亡率的剂量反应荟萃分析。欧元。 J.食品2015，54，243–250。 [CrossRef]27. 他，X。吴克;张旭。西原河曹Y； C.S.Fuchs； Giovannucci，E.L .；Ogino，S .；陈（A.T.）； Song，M.膳食纤维摄入，全谷物和大肠癌风险：根据美国两个大型队列的食物来源，肿瘤位置和分子亚型进行的最新分析。诠释J.癌症2019，145，3040–3051。 [CrossRef] [PubMed]28. Rohrmann，S。 K.Overvad； H.B.布宜诺斯德梅斯基塔;密苏里州雅各布森; R.Egeberg； Tjønland（A.） Nailler，L .;密歇根州Boutron-Ruault; Clavel-Chapelon，F .；克罗格（Vrog）；等。欧洲癌症和营养前瞻性调查的肉类消耗和死亡率结果。BMCMed。2013，11，63–74。 [CrossRef] [PubMed]29. 南卡罗来纳州拉尔森; N. Orsini。红肉和加工肉的食用量及全因死亡率：一项荟萃分析。上午。 J.流行病。2014，179，282–289。 [CrossRef]30. Schwingshackl，L .; Schwedhelm，C.；霍夫曼，G.；兰珀西（A.M.）;Knüppel，S .；伊克巴尔（K.）Bechthold，A .； Schlesinger，S.；波音H.食物类别和全因死亡率的风险：前瞻性研究的系统回顾和荟萃分析。上午。 J.临床。营养食品2017，105，1462–1473。 [CrossRef]31. 韩，硕士； D.Zeraatkar；G·H·盖亚特; R.W.M.Vernooij； R.E.Dib;张Y阿尔加尼（A.梁，; D.Storman；瓦利角;等。减少红色和加工肉的摄入量以及癌症的死亡率和发生率：队列研究的系统评价和荟萃分析。安实习生。中2019，171，711–720。 [CrossRef]32. 张正。陈国权;秦正中;童彤;李德培;秦丽琴家禽和鱼类的消费与癌症总死亡率的关系：前瞻性研究的荟萃分析。营养食品癌症2018，70，204–212。 [CrossRef]免费文档翻译免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-01-06 19:57:43
遵守饮食指南，摄入量以及大肠癌和全因死亡率的风险（下） 1 丹麦技术大学国家食品研究所，2800公斤。丹麦林比； apbj@food.dtu.dk 2 南丹麦大学国家公共卫生研究所，丹麦哥本哈根1455； sapm@sdu.dk（S.P.M.）; lct@sdu.dk（L.C.T.）摘要：摄入肉与大肠癌（CRC）风险和死亡率增加有关。但是，饮食组成可能会影响风险。我们旨在估计红色和加工肉类和家禽的摄入量与CRC风险和全因死亡率之间的关联，以及是否使用Cox回归分析通过饮食质量对其进行了修改。基线饮食数据是从丹麦全国饮食和身体活动调查的三轮调查中获得的。 CRC和全因死亡率的数据摘自国家注册簿。该队列是从调查访谈之日开始的，或者从50岁开始的CRC，直到最后一个，直到2017年12月31日。对肉类摄入量进行了分类和连续分析，并对15-75岁丹麦人的饮食质量进行了分层基线时，CRC为6282，死亡率分析为9848。我们发现红色和加工肉的摄入量与CRC风险之间无显着关联。对于家禽，发现高摄入量和低摄入量的CRC风险增加（HR 1.62； 95％CI 1.13–2.31），但是当检查每增加100 g摄入的风险变化时却没有发现。我们发现肉食与全因死亡率之间没有关联。饮食质量并未改变肉类摄入量与CRC或死亡风险之间的关联。 关键词：前瞻性队列研究大肠癌；全因死亡率；肉;饮食质量1. 介绍2015年10月，国际癌症研究机构得出结论认为，加工肉可以归类为“对人类致癌”，而红色肉可以归类为“可能对人类致癌” [1,2]。结论主要与结直肠癌（CRC）有关。 2018年，世界癌症研究基金会和美国癌症研究所表示，有充分的证据表明，食用红色和加工肉类会增加CRC的风险[3]。国际癌症研究机构，世界癌症研究基金会和美国癌症研究所都没有提到家禽是CRC的危险因素。来自不同国家的一些（但不是全部）前瞻性，基于人群的研究表明，摄入大量红色和加工肉类与死亡风险增加相关，特别是在美国人群中[4-8]。在亚洲低肉类消费者[8]和美国男性[4]中，观察到家禽摄入量与总死亡率之间呈负相关。因此，大量摄入红色和加工肉类而不是家禽似乎与CRC有关，在某些死亡率较高的人群中也是如此。由于饮食结构复杂且饮食不同的人在其他特征上可能有所不同，因此有关肉类摄入量与健康之间关系的队列研究许多混杂因素。但是，在健康饮食中可能有很高的肉含量[9]。因此，我们建议应通过饮食质量对肉类摄入量与疾病风险之间的关联性进行分析。饮食质量应表示为饮食质量指数，而不是“西方”和“地中海”饮食的划分，在这些饮食中，高肉摄入量会自动代表不健康饮食，并且无法校正所有的饮食混杂物，其中几个是相互关联的。这项研究的目的是评估在成年研究人群中和饮食指南依从性不同的亚人群中，红色和加工肉类和家禽的摄入量与CRC和全因死亡率风险之间的关系，饮食相关混杂的影响。 2. 材料和方法2.1. 定义我们将红肉定义为未经加工的肌肉组织，来自哺乳动物，例如牛肉，小牛肉，猪肉和羊肉。包括少量未加工的可食用内脏，例如肝脏和心脏。肉可以切碎和/或冷冻。通常是煮熟后食用。加工肉是经过改造且包含认可成分且可能需要某种形式保存的红肉或家禽；换句话说：吸烟，干燥，固化或发酵。家禽包括鸡肉，母鸡，火鸡，鹅，鸽子，鸭子和野鸡的肉。但是，丹麦人中只有鸡肉和火鸡的摄入量很高。肉类摄入量的值表示为熟肉。 2.2. 饮食信息和研究人群该分析基于成年人的信息，成年人参加了三个调查轮次（2000-2002年，2003-2008年或2011-2013年）中的任何一次丹麦饮食和身体活动国家调查。受邀者是从丹麦民事登记系统中随机抽取的，其中包括非制度化的自由生活的丹麦公民[10]。食物摄入量的数据通过自我管理的，定量的7天预编码食物日记获得[11]。从调查中提取了有关肉类（红肉，加工肉类和家禽）的摄入量，饮食指南的依从性，能量摄入，酒精能量摄入，体重指数（BMI），吸烟习惯和休闲运动的信息。对于回答了多个调查（n = 89）的参与者，则包括第一次调查的信息。因此，饮食信息仅对每个参与者测量一次。共有9848名个体参与者在基线时年龄在15-75岁之间，因此有资格被纳入研究。未将患有CRC以外癌症的参与者排除在研究人群之外，并且在随访期间我们未检查其他癌症。根据饮食符合丹麦五份定量官方饮食指南的程度，为每个参与者的饮食分配了饮食指南依从性分数（DGCS）。推荐的饮食含量为600克水果和蔬菜/ 10兆焦耳，350克鱼/ 10兆焦耳，75克全谷物/ 10兆焦耳，饱和脂肪酸最多占总能量摄入的10％（E％），以及添加的糖份最多10 E ％。对于每个饮食指南，通过将实际成分的饮食含量除以推荐的饮食含量（总分> 1截断为1）得出0-1分。在CRC队列分析中，将五个分数相加，得出0到5之间的总分数。我们将DGCS低（<3.1）的参与者指定为低compliers，将DGCS高（3.1）的参与者指定为高compliers（请参阅下面的同类群组说明）。在全因死亡率队列中，低，中和高DGCS分别<2.4、2.4-3.7和> 3.7。2.3. 基于寄存器的信息通过使用唯一的个人识别码将研究人群与登记信息联系起来，从而确定结局[12]。有关CRC事件的信息是基于丹麦癌症组织学证实的癌症注册表（ICD-10：C18和C20）[13]。丹麦癌症注册处包含有关丹麦所有已诊断癌症病例的信息。在此研究中，仅检索了有关事件CRC的信息。有关全因死亡率的信息是基于死亡日期的信息，而不考虑死亡原因登记簿中的根本原因[14]。有关年龄，性别，种族和移民的信息是从丹麦民事登记系统获得的[12]。受教育程度（短期=小学，中等=高中或职业学校，长期=高等教育）基于人口教育登记册[15]。根据国家患者登记簿中的初步诊断信息，可以识别出基线之前长达10年的大肠息肉（ICD-10：K62.1和K63.5）。直到2014年，丹麦才开始进行大肠癌的筛查，而且在研究人群中，大肠息肉的信息非常稀少（n = 5），因此没有被纳入分析的混杂因素。2.4. 分析在CRC分析中，其目的是研究疾病的突发病例，因此，如果在基线之前被诊断出患有CRC，则将其排除在外（n = 31）。此外，随访结束前年龄小于50岁的参与者被排除在外（n = 3535），因为这部分研究人群中几乎没有CRC。 CRC队列（n= 6282）从基线（调查访问日期）开始，或者从基线时未满50岁的那些年龄从50岁开始（延迟进入）。随访在首例CRC事件（首次诊断或因CRC死亡）或移民，因其他原因死亡或随访结束（2017年12月31日）（以先到者为准）结束。平均随访时间为8.7年为了分析全因死亡率，从基线开始追踪队列（n = 9848），并在死亡，移民或随访结束时（2017年12月31日）结束随访，以先到者为准。平均随访时间为10。8年。在两项分析中，随访均无损失。归因于丹麦血统的国家（0.01％）缺少信息，归因于短期教育归因于文化程度的缺失（1.5％），归因于体重指数（18.5–25）归因于正常BMI（1.0％），缺少吸烟状况（有1.1％的人被认为从未吸烟，而缺乏体育锻炼的信息（0.4％）被认为是最常见的类别（中度/重度）。2.5. 肉摄入量和饮食指南合规当我们比较具有不同摄入量的组时，我们使用“分类”这个名称，而使用“连续”来分析每50或100克/天的增量。从连续和分类的角度分析了红肉，加工肉和家禽的摄入量。为了分析所有原因的死亡率，将肉类摄入量的测量方法分为三类（下四分位；两个中四分位在一起；上四分位）。由于某些组中的CRC病例较少，因此无法通过这种分类进行统计分析。因此，在CRC分析中，肉类摄入量分为两组（中位数以下；中位数以下）。在CRC队列和全因死亡率队列中，不同类型肉类的摄入量（平均值，SD，中位数）几乎相同（数据未显示）。因此，为了消除作为分析差异原因的肉类摄入量分类，我们在全因死亡率队列中使用摄入量对CRC和全因死亡率分析中的肉类摄入量进行分类。对于全因死亡率和CRC的分析，饮食准则依从性（DGC）的测量方法与肉类摄入量相似。为了分析作为连续变量的肉食摄入量与结果之间的关联，每天每增加100 g表示红肉和家禽，每天每增加50 g表示加工肉。2.6. 肉类摄入量与饮食指南合规性与结果之间的关联使用Cox回归分析，肉类摄入量与结果之间的关联被估计为危险比（HRs）和95％置信区间（CIs）。正如所有研究结果与年龄密切相关，我们在分析中以年龄为基础。在不同的回归模型中包括对肉类摄入量的不同测量，并对性别，受教育程度（基线前一年），种族，吸烟，体育锻炼，酒精，BMI和总能量摄入进行了调整。为了检验非线性效应是否比线性效应更好地表示了肉类摄入量与结果之间的关系，在回归模型中包括了二次和三次项。但是，所有非线性影响均不显着，因此肉类摄入仅包括线性。 Cox回归分析的有效结果要求各组之间的危险比不随年龄变化，即按比例危险的假设。为了评估是否满足比例风险的假设，我们估算了每个暴露变量的Schoenfeld残差。然后，我们在线性回归模型中测试了这些残差是否与年龄（基础时间尺度）相关。这些分析表明，已经实现了比例危险的假设。我们还目视检查了每个暴露和结果变量的对数-负-对数生存曲线。这些图未表明违反了比例风险假设。DGC与研究结果之间的关联使用与肉食摄入相同的方法估算，但DGC仅包括分类。2.7. 饮食法规遵从性将肉类摄入与结果之间的关联性分层为了评估肉类摄入量与疾病结果之间的相关性是否因DGC而异，使用以年龄为基础的Cox回归分析估计了DGC分层的相关性。在这些分析中，通过将肉类摄入量和DGC包括为单独的主要作用和彼此之间的交互作用项，来测试肉类摄入量与DGC之间相互作用的统计显着性。这些测试均以肉类摄入量为分类变量和连续变量进行分析。所有分析均使用SAS 9.4（SAS Institute Inc，美国加利福尼亚州卡里）进行。一种p值<0.05被认为具有统计学意义。 3. 结果我们确定了127例CRC儿童事件，在随访期间有640人死亡。表1显示了按DGC和红肉摄入量分层的CRC研究人群的特征。按补充表S1和S2分别显示了按DGC和加工肉和禽肉摄入量分层的研究人群的特征。在研究的总人口中，女性占51.7％，大多数为中等教育水平且体重正常，一半以上的人口曾经吸烟或现在吸烟，一半人口的体育活动处于中度/重度。比较具有不同DGC和肉类摄入量的人群时，大多数特征似乎有所不同。例如，在高肉摄入量和低饮食习惯人群中，男性占很大比例，而在低肉人群中女性占主导地位。与DGC较低的组相比，在DGC较高的组中，受教育时间较长的参与者更多，而当前吸烟者较少。与DGC高的组相比，参与者的闲暇时间运动能力较DGC较低的组，但这并未反映在组的体重状态中。表2中显示了所分析肉类的摄入量分布。每日平均红肉摄入量约为加工肉类摄入量的两倍，是家禽摄入量的四倍。家禽摄入量最低的25％的参与者每天吃1g或更少的家禽，因为在饮食调查中有几名参与者没有吃家禽。 表1.按饮食准则依从性和红肉摄入量分层的大肠癌研究人群的基线特征，n = 6282。 饮食指南合规1低高红肉摄入量2低高低高年龄，平均（SD） 54（ 11） 52 (11)52 (11)55 (11)56 (10)研究总人口n（％）n（％）n（％）n（％）性别男人 3033 (48.3)502 (44.2)1164 (68.4) 563 (29.2)804 (53.1)女人 3249 (51.7)635 (55.8)538 (31.6)1365 (70.8)711 (46.9)种族丹麦文 6128（97.5）1098 (96.6)1682 (98.8)1873 (97.1)1475 (97.4)西部 79（1.3）24 (2.1)7 (0.4)33 (1.7)15 (1.0)非西方 75（1.2）15 (1.3)13 (0.8)22 (1.1)25 (1.7) 教育水平3长度1927 (30.7)276 (24.3)389 (22.9)724 (37.6)538 (35.5)中等2665 (42.4)519 (45.6)817 (48.0)719 (37.3)610 (40.3)短1690 (26.9)342 (30.1)496 (29.1)485 (25.2)367 (24.2)体重指数 体重过轻91 (1.4)23 (2.0)24 (1.4)29 (1.5)15 (1.0) 正常体重3121 (49.7)598 (52.6)755 (44.4)1049 (54.4)719 (47.5)超重2251 (35.8)373 (32.8)680 (40.0)634 (32.9)564 (37.2)肥胖的819 (13.0)143 (12.6)243 (14.3)216 (11.2)217 (14.3)抽烟决不2598 (41.4)397 (34.9)598 (35.1)905 (46.9)698 (46.1)前任的1959 (31.2)290 (25.5)468 (27.5)644 (33.4)557 (36.8)当前1725 (27.5)450 (39.6)636 (37.4)379 (19.7)260 (17.2)空闲时间体育锻炼没有520 (8.3)140 (12.3)185 (10.9)117 (6.1)78 (5.1)浅2562 (40.8)497 (43.7)721 (42.4)777 (40.3)567 (37.4) 中等/强度3200 (50.9)500 (44.0)796 (46.8)1034 (53.6)870 (57.4)缩写：n，参加人数； SD，标准偏差； BMI，体重指数。1饮食指南依从性得分低于3.1。饮食指南合规性得分上的高合规性3.1。饮食指南合规性得分表示丹麦对水果和蔬菜，鱼，全谷物，饱和脂肪酸和添加的糖的五种定量饮食指南的饮食遵从性。它可以在0到5之间变化。2红肉摄入量：低<65克/天；高65克/天。3长：高等教育，中：高中或职业学校，短：小学。 表2.肉类摄入量（克/天）在总研究人群中的分布，n = 9848。 肉类意思标清25％中位数75％红肉17550416597加工肉24335193558家禽32327 11634缩写：SD，标准偏差。 ¹牛肉，小牛肉，猪肉和羊羔的未经加工的肌肉组织，包括少量未经加工的食用内脏。²含有经过认可的成分并且可能需要某种形式保存的红肉或家禽。³主要是鸡肉和火鸡。 3.1. 肉摄入与大肠癌和全因死亡率之间的关联在红肉和加工肉的摄入量与CRC风险之间未发现显着关联（表3）。然而，高家禽摄入量与低家禽摄入量相比，显着增加了CRC风险（HR= 1.62； 95％CI：1.13-2.31），但这种增加并未在检查每天每100克的风险变化时观察到的（HR = 1.39; 95％CI：0.69–2.77; p趋势= 0.34）。在我们的研究中，肉的总摄入量并未显着影响CRC风险（数据未显示）。在红肉，加工肉和家禽摄入与全因死亡率之间未发现显着关联（表4）。 表3.不同类型肉类的摄入量与大肠癌风险之间的关联，n = 6282。 肉摄入案件数红外1HR (95%CI)2HR (95%CI)3趋势的p值红肉4低642281.00参考1.00参考高每100克/天632351.00(0.70;1.44)1.04(0.69;1.56)1.01(0.69;1.48)1.04(0.67;1.61) 0.86加工肉5低652251.00参考1.00参考高每50克/天622381.07(0.74;1.55)1.14(0.86;1.51)1.10(0.74;1.63)1.16(0.85;1.59) 0.34家禽6低531891.00参考1.00参考高每100克/天742751.60(1.12;2.28)1.37(0.68;2.73)1.62(1.13;2.31)1.39(0.69;2.77) 0.34缩写：n，参加人数； IR，发病率；人力资源，危险比； CI，置信区间。每100,000人年1个。2根据性别调整。 3根据性别，教育程度，种族，吸烟，体育锻炼，酒精，BMI和总能量摄入进行调整。4红肉摄入量：低至<65克/天；高≥65 g /天。 5加工肉的摄入量：低<35克/天；高≥35 g /天。6家禽摄入量：低<16克/天；高≥16克/天。 表4.不同类型肉类的摄入量与全因死亡率风险之间的关联，n = 9848。 肉摄入案件数红外线1HR (95%CI)2HR (95%CI)3趋势的p值红肉4低1676021.00参考1.00参考中3566500.95 (0.79;1.14)1.02 (0.84;1.23)高1174930.77 (0.60;0.98)0.86 (0.67;1.12)每100克/天0.81 (0.67;0.98)0.89 (0.72;1.09)0.26加工肉5低1807021.00参考1.00参考中3286010.89 (0.73;1.07)1.04 (0.80;1.36)高1325060.88 (0.69;1.12)1.02 (0.82;1.26)每50克/天0.95 (0.83;1.08)0.99 (0.85;1.15)0.92家禽6低2258521.00参考1.00参考中2775260.87 (0.73;1.04)0.98 (0.82;1.17)高1385090.85 (0.69;1.06)0.92 (0.74;1.14)每100克/天0.81 (0.58;1.14)0.91 (0.65;1.28)0.59缩写：n，参加人数； IR，发病率；人力资源，危险比； CI，置信区间。每100,000人年1个。 2根据性别调整。 3根据性别，教育程度，种族，吸烟，体育锻炼，酒精，BMI和总能量摄入进行调整。 4红肉摄入量：低至<41克/天；中度41-97克/天；高> 97克/天。 5加工肉的摄入量：低<19克/天；中度19-58克/天；高> 58克/天。 6家禽摄入量：低至<1克/天；中1–34克/天；高> 34克/天。 3.2. 饮食指南依从性与大肠癌和全因死亡率之间的关联DGC低的患者与DGC高的患者（HR =1.09； 95％CI：0.75–1.58；趋势p= 0.66）相比，CRC风险没有显着增加（表5）。DGC并未影响全因死亡率风险（HR = 1.26； 95％CI：0.99-1.61；趋势p = 0.13）（表6）。 表5.饮食指南依从性与大肠癌风险之间的关联，n = 6282。 饮食指南合规1案件数红外线2HR (95%CI)3HR (95%CI)4趋势的p值低612421.17 (0.82;1.67)1.09 (0.75;1.58)高662231.00参考1.00参考0.66缩写：n，参加人数； IR，发病率；人力资源，危险比； CI，置信区间。 1低合规性<饮食指南合规性得分<3.1；饮食指南合规性得分上的高合规性3.1。饮食指南合规性得分表示丹麦对水果和蔬菜，鱼，全谷物，饱和脂肪酸和添加的糖的五种定量饮食指南的饮食遵从性。它的范围是0到5。每100,000人年2。 3根据性别和年龄进行调整。 4根据性别，年龄，受教育程度，种族，吸烟，体育锻炼，酒精，体重指数和总能量摄入进行调整。 表6.饮食指南依从性与全因死亡率风险之间的关联，n = 9848。 饮食指南合规1案件数红外线2HR (95%CI)3HR (95%CI)4趋势的p值低1725911.66 (1.32;2.10)1.26 (0.99;1.61)中3316141.19 (0.97;1.45)1.07 (0.87;1.31)高1375891.00参考1.00参考0.13缩写：n，参加人数； IR，发病率；人力资源，危险比； CI，置信区间。 1饮食指南依从性得分低于2.4饮食指南达标分数中等达标2.4-3.7；饮食指南合规性得分> 3.7。饮食指南合规性得分表示丹麦对水果和蔬菜，鱼，全谷物，饱和脂肪酸和添加的糖的五种定量饮食指南的饮食遵从性。它的范围是0到5。每100,000人年2。 3根据性别和年龄进行调整。4根据性别，年龄，受教育程度，种族，吸烟，体育锻炼，酒精，体重指数和总能量摄入进行调整。 3.3. 饮食摄取依从性将肉类摄入与大肠癌和全因死亡率之间的关联表7显示了DGC分层的肉类摄入量与CRC之间的关联。对于红肉，DGC不受高摄入量和低摄入量以及每天每100克CRC风险的影响（相互作用p= 0.53，相互作用p=分别为0.45）。同样，DGC不会影响加工肉摄入量的高低和每天每50g加工肉的CRC风险（相互作用的p= 0.47和相互作用的p = 0.97）。未发现DGC会显着改变家禽摄入量与CRC风险之间的关联性（高与低家禽摄入量的交互作用= 0.75，而交互作用的p =每天每100克0.89）。对于任何类型的肉，DGC分级的肉摄入量与全因死亡率之间均无显着关联（表8）。对于红肉，DGC既不影响高摄入量与低摄入量的全因死亡率风险，也不影响每天每100克的全因死亡率（交互作用=互动时分别为0.98和p = 0.85）。同样，对于高摄入量还是低摄入量以及每天每50克加工肉，DGC不会影响全因死亡率风险（交互作用p=0.65，相互作用的p分别为0.28）。对于家禽，DGC不会影响高摄入量与低摄入量（相互作用的p = 0.88）或每天每100 g（相互作用的p =0.21）的全因死亡率的风险。表7.不同类型肉类的摄入量与大肠癌风险之间的关联。通过饮食准则依从性分层，n = 6282。 饮食指南合规1低，案件数高，病例数 低IR² 高IR² 低³ HR（95％CI） 高³HR（95％CI） p值 肉摄入互动红肉4低2737259209 1.00参考1.00参考 0.53高每100克/天34292302420.95(0.55;1.64)0.94(0.51;1.73)1.06 (0.62;1.81)1.12(0.59;2.12) 0.45加工肉5低2738262205 1.00参考1.00参考 0.47高每50克/天34282272520.97(0.55;1.70)1.24(0.83;1.86)1.22 (0.70;2.12)1.03(0.62;1.73) 0.97家禽6低2627193186 1.00参考1.00参考 0.75高每100克/天35392972581.72(1.03;2.87)1.50(0.56;4.00)1.52 (0.93;2.50)1.29(0.48;3.48) 0.89缩写：n，参加人数； IR，发病率；人力资源，危险比； CI，置信区间。1低合规性<饮食指南合规性得分<3.1；饮食指南合规性得分上的高合规性3.1。饮食指南合规性得分表示丹麦对水果和蔬菜，鱼，全谷物，饱和脂肪酸和添加的糖的五种定量饮食指南的饮食遵从性。它的范围是0到5。每100,000人年2。 3根据性别，年龄，受教育程度，种族，吸烟，体育锻炼，酒精，BMI和总能量摄入进行调整。 4红肉摄入量：低至<65克/天；高≥65 g /天。 5加工肉的摄入量：低<35克/天；高≥35g /天。 6家禽摄入量：低<16克/天；高≥16克/天。点击：查看更多医学文章 免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。来源于：mdpi
2021-01-06 19:08:35
下一篇：别嘌呤醇疗法和HLA-B * 58：01基因型17 劳拉·迪安（MD1）建立日期：2015年9月1日；更新时间：2018年4月18日。 介绍阿巴卡韦（商品名Ziagen）用于治疗人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。阿巴卡韦是一种核苷（和核苷酸）逆转录酶抑制剂（NRTI），可与其他药物联合使用，作为高活性抗逆转录病毒疗法（HAART）的一部分（1）。与阿巴卡韦相关的超敏反应可能很严重，甚至可能致命。症状包括发烧，皮疹，呕吐和呼吸急促。它们通常出现在治疗的前42天内（中位发病11天）。当施用阿巴卡韦时，HLA-B * 57：01显着增加了超敏反应的风险。大约6％的白种人和2-3％的非洲裔美国人在人白细胞抗原B（HLA-B）基因中携带该等位基因。 HLA-B基因在免疫系统如何识别和响应病原体以及介导超敏反应方面起着重要作用。已发现HLA-B * 57：01与不同种族的阿巴卡韦超敏反应有关，包括白种人，西班牙裔美国人和非洲裔个人（2，3）。对于所有患者，建议根据abacavir的FDA药物标签对所有患者开始进行abacavir治疗前筛查HLA-B* 57：01等位基因（表1）。即使以前已耐受，如果HLA-B *57：01状态未知，也应在重新开始阿巴卡韦治疗之前进行筛查。阿巴卡韦在HLA-B * 5701阳性患者以及先前对阿巴卡韦过敏反应的患者中禁用。专业协会，临床药物遗传学实施协会（CPIC）和皇家荷兰药事发展协会（KNMP）的荷兰药物遗传学工作组（DPWG）的剂量指南还建议应进行HLA-B * 57：01筛查在开始使用abacavir治疗之前进行的治疗，并为患有等位基因的患者使用替代药物（表2，表3）（1、3-5）。表1. FDA（2017）阿巴卡韦的药物标签。基于HLA-B * 57：01基因型的治疗建议。警告和注意事项。 请参阅美国食品药品管理局（FDA）的2017年声明，以获取FDA的更多信息。表改编自（1）。 表2. CPIC（2014）阿巴卡韦与HLA-B基因型相关的推荐治疗用途HLA-B，人类白细胞抗原B。a2014年更新指出，2012年指南中表格中显示的建议保持不变。该表已经改编自2012年指南（3，4）。b在线补充数据中所述的评分方案（3、4）。有关CPIC的更多信息，请参阅2014年临床药物遗传学实施联盟（CPIC）的声明。表改编自（3）。表3.基于HLA-B基因型的阿巴卡韦的DPWG（2017）建议有关DPWG的更多信息，请参阅2017年荷兰皇家药学进步协会（KNMP）的荷兰药物遗传学工作组（DPWG）的建议摘要。表改编自（5）。 药物：阿巴卡韦阿巴卡韦是一种抗逆转录病毒药物，属于核苷（和核苷酸）逆转录酶抑制剂（NRTIs）的药物类别。 NRTIs，也称为核苷（或核苷酸）类似物，是可用于治疗HIV感染的第一类药物，并且一直有效。除阿巴卡韦外，NRTI还包括AZT /齐多夫定，恩曲他滨，替诺福韦和拉米夫定等药物。阿巴卡韦一直与其他药物联合使用。抗逆转录病毒药物（如阿巴卡韦）可抑制逆转录病毒（如HIV）的活性。要进行复制，逆转录病毒必须将其RNA基因组转化为DNA副本，然后将其插入宿主细胞的基因组中。阿巴卡韦可抑制病毒RNA向DNA的转化，从而阻止病毒复制。阿巴卡韦是一种前药，其抗病毒活性可通过细胞内酶将该药物磷酸化形成核苷类似物三磷酸卡波韦来促进。卡波韦尔三磷酸酯与HIV逆转录酶的天然底物竞争，并被掺入病毒DNA中。一旦掺入，核苷类似物将终止DNA链延长，从而阻止病毒DNA的进一步合成（6）。阿巴卡韦（Abacavir）在1990年代后期开始用作治疗HIV的多种疗法的一部分。但是，在美国，阿巴卡韦的使用受到严重的超敏反应的限制，这种反应发生在大约5-8％的患者中。症状发生在最初的6周内，包括一系列症状，表现为皮疹，发烧，疲劳，胃肠道症状（例如恶心，呕吐，腹痛）和急性呼吸道症状（例如咳嗽和呼吸困难）（7）。严重的反应中可能会发生威胁生命的皮肤疾病，史蒂文斯-约翰逊综合症和中毒性表皮坏死症。来自PREDICT-1研究的数据表明，在初次给药后3周内，有100％具有免疫学证实（阿巴卡韦贴片试验阳性）的阿巴卡韦超敏反应的个体存在。症状的中位发作为9-11天（1、7、8）。阿巴卡韦可在患有HLA-B * 57：01等位基因的人群中引发超敏反应。 HLA-B*57：01等位基因的频率因人群而异；例如，大约6％的高加索人以及2-3％的非洲裔美国人和混血美国人人口至少携带一份这种高风险HLA-B等位基因（表4）。与HLA-B * 57：01相比，与HLA-B * 57：01呈阳性反应的个体对阿巴卡韦过敏的风险增加HLA-B * 57：01阴性个体（8）。表4. CPIC（2014）基于基因型的可能HLA-B表型分配 a请参见在线补充数据，以了解不同种族/地理群体之间的基因型频率。HLA-B，人类白细胞抗原B。b* X = * 57：01以外的任何HLA-B基因型。表改编自（3）。FDA批准的阿巴卡韦标签规定，在开始用阿巴卡韦治疗之前或在重新开始用阿巴卡韦治疗之前，应筛查所有患者的HLA-B *57：01等位基因，除非患者先前已有HLA-B *57的证明：01等位基因评估。 FDA还警告，如果怀疑超敏反应，无论HLA-B * 57：01的状态如何，甚至可能进行其他诊断，都必须立即停用阿巴卡韦（1）。几项研究表明，常规的HLA-B *57：01遗传筛查可显着降低阿巴卡韦引起的超敏反应的发生，并且具有成本效益。由于不携带高危HLA变体的个体很少会出现超敏反应，因此遵守筛查指南可将经免疫学证实的阿巴卡韦超敏反应病例的发生率降低至几乎为零（9-12）。HLA基因家族HLA基因是主要组织相容性复合体（MHC）基因家族的成员，该家族包括200多个基因。根据编码蛋白的结构和功能，MHC家族可分为3个亚类：I类，II类和III类。 I类区域包含编码HLA分子HLA-A，HLA-B和HLA-C的基因。这些分子在几乎所有细胞的表面表达，并在抗原呈递中起重要作用。 HLA区域还包含多种其他基因，包括与免疫有关的基因和未知与免疫功能有关的基因。HLA I类分子的重要作用是将肽（抗原的加工片段）呈递给免疫细胞（CD8 + T细胞）。这些肽大多数来自正常细胞蛋白（“自身”）的分解。但是，如果存在外源肽片段，例如来自病原体，则CD8 + T细胞会将该肽识别为“非自身”，并会被激活释放炎性细胞因子并发起免疫反应以处置病原体（或外源性）。身体）。由于HLA分子需要呈现出如此广泛的“自身”和“非自身”肽，因此HLA基因既众多又高度多态。已鉴定出超过4,700个HLA-B等位基因（6，13）。HLA等位基因命名HLA等位基因命名包括HLA前缀，后接基因，星号和与分配的等位基因编号相对应的四（或六）位数字（14）。例如，HLA-B * 15：02：等位基因由以下组成：• HLA：HLA前缀（6号染色体上的HLA区域）• B：B基因（该区域中特定的HLA基因）• 15：等位基因组（历史上通过血清分型确定，即一组具有相同血清型的等位基因）• 02：特定的HLA等位基因（特定的蛋白质序列；通过遗传分析确定）。已将其他数字添加到术语中，以区分蛋白质氨基酸序列没有差异但遗传序列不同（即由于同义和非编码遗传变异）的等位基因。HLA基因的变异在自身免疫性疾病和感染的易感性中起重要作用。这些变化在移植手术中也很关键，如果供体和受体是HLA相容的，则观察到更好的结果。HLA变体还与B型药物不良反应的易感性有关。例如，如上所述，HLA-B变体与对阿巴卡韦的严重超敏反应有关。其他HLA-B变体与对别嘌呤醇（用于治疗痛风）以及卡马西平和苯妥英（用于治疗癫痫）的严重反应有关。珍恩：阿勒颇HLA-B * 57：01等位基因与对阿巴卡韦过敏反应的风险增加有关。跨种族的研究报告说，在经过免疫学证实的阿巴卡韦超敏反应病例中，有100％的病例发生在携带这种HLA变体的患者中（7）。但是，还涉及其他免疫因素。例如，并非每个携带高危HLA等位基因的人都会发生阿巴卡韦超敏反应-HLA-B *57：01阳性的个体中约有39％会耐受阿巴卡韦治疗（8）。细胞毒性（CD8 +）T细胞介导对阿巴卡韦的超敏反应。阿巴卡韦被认为与HLA-B * 57：01（15-18）形成非共价复合物。对于这种药物肽-HLA复合物如何激活T细胞受体，然后释放出炎性细胞因子，这标志着超敏反应的开始，已经提出了几种理论（19-23）。可能涉及一种以上的免疫机制（7）。已经显示阿巴卡韦在呈递肽的HLA区域下方占据空间。这会导致肽呈递改变（包括宿主尚未耐受的自身肽的呈递）并触发自身免疫样反应（19、24）。据认为，对阿巴卡韦的超敏反应可在个体的一生中维持。将阿巴卡韦重新引入致敏个体可能是致命的，大概是由于记忆T细胞群的快速激活所致。因此，阿巴卡韦在对阿巴卡韦有超敏反应的个体中禁用（1，25）。HLA-B * 57：01在HIV感染中也起重要作用。在患有艾滋病毒的高加索人中，HLA-B * 57：01与较低的病毒载量设定点（在艾滋病毒感染的无症状阶段在血液中检测到的病毒RNA的量）有关（26）。此外，尽管缺乏抗逆转录病毒疗法的治疗，但在一小部分尚未感染艾滋病的艾滋病毒患者中，HLA-B * 57：01的比例过高。这些人被称为“长期非进步者”（27）。HLA-B * 57：01等位基因的频率因人群而异。等位基因在泰国北部和印度人口中最为常见（高达20％）。它在欧洲人口中相对常见（6-7％），并且在非裔美国人，美国混合人口和中东人口中存在（2-3％），但不常见。 HLA-B * 57：01在南亚和非洲同质人群中并不常见，在日本人和一些非洲人群中大多不存在（2、3、28）。基因检测药物遗传学测试现在已成为HIV临床实践中的常规方法（28）。NIH的基因测试注册中心（GTR）提供了目前可用于阿巴卡韦超敏反应和HLA-B基因的基因测试的示例。HLA等位基因（例如HLA-B*57：01）的基因型结果可以是“阳性”或“阴性”。因为HLA基因以显性方式表达，所以没有中间表型。阿巴卡韦在具有“阳性”结果的患者中是矛盾的，阳性结果仅需要一份*57：01等位基因。因此，阳性结果是“杂合子”或“纯合子”，这取决于患者分别携带一个还是2个*57：01等位基因。阴性结果表明患者未携带HLA-B * 57：01等位基因。但是，阴性结果并不排除患者发生阿巴卡韦超敏反应的可能性。因此，临床医生应根据标准规范仔细监测所有患者（3）。基于基因型的治疗建议本节包含有关基于基因的剂量建议的摘录信息。本节或本评论的其他部分均未包含来自资料来源的完整建议。美国食品药品监督管理局（FDA）2017年声明硫酸阿巴卡韦发生了严重的，有时甚至是致命的超敏反应。这些超敏反应包括多器官功能衰竭和过敏反应，通常发生在硫酸阿巴卡韦治疗的前6周内（中位发病时间为9天）。尽管在治疗期间任何时间都发生过阿巴卡韦超敏反应。携带HLA-B * 57：01等位基因的患者发生阿巴卡韦超敏反应的风险较高；但是，不携带HLA-B *57：01等位基因的患者会出现超敏反应。据报道，在9项临床试验中，使用含abacavir的产品未对HLA-B * 57：01进行筛查的2670名患者中，大约206（8％）对abacavir过敏。当排除携带HLA-B * 57：01等位基因的受试者时，临床试验中怀疑的阿巴卡韦超敏反应的发生率为1％。在使用阿巴卡韦治疗的任何患者中，过敏反应的临床诊断必须仍然是临床决策的基础。由于硫酸阿巴卡韦可能引起严重，严重甚至可能致命的超敏反应：• 除非患者先前已有HLA-B * 57：01等位基因评估报告，否则在开始用abacavir片剂治疗或重新开始用abacavir片剂之前，应对所有患者进行HLA-B * 57：01等位基因筛查。• 阿巴卡韦片禁用于对阿巴卡韦有过敏反应的患者和HLA-B * 57：01阳性患者。• 在开始使用abacavir片剂之前，请查看病史，以了解是否曾接触过任何含abacavir的产品。对abacavir过敏反应后，无论HLA-B* 57：01处于何种状态，都不要重启abacavir片剂或任何其他含abacavir的产品。• 为降低威胁生命的超敏反应的风险，无论HLA-B * 57：01的状态如何，如果怀疑有超敏反应，应立即停用abacavir片剂，即使其他情况下也是如此。 1FDA标记特定的药物制剂。在此摘录中，我们已将通用名称替换为任何药品标签。 FDA可能未标记所有包含该仿制药的制剂。必要时，某些术语，基因和遗传变异可以根据命名标准进行更正。我们已给出缩写的全名，并在必要时显示在方括号中。诊断是可能的（例如，急性发作的呼吸系统疾病，例如肺炎，支气管炎，咽炎或流行性感冒；胃肠炎；或对其他药物的反应）。• 如果不能排除超敏反应，请不要重新启动abacavir片剂或任何其他含abacavir的产品，因为可能在数小时内发生更严重的症状，包括危及生命的低血压和死亡。• 如果排除超敏反应，则患者可以重新启动阿巴卡韦片。很少因过敏症状以外的原因而停止使用阿巴卡韦的患者，在重新启动阿巴卡韦治疗后数小时内也经历了危及生命的反应。因此，仅在可轻易获得医疗护理的情况下，才建议重新引入阿巴卡韦片剂或任何其他含阿巴卡韦的产品。• 每次提供新处方和补充药时，均应免除提供有关超敏反应识别信息的药物指南和警告卡。请查看位于此处的完整治疗建议：（1）。2014年临床药物遗传学实施联盟（CPIC）的声明我们同意其他观点，在开始使用含阿巴卡韦的治疗之前，应对所有未使用阿巴卡韦的个体进行HLA-B*57：01筛查（参见表2）；这与FDA，美国卫生与公共服务部和欧洲药品管理局的建议一致。在HLA-B * 57：01阳性的未使用abacavir的个体中，不建议使用abacavir，只有在基于耐药模式和治疗史的潜在获益大于风险的特殊情况下，才应考虑使用abacavir。 HLA-B * 57：01基因分型在发达国家广泛可用，并被认为是启动阿巴卡韦之前的护理标准。在临床上无法获得HLA-B *57：01基因分型的地方（例如在资源有限的环境中），一些人主张开始使用abacavir，但要对HSR的体征和症状进行适当的临床监测和患者咨询，尽管这仍由临床医生自行决定。请查看此处（3，4）的完整治疗建议。2017年荷兰皇家药学发展协会（KNMP）荷兰药物遗传学工作组（DPWG）提出的建议摘要HLA-B * 57：01阳性患者对阿巴卡韦过敏反应的风险大大增加。建议：阿巴卡韦禁止用于HLA-B * 57：01阳性患者。1建议开药者根据当前指南开出替代方法。背景信息机制：尽管对阿巴卡韦过敏反应的机制尚不完全清楚，但实验数据表明以下机制。阿巴卡韦代谢物（醛和酸）与细胞蛋白形成共价键。源自这些修饰蛋白的肽与HLA-B *5701结合，并在细胞表面被免疫细胞识别为异物，从而引发针对含有阿巴卡韦的细胞的免疫反应。有关的更多信息HLA-B * 57：01基因型：在KNMP知识库或http://www.knmp.nl/（搜索HLA）上查看有关HLA的一般背景信息。其他注意事项：如果对HLA-B57而不是HLA-B* 57：01进行了测试，则某些患者将被错误地拒绝使用阿巴卡韦治疗。这主要是在非洲人后裔患者中，其中HLA-B *57：03是最常见的HLA-B57亚型，而在白人患者中，HLA-B *57：01是最常见的HLA-B57亚型。如果有足够的替代方法，则可以正确地拒绝患者使用abacavir，这不是问题。临床后果：HLA-B * 5701阳性患者对阿巴卡韦发生超敏反应的风险大大增加（临床诊断为超敏反应的OR [比值]为7至960，经免疫学证实为超敏反应的OR [比值]为900至1945）。从阿巴卡韦治疗中排除HLA-B * 5701阳性患者后，在白人人群中，临床诊断的超敏反应减少了56-96％，而免疫学上证实的超敏反应减少了100％。停止使用阿巴卡韦后，通常会自发消失对阿巴卡韦的超敏反应，但在严重的情况下可能致命。请查看以下完整的治疗建议：（5）。 命名法选定的HLA-B等位基因的命名 对于MHC区，基因（例如HLA-B）的变异发生在基因的整个序列中，而不是单个基因座。因此，HLA-B * 57：01等位基因由其序列（GenBank：AF196183.1）而非单个编码或蛋白质变体定义。如果一个或多个SNP之间存在强烈的连锁不平衡，则这些SNP（标记SNP）的存在可用于HLA分型（29）。对于HLA-B，rs2395029等位基因（HLA复合物P5基因中的SNP）的存在可预测HLA-B * 57：01等位基因的存在99.9％（30）。药物遗传学等位基因命名：国际工作组关于检测结果报告的建议（4）。 HLA基因命名的指南可从HLA Nomenclature获得。点击查看：更多医学文章免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
2021-01-05 18:00:00
由 布里格姆妇女医院
在过去的几十年中，研究人员已经确定了导致神经退行性疾病的生物途径，并开发了有针对性的分子药物来靶向它们。但是，将这些发现转化为临床认可的治疗方法的速度却要慢得多，部分原因是科学家在将治疗剂穿过血脑屏障（BBB）进入大脑时面临挑战。为了促进治疗剂向大脑的成功递送，百翰姆妇女医院和波士顿儿童医院的生物工程人员，医师和合作者团队创建了一个纳米颗粒平台，该平台可以帮助在身体受到损伤或感染的小鼠中有效地治疗胶囊剂。完整的BBB。在创伤性脑损伤（TBI）的小鼠模型中，他们观察到，这种传递系统在大脑中的蓄积量是传统传递方法的三倍，并且在治疗上也很有效，这可能为治疗多种神经系统疾病开辟了可能性。研究结果发表在科学进展。
TBI后将治疗剂送入大脑的先前开发的方法依赖于BBB被暂时破坏时头部受到身体伤害后的短时间窗口。然而，在BBB修复后的几周内，医生缺乏有效药物递送的工具。
布里格姆麻醉，围手术和疼痛医学系纳米医学中心的副生物工程师，通讯作者尼丁·乔希（Nitin Joshi）博士说：“要通过BBB输送大分子和小分子治疗剂是非常困难的。” “我们的解决方案是将治疗剂封装到生物相容性纳米粒子中，该纳米粒子具有经过精确设计的表面特性，能够独立于BBB的状态将其有效地转运到大脑中。”
该技术可使医生治疗与TBI相关的继发性损伤，这种损伤可导致阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和其他神经退行性疾病，一旦BBB治愈，这种疾病将在随后的几个月和几年内发展。
布里格姆麻醉，围手术和疼痛科的共同资深作者杰夫·卡普博士说：“在没有炎症的情况下，能够在整个血脑屏障上输送药物一直是一个圣杯。”药物。“我们从根本上简单的方法适用于需要将治疗剂输送到大脑的许多神经系统疾病。”
波士顿儿童医院急诊医学科的Rebekah Mannix博士，该研究的共同资深作者，该研究的共同资深作者进一步强调，BBB抑制了多种治疗药物向中枢神经系统（CNS）的传递。急慢性疾病。她说：“为该出版物开发的技术可能允许递送多种多样的药物，包括抗生素，抗肿瘤药和神经肽。” “这可能是改变中枢神经系统疾病的游戏规则。”
这项研究中使用的治疗药物是设计用于抑制tau蛋白表达的小分子干扰RNA（siRNA）分子，据信它在神经退行性病变中起关键作用。聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）是一种可生物降解的生物相容性聚合物，用于美国食品和药物管理局批准的几种现有产品中，被用作纳米颗粒的基础材料。研究人员系统地设计和研究了纳米粒子的表面特性，以最大程度地使它们穿透健康小鼠中完整无损的BBB。这导致鉴定出独特的纳米颗粒设计，该设计可使囊封的siRNA跨完整BBB的转运最大化，并显着改善脑细胞的摄取。
在通过新型递送系统接受抗tau siRNA的TBI小鼠中，观察到tau表达降低了50％，而与将制剂注入破坏的BBB的临时窗口内或外无关。相反，tau在通过常规递送系统接受siRNA的小鼠中未受影响。
“除了展示这种新型平台将药物输送到大脑中的实用性之外，该报告还首次确定可以利用表面化学和涂层密度的系统调节来调节纳米颗粒穿过具有紧密连接的生物屏障的渗透，麻醉，围手术和止痛科的第一作者文莉博士说。
除了靶向tau之外，研究人员还在进行研究，以使用新型投放平台攻击替代目标。
Karp说：“对于临床翻译，我们希望超越tau来验证我们的系统是否适合其他目标。” “我们使用TBI模型来探索和开发这项技术，但是基本上任何研究神经系统疾病的人都可能会从这项工作中受益。我们的工作当然已经完成，但是我认为这为我们朝着多个治疗目标的发展提供了巨大动力。并有能力进行人工测试。”
点击查看更多医学文章
点击免费使用文档翻译
免责声明：福昕翻译只充当翻译功能，此文内容及相关信息仅为传递更多信息之目的，仅代表作者个人观点，与本网站无关，版权归原始网站所有。仅供读者参考，并请自行核实相关内容。若需要浏览原文、下载参考文献等，请自行搜索文中提到的原文网站进行阅读。
来来源于：medicalXpress
2021-01-04 18:40:48
随机推荐
- 如何把图片中的英文翻译成中文？
- 什么是人工翻译？人工翻译怎么使用？
- 论文翻译怎么翻译精确？文档翻译超全教程
- 巴菲特致股东的封（2020）上
- 全文翻译：一键翻译整篇pdf文档
- 儋州word翻译软件哪家好？文档翻译费用是多少？
- 英语汉语转换器在线翻译如何使用？在线翻译器可靠吗？
- 如东翻译pdf文档软件哪款翻译快？如何简单快速翻译pdf文档？
- 翻译文档需注意什么？专业文本文档翻译哪家更好？
- pdf文件翻译费用需要多少？
- 论文文献整篇翻译网站的优点与缺点是什么？
- 马山文档怎么翻译？人工翻译文档贵不贵？
- 洪泽pdf文档翻译哪个好？如何选择正规的翻译软件？
- 有哪些可以下载翻译资料软件的途径？如何选择适合的下载翻译资料软件？
- 法语pdf文件翻译软件哪款比较好？如何对法语进行翻译？